efeitos de imunomoduladores na doença de crohn

EFEITOS DE IMUNOMODULADORES NA DOENÇA DE CROHN
RESUMO
NTRODUÇÃO: A doença de Crohn (DC) é caracterizada por processo inflamatório
crônico de natureza transmural, persistente ou recidivante, podendo ocorrer de forma
descontínua em qualquer parte do trato gastrointestinal. Doença com etiologia idiopática
e com incidência em todo o mundo, acometendo pessoas de qualquer idade e sexo.
OBJETIVO: Analisar mediante revisão de artigos os conhecimentos atuais sobre o uso
de imunomoduladores tais como: glutamina, arginina, ômega-3, prebióticos e
probióticos na perspectiva dos seus efeitos sobre a melhora do processo inflamatório e
tempo de remissão da doença. METODOLOGIA: Trata-se de uma revisão de
literatura. Utilizou-se como base de dados os sites: Scielo, BVS (http://www.bvs.br/) e
Google Acadêmico (http://scholar.google.com.br/shhp?hl=pt-Br), abrangendo os artigos
publicados em língua portuguesa no período de 2007 a 2012, utilizando as palavraschave: Doença de Crohn, imunomoduladores e terapia nutricional. RESULTADOS:
Estudos sugerem que o uso de imunomoduladores possa promover a recuperação da
resposta inflamatória, bem como recuperação da mucosa intestinal pela cicatrização e
diminuição da translocação bacteriana. CONCLUSÃO: O uso de imunomoduladores
na DC mostrou-se positivo na recuperação dos processos inflamatórios e na reabilitação
dos pacientes, sendo que, a arginina e probióticos demonstraram-se eficazes no
prolongamento da remissão da doença. No entanto, existem poucas evidências na
literatura relacionando a recomendação de imunonutrientes na reabilitação em pacientes
com Crohn com resultados consistentes quanto ao tipo e quantidade definidas dos
imunomoduladores.
Palavras-chave: Doença de Crohn, Imunomoduladores, Terapia Nutricional.
ABSTRACT
INTRODUCTION: Crohn's disease (CD) is characterized by chronic inflammation of
transmural nature, persistent or recurrent, may occur discontinuously in any part of the
gastrointestinal tract. Disease with idiopathic etiology and incidence worldwide,
affecting people of any age and gender. OBJECTIVE: To evaluate by reviewing
articles on current knowledge about the use of immunomodulators such as glutamine,
arginine, omega-3, probiotics and prebiotics in view of its effects on the inflammatory
process and improves time to disease remission. METHODOLOGY: We used as
database sites: Scielo (http://www.scielo.com.br/), BVS (http://www.bvs.br/) and
Google Scholar (http://scholar .google.com.br / shhp? hl = en-Br), covering articles
published in English from 2007 to 2012.
CONCLUSION: The use of
immunomodulators in DC was positive in the recovery of inflammatory processes and
in the rehabilitation of patients, and that, the arginine and probiotics have shown to be
effective in prolonging remission. However, there is little evidence in the literature
relating to the recommendation of immunonutrients rehabilitation in patients with
Crohn results consistent with the type and quantity of defined immunomodulators.
Keywords: Crohn's Disease, Immunomodulators, Nutritional Therapy.
INTRODUÇÃO
A doença de Crohn (DC) é caracterizada por processo inflamatório crônico de
natureza transmural, persistente ou recidivante, comprometendo não só a mucosa como
também a parede intestinal, o mesentério e os gânglios linfáticos, podendo ocorrer de
forma descontínua, em qualquer região do trato gastrointestinal, desde a boca ate o ânus.
(DANI, 2006)
Nesta doença, 75% dos pacientes afetados têm envolvimento do intestino
delgado, destes o íleo terminal é acometido em 90% dos casos. Em 30 a 40% dos
pacientes com DC a doença limita-se ao intestino delgado, em 40 a 50% alem do
intestino delgado acomete ainda o intestino grosso e em 15 a 25% a doença esta
limitada ao cólon (RAPOSO, 2008). Geralmente, o íleo terminal e considerado o
epicentro da doença, enquanto que o reto é poupado e o duodeno raramente esta
envolvido.
Apresenta manifestações clínicas comuns a doenças infecciosas, relaciona-se a
desordens bacterianas, resposta imunológica exacerbada de um agente infeccioso
presente no trato digestivo com desenvolvimento de obstruções intestinais, abscessos e
fístulas, provocando diarréia, dor abdominal e perda de peso. (COLI, 2011)
Os sintomas clínicos das doenças inflamatórias intestinais incluem diarréia
crônica com presença de muco ou sangue, dor abdominal, perda de peso, febre, má
absorção, disfunção da barreira mucosa e fatores que causam deficiências nutricionais e
funcionais tornando fundamental a terapia nutricional. (FLORA, DICHI, 2006).
Como características morfológicas a DC apresenta lesões segmentares, bem
demarcadas, com áreas lesadas intercaladas com segmentos normais; pequenas
ulcerações mucosas superficiais (úlceras aftosas), edema mucoso e submucoso e
aumento de linfócitos, plasmócitos e macrófagos. (BRASILEIRO, 2006; RUBIN,
2006).
Doença com etiologia idiopática, porém vários estudos chegaram a uma hipótese
sobre sua possível patogenia. Assim, fatores exógenos e fatores relacionados com o
hospedeiro, atuam sobre um individuo geneticamente predisposto para doença, gerando
um estado de disfunção imunológica da mucosa, o qual seria também modificado por
fatores ambientais específicos (SARTOR et al, 2006).
É uma doença que ocorre no mundo inteiro, porém há variações da incidência e
prevalência entre o plano geográfico. Ocorre frequentemente em países desenvolvidos,
principalmente na Europa e América do Norte, com aumento considerável em todo o
mundo. Acomete pessoas em qualquer idade, tendo maior incidência na segunda e
terceira década de vida e acomete na mesma proporção ambos os sexos. (SILVA, 2007).
Cerca de 50% dos portadores da doença de Crohn apresentam aumento da
permeabilidade intestinal, podendo ser conseqüência do processo inflamatório instalado
ou dos mecanismos envolvidos com a patogênese. (WAITZBERG, 2006)
A nutrição tem papel importante na perspectiva de melhora do estado nutricional
e clínico de pacientes com DC, atuando na modulação das respostas inflamatórias e
imunológicas, além fornecer o suporte energético para manutenção da vida. Estudos
mostram a possibilidade de intervenção nutricional que visem diminuir a atividade
inflamatória da DC com o uso de nutrientes imunomoduladores, este campo de estudo
corresponde a imunonutrição. (FLORA, 2006)
A imunonutrição corresponde aos efeitos de nutrientes específicos tais como, a
arginina, glutamina, ácidos graxos, nucleotídeos e elementos próbioticos e prébioticos
sobre a função imunológica. Estes nutrientes têm apresentado propriedades terapêuticas
importantes, com efeitos na resposta inflamatória e, quando inseridos em uma dieta
convencional, podem amenizar os agravos intercorrentes em pacientes com doença de
Crohn. Dessa forma o objetivo do presente artigo de revisão bibliográfica é narrar o
papel dos principais imunutrientes usados na terapia nutricional na Doença de Crohn
com o intuito de avaliar o seu papel na regulação dos processos inflamatórios bem como
no prolongamento dos períodos de remissão da doença.
METODOLOGIA
O presente trabalho teve como metodologia a busca de informações nas bases de
dados
da
biblioteca
virtual
Scielo
(http://www.scielo.com.br/),
BVS
(http://www.bvs.br/) e Google Acadêmico (http://scholar.google.com.br/shhp?hl=ptBr), e referências encontradas no acervo da biblioteca do Centro Universitário de Saúde,
Ciências Humanas e Tecnologias do Piauí- UNINOVAFAPI. Os artigos pesquisados
compreendem publicações entre 2007 e 2012, com idioma em língua portuguesa. Foram
incluídos também artigos obtidos em referências bibliográficas dos artigos com maior
relevância. Buscou-se realizar a pesquisa bibliográfica sobre os dois temas centrais
deste trabalho: Imunomoduladores e Doença de Cohn. Os descritores de assunto
utilizados para a busca de artigos foram: Doença de Crohn, imunomoduladores e terapia
nutricional .Os artigos selecionados foram considerados válidos de acordo com o grau
de relevância do assunto estudado e após isso de forma narrativa foram feita as
considerações mais pertinentes sobre o assunto, contribuindo assim para a discussão
sobre o uso de imunomoduladores na Doença de Crohn.
RESULTADOS
Waitzberg, (2006) verificou que sintomas inflamatórios específicos podem ser
suavizados pelo uso de AG ômega-3 em condições como artrite reumatóide, psoríase,
asma, esclerose múltipla, doença de Crohn e colite ulcerativa.
Dieta rica em os ácidos gordos n-3 (ácido eicosapentaenoico), frequentemente
encontrados nos óleos de peixe, resulta numa substituição parcial do ácido araquidónico
nas membranas celulares e na consequente diminuição de fatores inflamatórios. Estes
ácidos gordos têm, portanto, a capacidade de diminuir a produção de citocinas próinflamatórias pelos macrófagos, ecosanóides inflamatórios e moléculas de adesão e de
reduzirem a quimiotaxia de monócitos e macrófagos. Diversos estudos realçam o efeito
imunomodulador e anti-inflamatório dos ácidos gordos n-3. (CALDER, 2001)
Martins, (2009) estudando o uso de AG n-3, verificou que o mesmo, é
praticamente isento de efeitos colaterais e possui efeitos anti-inflamatórios, inibindo a
ação do leucotrieno B4. Existem evidências que mostram que os AG n-3 podem
diminuir a recorrência pós-cirúrgica no paciente com DC. Na DC recomenda-se o uso
óleo de peixe ômega 3 por via oral, por inibir a síntese de prostaglandinas e leucotrienos
(derivado
do
ácido
graxo
araquidônico),
reduzindo
assim
a
inflamação.
(ALZOGHAIBI, et al, 2003)
Belluzzi et al., demonstraram redução na recidiva em pacientes com doença de
Crohn em fase de remissão e suplementados com 2,7 g de preparado de óleo de peixe
contendo ômega-3. O uso do ômega-3 em pacientes com doença inflamatória intestinal
parece ocasionar melhora clínica significativa e a grande variação nas respostas ao
tratamento pode estar relacionada à heterogeneidade das diversas doenças inflamatórias
intestinais.
A ligação de bactérias probióticas aos receptores da superfície celular dos
enterócitos também da inicio as reações em cascata que resultam na síntese de citocinas
(KAUR et al., 2002). Dados experimentais indicam que diversos probióticos são
capazes de modular algumas características da fisiologia digestiva, como a imunidade
da mucosa e a permeabilidade intestinal (FIORAMONTI et al., 2003).
Os probióticos exercem ações diversas sobre a saúde mediante distintos
mecanismos de ação. Atuam acidificando a luz intestinal, se agregando as substancias
que inibem o crescimento de microrganismos patogênicos, consumindo nutrientes
específicos, competitividade a receptores intestinais de forma que mantém a microbiota
intestinal evitando a ação de patogénos. Tem atividades imunomoduladoras,
principalmente por modificarem a resposta a antigenos; aumentarem a secrecao de IgA
especifica frente a rotavirus; facilitarem a captação de antígenos na placa de Peyer;
produzirem enzimas hidroliticas, e diminuirem a inflamacao intestinal (LORENTE e
SERRA, 2001).
Cabre e Gassull (2007) relatam que, em contraste com a colite ulcerativa e a
inflamação aguda da mucosa intestinal, os benefícios da terapia com probióticos na
prevenção da reincidência/reaparição da doença de Crohn estão longe de serem
provados.
Karkow, et al, (2007) em estudo envolvendo 20 pacientes com Doença de
Crohn, observaram que o grupo que recebeu próbiotico obteve uma redução nas
quantidades de evacuações, dos movimentos intestinais e diminuição na atividade da
doença.
Os pré e probióticos atuam como coadjuvantes na terapia de manutenção. Os
probióticos produzem efeitos benéficos na imunidade intestinal, produzindo ácidos
graxos de cadeia curta (AGCC), amenizando a intolerância à lactose, controlam a
diárreia aguda, melhoram a atividade clinica da doença e previnem as recidivas.
(FLORA, DICHI, 2006)
A eficiência da glutamina no nutrimento da mucosa intestinal e nas células do
sistema imunológico atenua a apoptose, conservando o trofismo e inutilizando o acesso
de bactéria através da mucosa, agregada aos frutooligossacarídeos responsáveis pela
manutenção da flora intestinal, dificultando à entrada de bactérias patógenas ao
organismo e trazendo benefícios para o paciente. Deste modo, esse grupo de ações pode
teoricamente abrandar a incidência de infecções, a ocorrência de translocação bacteriana
e ainda manter a integridade da barreira intestinal (AGUILARNASCIMENTO et al
2003 & ARRUDA et al, 2004).
Van der Hulst et al, (1993) mostraram que a adição de glutamina na nutrição
parenteral pode prevenir o aumento da permeabilidade intestinal. Zoli e col. (1994)
relataram que a glutamina administrada por via oral diminui a permeabilidade intestinal
na Doença de Crohn. De fato, inúmeros trabalhos na literatura descrevem efeitos
benéficos da glutamina no intestino delgado; portanto recomenda-se a adição de 20 a
30g desse aminoácido reconhecidamente essencial para o metabolismo do intestino
delgado, sobretudo em condições de estresse e na doença.
Zaloga et al, (2004) em estudos com pacientes críticos submetidos à
suplementação de arginina, obtiveram resultados que apontaram para a melhora do
balanço nitrogenado, cicatrização, diminuição das taxas de infecção e do período de
internação, aumentando a eficiência do sistema imunológico.
Matheson et al, (2003) observaram que a administração de arginina em 1.400
ratos com mais ou menos174mg / dia elevou o numero de vilosidades intestinais e
atenuou intensidade de lesões na mucosa intestinal de obstruções intestinais, como as
encontradas em fistulas em pacientes com DC.
Quadro 1- TERAPIA NUTRICIONAL EM DOENÇAS INFLAMATÓRIAS
INTESTINAIS- NUTRIENTES ESPECÍFICOS.
GLUTAMINA
Fonte de energia (células intestinais,
linfócitos e fibroblastos). Mantém a
estrutura intestinal, o metabolismo e
funções intestinais durante estados em que
pode haver comprometimento da barreira
mucosa (30g/dia).
ARGININA E GLUTAMINA
Ativadoras de células polimorfo nucleares
e
células
T
(melhora
a
resposta
imunológica).
ÁCIDO GRAXO ÔMEGA-3
Diminui a resposta inflamatória (3 a
5g/dia).
Fonte: Cuppari, 2006.
DISCUSSÃO
A glutamina (FLORA, 2005; CAMPOS, 2002; EIDEN, 2003; JEEJEEBHOY,
2002; GOH, 2003), os ácidos gordos de cadeia curta (AGCC) (FLORA, 2005;
CAMPOS, 2002; GALVEZ, et al, 2005) , os ácidos gordos ómega3 (AG n-3) (FLORA,
2005; CAMPOS, 2002; EIDEN, 2003; GALVEZ, et al, 2005), os pré e os probióticos,
(FLORA, 2005; CAMPOS, 2002; MATC, 2006; AROBENG, 2008; HEDIN,2007) são
alguns imunomodeladores a serem estudados. A glutamina parece ser o menos
promissor pelo menos até que se encontre a sua possível “dose ótima” de utilização. Os
AGCC, sobretudo o butirato que é o mais extensamente estudado, parecem demonstrar-
se benéficos na gestão da CU. Os AG n-3 têm demonstrado um efeito positivo sobre a
DII, sendo este atribuído a alterações do perfil dos mediadores inflamatórios. Os
probióticos são possivelmente aqueles que demonstram maior relevância para a terapia
clínico-nutricional a longo prazo na DII(MORAES et al, 1992). Mesmo assim e embora
existam já alguns estudos sobre o tema, ainda não existem evidências concretas do
efeito destes “nutrientes imunomodeladores” na doença inflamatória (DII) (FLORA
2005).
Na DC, as respostas imunitárias inata e adaptativa são inadequadas, com
incapacidade de reconhecimento e eliminação dos antigénios bacterianos, ativação
exagerada e diminuição da apoptose das células Th1 e inativação de células Tr. Como
resultado ocorre uma perda da tolerância à flora comensal e o desenvolvimento de
mecanismos inflamatórios exagerados. Alterações nas tight junctions, na produção de
muco, de IgA e defensinas e o aumento da permeabilidade contribuem para uma
inflamação persistente característica.
Um dos fatores que contribui para o desenvolvimento da DC é uma alteração da
microflora
intestinal,
com
diminuição
da
biodiversidade
e
aumento
dos
microorganismos patogênicos, então a utilização de probióticos pode ser eficaz. São
suplementos orais de microorganismos vivos que modificam a flora intestinal e são
benéficos ao hospedeiro. A lista de microorganismos inclui: Lactobacillus,
Bifidobacterium, espécies não patogénicas de E.coli, Clostridium Butyricum,
Streptococcus salivarius e Saccharomyces boulardii.(RIBEIRO, 2009)
A utilização de probióticos na DII tem resultado no prolongamento do tempo de
remissão tanto em pacientes com RCUI (KRUIS, et al, 2001) quanto em pacientes com
DC (MALCHOW,1997 e GUSLANDI, et al, 2000)
.
Os probióticos inibem a proliferação de bactérias patogénicas – diminuem o pH
luminal, aumentam a secreção de bacteriocinas, bloqueiam a adesão das bactérias ao
epitélio intestinal. Melhoram a função da barreira epitelial – aumentam a produção de
ácidos gordos de cadeia curta e de muco (GIONCHETTI, 2006). Estimulam a
imunidade inata, a produção de defensinas e modulam a inflamação induzida pelos
agentes patogénicos via TLR (VANDERPOOL, 2008). Induzem a produção de IL-10 e
TGF-β e diminuem a de TNF-α. Limitam a migração de células Th1 para locais de
inflamação; modulam a percepção da dor (SARTOR, 2008).
Outros imunutrientes também são utilizados no tratamento de pacientes com DC,
como a glutamina (GLT) que parece ser indispensável na manutenção da integridade
intestinal por meio de suas diferentes funções metabólicas, embora os mecanismos
envolvidos não tenham sido completamente explicados, provavelmente por prevenir o
aumento da permeabilidade intestinal. A arginina: tem seu metabolismo intestinal
elevado; com 30% é metabolizada no enterócito e atua como precursora carbônica de
metabólitos formados no enterócito, tais como ornitinacitrulina, que tem a GLT como
precursor nitrogenado. (BURGOS et al, 2008)
Estudos demonstram que a glutamina traz benefícios no trofismo intestinal em
situações de hipermetabolismo (TANNURI; CARRAZZA; IRIYA, 2000). Entretanto,
alguns artigos comprovaram que o uso da glutamina isolada não tem efeito eficaz no
aumento das medidas das vilosidades, somente proporciona um resultado positivo,
quando associada a hormônios do crescimento ou a outras substâncias estimulantes
(SPADONI,
AGUILARNASCIMENTO,
SILVA,
2005).
Este
mecanismo
de
recuperação celular pode ser explicado pela síntese de poliaminas envolvidas na
proliferação, diferenciação, diferenciação e função celular e na cicatrização e
regeneração dos tecidos (ZALOGA et al, 2004) .
CONSIDERAÇÕES FINAIS
O ácido graxo ômega-3 diminui os sintomas inflamatórios, pois os mesmos
diminuem a produção de enzimas pró-inflamatórias, além de diminuírem a recorrência
pós-cirúrgica na DC. Os próbioticos aumentam a imunidade da mucosa intestinal, além
de diminuírem a inflamação intestinal. A glutamina associada a frutooligossacarídeos
pode abrandar a incidência de infecções e a ocorrência de translocação bacteriana e
ainda manter a integridade intestinal. A arginina ajuda no processo de cicatrização,
diminuição das taxas de infecção e do período de internação além de aumentar a
eficiência do sistema imune.
Estes nutrientes têm apresentado propriedades terapêuticas importantes, com
efeitos na resposta inflamatória e, quando inseridos em uma dieta convencional, podem
amenizar os agravos intercorrentes em pacientes com doença de Crohn. O uso de
imunomoduladores na DC mostrou-se positivo na recuperação dos processos inflamatórios e na
reabilitação dos pacientes, sendo que, a arginina e probióticos demonstraram-se eficazes no
prolongamento da remissão da doença. No entanto, existem poucas evidências na literatura
relacionando a recomendação de imunonutrientes na reabilitação em pacientes com Crohn com
resultados consistentes quanto ao tipo e quantidade definidas dos imunomoduladores.
A nutrição tem papel importante na perspectiva de melhora do estado nutricional
e clínico de pacientes com DC, atuando na modulação das respostas inflamatórias e
imunológicas, além fornecer o suporte energético para manutenção da vida. De acordo
com literatura analisada ainda não há um consenso em relação à recomendação do uso
de imunonutrientes em seres humanos. Dessa maneira faz-se necessário à formulação de
estudos, que visem estudar a eficiência e a segurança da imunonutrição nesses pacientes
utilizando imunonutrientes isolados e com quantidades definidas
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