penicilinas

Antimicrobianos
Profa. Dra. Jaqueline Dário Capobiango
Universidade Estadual de Londrina
Célula animal
Estruturas bacterianas
1) Parede celular
2) Membrana citoplasmática
3) Citoplasma – ribossomos e grânulos
citoplasmáticos
4) Área do núcleo – fita dupla única de DNA
5) Outros: flagelo, pili ou fímbria, biofilme ou slime
Célula bacteriana
LPS
2008
Marcia Regina Eches Perugini
Antimicrobianos - Mecanismos de ação:
1) Parede celular –
penicilinas, cefalosporinas, glicopeptídeos, aztreonam
2) Membrana citoplasmática –
anfotericina B, fluconazol, polimixina B
3) Replicação cromossômica –
quinolonas, metronidazol, antivirais
4) Síntese proteica –
cloranfenicol, clindamicina, macrolídeos, rifamicina
5) Via metabólica –
sulfametoxazol, trimetoprim, pirimetamina
Antimicrobianos - Mecanismos de ação:
1) Parede celular –
penicilinas, cefalosporinas, glicopeptídeos, aztreonam
2) Membrana citoplasmática –
anfotericina B, fluconazol, polimixina B
3) Replicação cromossômica –
quinolonas, metronidazol, antivirais
4) Síntese proteica –
aminoglicosídeos, cloranfenicol, clindamicina, macrolídeos,
rifampicina
5) Via metabólica –
sulfametoxazol, trimetoprim, pirimetamina
Antimicrobianos
Mecanismos de resistência:
1) Inativação enzimática
2) Alteração do sítio de ação
3) Inibição do transporte por mecanismo de
efluxo ativo
4) Inibição do transporte por diminuição de
permeabilidade
PENICILINAS
Introdução
Dr. Alexander Fleming, 1928 – Fungo (Penicillium
notatum) produzia substância, que inibia o
crescimento dos estafilococos  Penicilina
Dr. Howard et col, 1941 –
uso clínico
EUA, década de 40 –
ensaios clínicos para
infecções estreptocócicas
e gonocócicas
PENICILINAS - Estrutura química
1 + 2 = Núcleo central das
penicilinas (6 - APA)
PENICILINAS
Classificação
1) Penicilinas naturais:
Penicilina G natural ou cristalina
(Benzilpenicilina)
Ésteres da penicilina G
(Penicilina G procaína e Penicilina G benzatina)
Penicilina V
2) Penicilinas semi-sintéticas:
2) Penicilinas semi-sintéticas:
2a) Isoxazolilpenicilinas (Penicilinas
penicilinase-resistentes): Oxacilina
(Cloxacilina, Dicloxacilina, Meticilina,
Naficilina)
2b) Aminopenicilinas: Ampicilina,
Amoxicilina
2c) Penicilinas de espectro ampliado:
Carboxipenicilinas (Carbenicilina,
Ticarcilina), Ureidopenicilinas (Meslocilina,
Aslocilina, Piperacilina)
Parede celular
NA
M
NA
G
NA
M
NA
G
NA
M
NA
G
NA
M
L-alanina
Pentapeptídeo
D-alanina
PBP
Ponte
Pentaglicina
NA
G
NA
M
L-alanina
NA
G
NA
M
NA
G
NA
M
Membrana plasmática
N-acetil murâmico (NA M) + N-acetil glucosamina (NA G)
 Lactâmicos se ligam à enzima transpeptidase(
)
NA
G
D-alanina
PENICILINAS
Mecanismo de ação
Liga-se às transpeptidases (PBP)

Inibe síntese da parede celular

Entrada de água na célula

Aumenta pressão osmótica intracelular

Lise celular
PENICILINAS
Mecanismo de resistência
PENICILINAS
Mecanismo de resistência
Bacilos gram negativos – penicilina não consegue
ultrapassar a membrana externa bacteriana, não
alcança o receptor (PBP) ou
Bactéria produze -lactamases (penicilinases)
Resistência intrínseca:
Não há proteínas especiais (porinas): canais pelos quais
as substâncias passam para o espaço periplasmático
e após para o interior da célula.
PENICILINAS
Mecanismo de resistência
Pneumococo e enterococo –
modificação do alvo (PBP2a ou PBP2´) ou
ausência de PBP
Estafilococos e E. faecalis–
também produção de lactamases (plasmidial)
Streptococcus viridans, C e G, enterococos –
fenômeno de tolerância
PENICILINAS
Espectro de ação:
Cocos gram-positivos, bacilos gram- positivos,
cocos gram-negativos, espiroquetas e
actinomicetos
MIC: variável conforme o microrganismo
Estreptococo do grupo A = 0,01
Meningococo e estafilococo s/ penicilinase < 0,1
Pneucococo sensível < 0,06
PENICILINAS
Microrganismos para os quais a penicilina G é a escolha:
Estreptococos dos grupos A,B,C,D,G
Estreptococo do grupo viridans
Streptococcus pneumoniae (cepas s/ alteração PBP)
Neisseria meningitidis
Treponema pallidum
Leptospira interrogans
Corynebacterium diphteriae
Corynebacterium diphteriae
Actinomyces israelli
Pasteurella multocida
Neisseria gonorrhoeae (cepas s/ betalactamase)
Bacillus anthracis
Clostridium spp, Spirillum minus
Streptobacillus moniliformis
Streptococcus pneumoniae
Brasil - SIREVA II - 2013
PNEUMOCOCO - CEPAS NÃO MENÍNGEAS
Grupo de
idade
n
Sensível
N
%
Intermediário
Resistente
N
N
%
%
< 12
meses
35
32
91,4
2
5,7
0
0
12 – 23
meses
21
18
85,7
3
14,3
0
0
24 – 59
meses
36
31
86,1
5
13,9
0
0
5 -14 anos 29
27
93,1
2
6,9
0
0
12
9,9
0
0
Total
MIC = Sensível < 2,0 g/ml
121 108 89,2
Intermediário < 4,0 g/ml Resistente > 8,0 g/ml (CLSI, 2013)
> 15 anos = 413 pacientes = 95,6% Sensíveis a Penicilina
18 Resistência Intermediária (4,3%)
0 % Resistência Plena
Brasil - SIREVA II - 2013
PNEUMOCOCO - CEPAS MENÍNGEAS
Grupo de
idade
n
Sensível
N
%
Resistente
(Interm + plena)
N
%
< 12 meses
47
34
72,3
13
27,7
12 – 23 meses
6
1
16,7
5
83,3
24 – 59 meses
9
7
77,8
2
22,2
5 -14 anos
35
25
71,4
10
28,6
Total
97
67
69,8
30
30,9
MIC = Sensível < 0,5 g/ml
Intermediário = 1,0 g/ml Resistente > 2,0 g/ml (CLSI, 2013)
> 15 anos = 287 pacientes= 268 Sensíveis a Penicilina (93,3%)
11 Resistência Intermediária (3,8%)
8 Resistência Plena (2,8%)
Ceftriaxona
SMT
Cloranfenicol
Eritromicina
Sorotipos em < 5 ANOS
%
Sorotipos de pneumococo nas vacinas
Fatores de risco para Streptococcus pneumoniae
resistente a penicilina:
•Uso recente de antibiótico (últimos 30 dias)
•Uso freqüente de antibiótico
•Uso profilático de antibiótico
•Baixa idade (< 2 anos)
•Hospitalização recente
•Freqüência a creches, escolas e berçários
•Imunodeprimidos
Pacientes com algum dos fatores acima citados têm
indicação de dose dobrada de amoxicilina e dose
máxima de penicilina cristalina.
Haemophilus influenzae (2013)
Haemophilus influenzae (2013)
Haemophilus influenzae (2013)
Haemophilus influenzae
(2013)
Haemophilus influenzae (2013)
Neisseria meningitidis (2013)
Rifampicina = 100% sensibilidade,
em todas as faixas etárias
Neisseria meningitidis (2013)
Neisseria meningitidis (2013)
Neisseria meningitidis (2013)
PENICILINAS
Farmacocinética e metabolismo
Boa distribuição* pelos tecidos e líquidos orgânicos.
Nos ossos, cérebro, líquor, seios da face, próstata,
olhos, leite, saliva, líquido peritoneal
Dependente* da inflamação local.
Ligação proteica: 60%, transporta o antibiótico
para os tecidos inflamados; mas a ação somente
ocorre pela forma livre.
PENICILINAS
Farmacocinética e metabolismo
Metabolização hepática.
Eliminação renal após 4 horas de 75 a 90%
da dose
Interações: Sinergismo com
aminoglicosídeos e antagonismo com
cloranfenicol e tetraciclina.
PENICILINAS
Farmacocinética e metabolismo
Penicilina cristalina:
via endovenosa,
infecções graves
(mantém níveis elevados e constantes),
atinge pico sérico em 30 a 60 minutos,
eliminação renal em 3 a 6 horas
PENICILINAS
Farmacocinética e metabolismo
Penicilina procainada:
via intramuscular, infecções leves a
moderadas, absorvida e eliminada
lentamente, pico sérico em 2 a 4 horas e
mantém níveis séricos 12 a 24 horas.
Concentração bactericida menor (10 a 30%
do pico de concentração da forma aquosa)
e é mais alergênica que a forma aquosa
PENICILINAS
Penicilina G benzatina:
via intramuscular, infecções por microrganismos
altamente sensíveis e em tecidos bem
vascularizados
(atinge 1 a 2% do pico de concentração da
forma aquosa).
Absorção lenta, pico sérico em 8 horas e se mantém
por 3, 7, 15, 21 ou 30 dias conforme a dose/paciente.
Após 1.200.000 U IM só 36 % dos pacientes mantém
concentração de 0,02 mcg/ml no 28º. dia
PENICILINAS
Recém nascidos:
maior tempo de eliminação
da droga pela imaturidade renal, portanto
maior intervalo entre as doses
PENICILINAS
Indicações clínicas
Penicilina G benzatina:
Faringoamigdalite, impetigo estreptocócico,
sífilis, profilaxia da febre reumática
S. pyogenes
PENICILINAS
Penicilina G procaína:
Erisipela, escarlatina, pneumonia, difteria,
leptospirose, actinomicose
PENICILINAS
Indicações clínicas
Penicilina G cristalina:
Meningoencefalite, sepse, endocardite bacteriana
(associada a aminoglicosíseo),
erisipela bolhosa grave, infecções puerperais,
sífilis congênita e neurosífilis, leptospirose,
pneumonia, celulite
e fasceíte necrotizantes, difteria grave
Pesquisa de 1980 -2008
1.220 referências
60 foram incluídas na meta-análise
Pneumococo c/ MIC = 2,0 µ/ml X concentração pulmonar
(sens)
Amoxicilina 90 mg/kg/dia 8/8 h(máx 4g/dia)
90% de cura clínica e microbiológica
microbiológica
Amoxicilina 90 mg/kg/dia 12/12 h
65% de cura clínica e
Pneumococo c/ MIC = 4 µ/ml:
Doses de penicilina elevadas EV podem atingir
concentração pulmonar adequada
in: Bradley el al. Clinical Infectious Diseases. 2011
PNEUMONIA por S. pneumoniae
MIC ≤ 2,0 µ/ml
Penicilina (200.000 – 250.000 U/Kg/dia de 4/4 h ou 6/6 h)
ou
Ampicilina (150 – 200 mg/kd/dia)
MIC ≥ 4,0 µ/ml
Ceftriaxona (100 mg/kg/dia de 12/12 ou 1x/dia)
ou
Ampicilina (300- 400 mg/kg/dia de 6/6 h) ou Penicilina
(250.000 – 300.000 U/Kg/dia de 4/4 h )
ou
Alternativas: clindamicina, cloranfenicol, vancomicina,
linezolida
Bradley el al. Clinical Infectious Diseases. 2011
PENICILINAS
Efeitos colaterais
Irritativos
Dor, induração, abscesso estéril, flebite
Tóxicos
• Doses elevadas e insuficiência renal associada
ou doença cerebral prévia
• Mioclonias, parestesias, convulsões,
hiperrreflexia, coma
•As convulsões são refratárias aos anticonvulsivantes e cessam
apenas com a retirada do antimicrobiano.
PENICILINAS
Efeitos colaterais
Superinfecção
• Destruição da microbiota grampositiva normal e substituição por
germes resistentes
•Infecções do trato respiratório,
intestinal e genital
PENICILINAS
Efeitos colaterais
Alérgicos
• Própria penicilina, produtos de sua degradação,
impurezas ou à procaína/benzatina associada.
•Pode alergia a penicilina semi-sintética e não à
penicilina cristalina (determinantes antigênicos
são diferentes)
PENICILINAS
Efeitos colaterais
Alérgicos:
•Reações de hipersensibilidade: 0,7 a 10%
• Choque anafilático: 0,004 a 0,4%
(1 óbito/100.000adm)
• Hipersensibilidade cruzada com outras
penicilinas e cefalosporinas (5 a 10%)
PENICILINAS
Efeitos colaterais
Alérgicos
• Leves: Urticária e outras erupções cutâneas,
febre, eosinofilia, edema de Quincke, eritema
nodoso, asma, rinite, prurido
• Graves: choque anafilático e edema de glote
(imediatas), vasculite generalizada, hemólise,
doença do soro, dermatite esfoliativa, púrpura,
S. Stevens-Johnson
Urticária
S. Stevens-Johnson
Edema de Quincke
Classificação de reações de hipersensibilidade à penicilina
Tipo de reação
Descrição
Mecanismos
efetores primários
Reações clínicas
I
Hipersensibilidade
imediata
(anafilactóide)
IgE, basófilos,
mastócitos
Urticária, anafilaxia, edema
angioneurótico,
broncoespasmo
II
Dano citotóxico
IgG, IgM,
complemento,
sistema retículoendotelial
Anemia hemolítica,
leucopenia,
agranulocitose, nefrite
induzida por drogas
III
Doenças por
imunocomplexos
Ag-Ac,
complemento
Doença do soro, febre por
drogas, vasculites
(glomerulonefrite focal, por
exemplo), plaquetopenia,
leucopenia
IV
Hipersensibilidade
tardia (ou mediada
por células)
Linfócitos T
sensibilizados
Dermatite de contato
Outras
Idiopáticas e não
definidas
Erupções máculopapulares, eosinofilia,
Síndrome de StevensJohnson, dermatite
esfoliativa
Modificado da referência WEISS ME & ADKINSON NF Jr, 1988.
As reações de hipersensibilidade às penicilinas podem também ser classificadas em relação
ao tempo de aparecimento da sintomatologia (classificação de Levine):
Reações imediatas
• quando os sintomas aparecem em até 20 min após a administração de penicilina por via parenteral
ou em até duas horas após uso oral;
• incluem as manifestações de urticária, prurido difuso, rubor cutâneo,
edema laríngeo, arritmia cardíaca e choque;
• em geral, são reações do tipo I, mediadas por IgE e freqüentemente dirigidas
contra antígenos determinantes menores da penicilina.
Reações aceleradas
• ocorrem entre 30 minutos e 72 horas após a administração;
• também indicam sensibilização prévia;
• urticária, angioedema, edema laríngeo, hipotensão e morte;
• aparecem devido a anticorpos IgE contra determinantes haptênicos maiores da penicilina.
Reações tardias
• são as reações mais comuns;
• ocorrem após 72 horas;
• erupções cutâneas benignas, morbiliformes e de boa evolução;
• alterações não cutâneas: febre, doença do soro,
anemia hemolítica imune, trombocitopenia, granulocitopenia,
nefrite intersticial aguda, infiltrado pulmonar com eosinofilia e vasculite de hipersensibilidade.
• a patogênese parece ocorrer devido a anticorpos IgM específicos
contra o peniciloil, anticorpos citotóxicos ou imunocomplexos.
Os determinantes antigênicos das penicilinas são:
• Determinante antigênico maior –
corresponde a 95% dos antígenos penicilínicos e é constituído pelo grupo
benzilpeniciloil (BPO), resultante da rotura do anel beta-lactâmico.
Os anticorpos contra o grupo BPO podem ser detectados por teste cutâneo
e por testes in vitro.
Geralmente estão envolvidos nas reações aceleradas ou tardias,
como a asma e urticária, raramente causando reação anafilática.
• Determinantes antigênicos menores –
correspondem a 5% dos antígenos derivados da benzilpenicilina
e incluem a própria penicilina e mais de 10 metabólitos.
Os determinantes menores ligados às células são os responsáveis pela reação de
hipersensibilidade imediata (tipo I) e acelerada.
Uma combinação de determinantes menores –
mistura de determinantes menores (MDM),
tem sido utilizada para o teste cutâneo.
Reação alérgica
A meia vida dos anticorpos IgE para um beta-lactâmico varia de
10 dias a >1000 dias.
Quanto maior o tempo de duração da IgE específica para o beta
lactâmico, maior o risco de reação alérgica.
História de atopia (rinite, asma, dermatite atópica) não é um
fator de risco para o desenvolvimento de alergia ao βlactâmico.
PENICILINAS
Outros Efeitos colaterais...
Outros: hiperpotassemia, hipernatremia, arritimia
(infusão rápida), tromboembolismo
(infusão procaína ou benzatina ev)
Toxicidade Renal: nefrite intersticial alérgica –
mais freqüente com a oxacilina.
Associada a febre, “rash”, eosinofilia e hematúria.
A reversão do quadro renal ocorre com a suspensão do
medicamento, mas o seu uso mantido pode levar
à insuficiência renal irreversível
Dessensibilização
(SC, ID ou oral)
Necessidade absoluta da droga:
Endocardite, sífilis em gestante,
profilaxia da FR
Exceto em pacientes com história
prévia de S. Stevens-Johnson e dermatite
esfoliativa
Dessensibilização
Leito de UTI – acesso vascular, oxímetro e
monitor cardíaco
Adm VO* ou EV, intervalo entre as doses
de 15 minutos. Aguardar 30 min. após a última
dose e adm 1g
Dessensibilização oral:
Passo
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
Droga
0,5
(mg/ml)
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
5,0
5,0
5,0
50
50
50
50
Quantidade
(ml)
0,2
0,4
0,8
1,6
3,2
6,4
1,2
2,4
4,8
1
2
4
8
0,1
Reações alérgicas X testes cutâneos
Em pacientes com história de alergia a penicilina,
se testes cutâneos são negativos confirmam que
65% a 93% dos pacientes podem receber
um β-lactâmico com segurança.
Em pacientes com uma história negativa de
alergia a penicilina, a taxa de teste cutâneo positivo é de 2%.
Portanto, o teste só deve ser realizado
se há história positiva de alergia a
penicilina.
Reações alérgicas X testes cutâneos
Se o paciente tem um teste cutâneo positivo:
o risco de uma reação imediata ou acelerada varia de
10% (se o paciente tem uma história negativa)
até 50% a 70% (se historia prévia é positiva).
Portanto, se o teste cutâneo é positivo deve-se
trocar o antibiótico.
Reações alérgicas X testes cutâneos
Pacientes com história de dermatite esfoliativa,
Stevens-Johnson ou S. de Lyell – está contra-indicado o uso da
penicilina e o teste cutâneo não deve ser realizado.
Os testes cutâneos não tem valor preditivo em reações não
mediadas por IgE: febre por droga, doença do soro, citopenias,
nefrite intersticial, dermatite de contato ou exantema
maculopapular.
PENICILINAS
• O teste cutâneo não
impede a ocorrência
do choque anafilático,
uma vez que este não
é dose dependente.
• A penicilina e os testes
cutâneos devem ser
administrados em
instituições de saúde,
pela possibilidade de
reação grave.
PENICILINA V
(Fenoximetilpenicilina)
Derivado biossintético: adição do ácido
fenoxiacético ao meio de cultura do P. chrysogenum
Espectro de ação: semelhante à penicilina G
Administração: oral (resistente à acidez), pico sérico
em 30 a 60 minutos, eliminado em 4 a 6 horas,
> nível sérico se administrado em jejum, mas a
absorção tem variação individual
PENICILINA V (Fenoximetilpenicilina)
Indicações: faringoamigdalite, piodermites,
pneumonias, profilaxia da febre reumática
Efeitos colaterais: digestivos (5%),
hipersensibilidade (raro anafilaxia)
PENICILINAS SEMI-SINTÉTICAS
Parte do antibiótico obtido por fermentação do
P. chrysogenum (ÁCIDO 6-AMINOPENICILÂNICO/
6-APA) e parte por interação química, introduzindo
radicais sobre o núcleo 6-APA
AMINOPENICILINAS
Ampicilina (Aminobenzilpenicilina)
Grupo aminado na cadeia lateral do 6-APA
Amoxicilina (Amino-hidroxibenzilpenicilina)
Hidroxilação da cadeia fenólica lateral da ampicilina
AMPICILINA
Espectro de ação:
Semelhante à penicilina G e alguns bacilos gram Estreptococo do grupo A
Pneumococo
Enterococo
Meningococo
Gonococo
Bacilos gram-positivos
Anaeróbios (exceto B. fragilis)
Listeria monocytogenes
Leptospira spp.
Estafilococo não produtor de penicilinase
H. Influenzae
Shigella sp, Salmonella sp, E. coli, P. mirabilis
AMPICILINA
Farmacocinética e metabolismo:
Absorção: oral, IM e EV
 em 20 a 30% com a dieta ou até 2 horas após
Eliminação: renal e biliar (1-5%)
AMPICILINA
Indicações:
Sepse, endocardite,
meningoencefalite,
infecção biliar, peritonite,
infecções respiratórias
altas e baixas, infecção
urinária
AMPICILINA
Efeitos colaterais:
Digestivos, superinfecções, hepatite, nefrite,
trombocitopenia
Penicilina G: tem > potência para o mesmo
espectro, é + barata e altera menos a microbiota
endógena
AMOXICILINA
Espectro de ação, metabolismo e eliminação:
semelhantes à ampicilina
Indicações: Otite, sinusite, traqueobronquite,
pneumonia, profilaxia de endocardite pré
procedimento dentário
Absorção: oral, EV
• Absorção de 90% via oral, com níveis séricos
2 a 3 vezes > que a ampicilina
• Alimentação não interfere na absorção
AMOXICILINA
•Produz concentração em secreções respiratórias e
ouvido médio > que ampicilina
• Mantém níveis séricos com concentração
terapêutica por 8 a 12 horas
Efeitos colaterais:
Diarréia é mais freqüente com ampicilina
Ampicilina EV é + barata
OTITES E SINUSITES AGUDAS
Amoxicilina
1ª. opção: pelo espectro, concentração eficaz em
ouvido médio; persiste maior tempo acima MIC,
principalmente com doses maiores (em comparação
com as cefalosporinas e macrolídeos)
Dose: 40 – 50 mg/kg/dia de 8/8 horas
Fator de risco para
Pen- R: 80 a 100 mg/kg/dia
OTITES E SINUSITES AGUDAS
Falha terapêutica (após 72 horas de amoxicilina)

Amoxicilina – clavulanato (associada ou não à
amoxicilina para  dose de penicilina)
Cefuroxima – axetil
Cefprozil
Falha terapêutica (pneumo Pen – R)

Ceftriaxona
Cloranfenicol
Clindamicina
Paracentese (cultura)
Azitromicina
Não é um antibiótico de primeira linha para ITRS
Não concentra bem em ouvido médio
Cobertura inadequada para os agentes
patogênicos mais comuns que causam OMA e
sinusite
OXACILINA
Cadeia lateral isoxazolil + radical fenil +
6-APA = Isoxazolilpenicilina
Mecanismo de ação
O radical fenilisoxazolil se liga à
penicilinase bloqueando-a, oxacilina se
liga então às PBPs
Penicilina resistente às penicilinases
Oxacilina
Mecanismo de ação
Oxacilina não é degradada por outras -lactamases,
e até pode inibi-las.
Exceto -lactamases do grupo V –
Enterobactérias e
Pseudomonas formam -lactamases que
degradam a oxacilina
Oxacilina
Mecanismo de resistência
Estafilococos –
• menor afinidade pelas PBPs,
• ausência de algumas PBPs,
• alteração de permeabilidade no envoltório
bacteriano,
• superprodução de -lactamases
Oxacilina
Staphylococcus aureus e estafilococo coagulase
negativa resistentes à oxacilina adquiriram o gene
cromossômico mecA e produzem uma proteína de
ligação da penicilina (PBP ou PLP) resistente aos
β-lactâmicos, denominada 2a ou 2'
O uso da Cef 3º. Ger produz mudança na PBP2e3
para PBP 2' onde a oxacilina não age
OXACILINA
Espectro de ação:
Cocos e bacilos gram positivos,
exceto os enterococos
 S. aureus e S. coagulase negativo
(produtores ou não de penicilinase)
OXACILINA
Menos potente que penicilina G contra
bactérias gram-positivas não
produtoras de penicilinase
Absorção:
EV, oral (variável, < com dieta e não
disponível no Brasil)
OXACILINA
Atinge concentrações liquóricas satisfatórias
quando na presença de processos inflamatórios
Interação:
Sinergismo com os aminoglicosídeos
contra os estafilococos
Sepse e endocardite: associação de gentamicina ou
amicacina nos primeiros 3 a 5 dias
OXACILINA
Indicações:
pneumonias,
osteomielite, artrite séptica,
meningite, sepse,
endocardite,
Síndrome da pele escaldada
S. aureus
Osteomielite
de clavícula
PN Hemorrágica,
CA-MRSA (PVL)
Fonte: Mandell, 2012.
Síndrome da pele escaldada
OXACILINA
Indicações:
Impetigo bolhoso, furunculose, abscessos,
celulite flegmosa
Infecções Estafilocócicas
Oxacilina é superior a vancomicina para
infecções graves por S. aureus sensível a oxacilina
Oxacilina + vancomicina (+ gentamicina) é indicado
no tratamento inicial empírico de pacientes
com infecções com risco de vida (suspeita S. aureus)
Associar clindamicina a oxacilina ou vancomicina,
pois há redução da produção de toxinas
Gonzalez C . et al. Clin. Infect. Dis. 1999; 29:1171-1177
Stevens D.L. et al. J. Infect. Dis. 2007; 195:202-211
Feigin and Cherry, 2012
CLASSE:
• Sulbactam
• Ácido clavulânico
• Tazobactam
Penicilina
Inibidor de blactamase
EXEMPLOS:
•
•
•
•
Amoxicilina + ácido clavulânico;
Amoxicilina + sulbactam
Ampicilina + sulbactam;
Piperacilina + tazobactam;
MECANISMOS DE AÇÃO:
• Competem pelo sítio ativo
das betalactamases;
• “Suicidas” = se ligam as
beta-lactamase;
• Dessa forma, evitam a
hidrólise do anel ß–
lactâmico e potencializam
sua atividade;
• Os inibidores são
antimicrobianos de pouca
relevância;
• Sulbactam  ação contra
acinetobacter
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA:
• Produção de enzima que não serve de
substrato para o inibidor:
– ESBL emergentes;
– AmpC (cromossômica);
– Carbapenemases;
– Metalobetalactamases;
– Outras…
ESPECTRO DE AÇÃO:
Ampi/sulb
Amoxi/clavul
• Gram-positivos
– Exceto MRSA, VRE
• Gram-negativos
– Exceto pseudomonas
– Exceto produtores de AmpC,
KPC, algumas ESBLs…
• Anaeróbios
Pipe/tazo
• Gram-positivos;
– Exceto MRSA, VRE
• Gram-negativos
– Exceto produtores de AmpC,
KPC, algumas ESBLs…
• Anaeróbios
INDICAÇÕES CLÍNICAS:
Infecções respiratórias;
Infecções de pele e partes moles;
Infecções intra-abdominais;
Pneumonias hospitalares associadas a
ventilação mecânica;
• Infecções do trato urinário por patógenos
resistentes
•
•
•
•
Amoxicilina - ácido clavulânico
• absorvidos rapidamente pelo trato digestivo.
• meia-vida de aproximadamente uma hora
• ligação protéica baixa (18 e 25%)
• rápida penetração na maioria dos tecidos e líquidos
extravasculares, incluindo líquidos pleural, peritoneal
e secreções pulmonares
Amoxicilina - ácido clavulânico
• excelente atividade contra S. aureus e anaeróbios
produtores da ß-lactamases
• ativo contra H. influenzae e Moraxella catarrhalis
produtoras de ß-lactamases.
• ativo contra cepas de E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp.
Ampicilina – sulbactam
•
•
•
•
•
relação é de 2:1
dose total de sulbactam não deve ultrapassar a 4g/dia
meia-vida de uma hora para ambas as drogas.
mais de 75% desta associação é eliminada por via renal
penetram bem tanto nos tecidos como nos líquidos
extravasculares
Ampicilina – sulbactam
• no líquido peritoneal atinge 90% da
concentração sérica
• atinge bom nível liquórico na presença de
meninges inflamadas, porém a correlação
clínica precisa ser melhor avaliada
Ampicilina – sulbactam
• é ativa contra cepas produtoras de ß-lactamases: S.
aureus, H. influenzae, M. catarrhalis, E. coli, Proteus
spp., Providencia spp., Klebsiella spp. e anaeróbios
• não tem atividade contra P. aeruginosa ou cepas de
enterobacteriaceas indutoras de ß-lactamases.
• já existem relatos de cepas de E. coli resistentes a
esta associação.
Piperacilina – tazobactam
• a proporção da associação é de 8:1
• após 30 minutos da infusão a meia-vida é de 0,7 a
1,2 horas
• boa distribuição tecidual e em líquidos orgânicos,
incluíndo pulmões, pele, mucosa intestinal, vesícula
e líquidos biliares
• atinge baixos níveis no LCR na ausência de
inflamação
Piperacilina – tazobactam
• ativa contra cepas de S. aureus oxacilina sensível, Estreptococos
e Enterococos
• tazobactam aumenta a atividade da piperacilina contra
enterobacteriaceas produtoras de ß-lactamases, H. influenzae,
N. gonorrhoeae, e M. catarrhalis
• a maioria das P. aeruginosa é resistente
• todos os anaeróbios gram-positivos e negativos são suscetíveis à
combinação de piperacilina e tazobactam, “In vitro” e “in
vivo”,porém para os anaeróbios não há vantagem em relação às
outras associações
Bacteremia oculta
Idade mais frequente: 3 – 36 meses
T > 41◦ C = 25 % das crianças têm bacteremia
Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Staphylococcus aureus,
Streptococcus do grupo A, Salmonella spp. e Neisseria meningitidis
Tratamento:
Amoxicilina ou
Amoxicilina-clavulanato* ou
Ceftriaxona ou
Ampicilina + Gentamicina
Hospitalização para antibiótico EV = criança “toxemiada” ou tem outros sinais
sugestivos de infecção séria (meningite…)
Infecções por S. pneumoniae intermediário ou resistente à penicilina ou
intermediário à ceftriaxona também resolvem com qualquer uma das opções
anteriores em ensaios clínicos.
Kaplan S.L. et al Pediatr. Infect. Dis. J. 2001; 20:392-396.
3a. ed, 2016
Referências:
OPA-OMS, ANVISA. Uso racional de antimicrobianos –
ATM racional, 2008.
OPA-OMS, ANVISA. Medidas de prevenção e controle da resistência
Microbiana e programa de uso racional de
antimicrobianos em serviços de saúde – RM controle, 2007.
TAVARES, W. Antibióticos e Quimioterápicos
para o Clínico. 3a ed. Rio de Janeiro: Atheneu, 2014.
TAVARES, W. Manual de Antibióticos e Quimioterápicos
e Antiinfecciosos. 3a ed. Rio de Janeiro: Atheneu, 2002.
OBRIGADA !