22º Tema - 2008 - Hierarquia e actuaç o do sistema

Hierarquia e actuação do sistema endócrino dependente do
hipotálamo-hipófise
O sistema hipotálamo-hipofisário é o principal regulador de todo o sistema endócrino, estabelecendo
relações de controlo mútuo com a maioria das glândulas endócrinas (a tiróide, as glândulas supra-renais e
as gónadas), e controlando, por si só, muitos aspectos da homeostasia corporal.
O hipotálamo está localizado abaixo do tálamo e atrás do quiasma óptico e tem o tamanho
aproximado de uma amêndoa. Este é o grande centro colector de informação relativa ao bem-estar do
organismo, recebe as informações provenientes do Sistema Nervoso Central e responde às necessidades
do corpo.
A hipófise, ou glândula pituitária, está ituada numa estrutura óssea por baixo do cérebro que a
protege, a sela-turca. Tem a forma de uma pêra e cerca de 1cm de diâmetro. Do ponto de vista fisiológico, a
hipófise é dividida em duas porções distintas: a hipófise anterior (ou adeno-hipófise), constituída por um
agregado de células glandulares provenientes da bolsa de Rathke; e a hipófise posterior (também
conhecida como neuro-hipófise), constituída por células neurais com função secretora; existindo entre estas
duas uma zona pouco desenvolvida chamada parte intermédia.
A hipófise e o hipotálamo estão ligados pelo pedúnculo hipofisário ou infundíbulo.
O hipotálamo sintetiza a oxitocina e a vasopressina, hormonas que são posteriormente
transportadas pelos axónios até à hipófise posterior e aí armazenadas, e também os vários factores
hormonais estimulantes e inibitórias da libertação hipofisária. Este comunica com a hipófise por duas vias:
neural (com o lobo posterior da hipófise) e vascular (com o lobo anterior da hipófise). A primeira é feita
através de impulsos nervosos enviados do hipotálamo para a hipófise que levam à secreção da oxitocina e
vasopressina aí armazenadas.
A segunda é feita através de uma complexa rede de vasos sanguíneos (vasos porta hipotalâmicohipofisários e capilares sanguíneos), nos quais o hipotálamo liberta os factores anteriormente referidos, e
que serão levados até à adeno-hipófise. Consoante o estímulo recebido, a hipófise vai elaborar a resposta.
Factor hormonal
Efeito principal
(na hipófise anterior)
Hormona libertadora da tirotrofina (TRH)
Estimula a libertação hipofisária de TSH e
PRL (também a FSH, em menor grau)
Hormona libertadora das gonadotrofinas (GnRH)
Estimula a libertação hipofisária de LH e FSH
Hormona inibidora das gonadotrofinas (GnRIH)
Inibe a libertação hipofisária de LH e FSH
Hormona libertadora da corticotrofina (CRH)
Estimula a libertação de ACTH
Hormona libertadora da somatotrofina (GHRH)
Estimula a libertação de GH
Somatostatina (hormona inibidora da libertação da
somatotrofina; SMS)
Inibe a libertação de GH.
Também inibe a libertação de gastrina, VIP,
glicagina, insulina, TSH, PRL
Factor inibidor da prolactina (dopamina)
Inibe a libertação de PRC
Para além disso, pelas mesmas vias que as hormonas libertadas pela hipófise exercem influência
nas glândulas endócrinas periféricas, as hormonas destas também vão influenciar a hipófise e, por
consequência, o hipotálamo, pois estas vias não são unidireccionais. Mediante a detecção dos valores
hormonais produzidos pelas glândulas-alvo, o hipotálamo ou a hipófise determinam quanta estimulação ou
diminuição da secreção pode precisar a hipófise para reajustar a actividade das glândulas que controla.
As hormonas hipofisárias pertencem à família das hormonas proteicas, sendo em geral hidrofílicas e
não necessitando de outras proteínas transportadoras. A sua síntese é feita a partir de cadeias
polipeptídicas longas – Pré- Prohormonas – que são clivadas, geralmente no retículo endoplasmático, após
a sua síntese nos ribossomas. Cada cadeia resultante pode sofrer rearranjos estruturais (ex.: pela formação
de pontes dissulfito), bem como glicosilação. Após este processamento, a molécula resultante – Prohormona – é armazenada em vesículas ou grânulos, para posteriormente ser libertada para a corrente
sanguínea por exocitose. Imediatamente antes de ser libertada, a pro-hormona é convertida na sua forma
activa por proteases específicas presentes na célula. Como exemplo de uma pro-hormona temos o péptido
Pro-opiomelanocortina (POMC), a partir do qual são sintetizadas as hormonas ACTH, α e β-MSH e βendorfinas.
Quanto ao mecanismo de acção geral, os receptores para as hormonas hipofisárias situam-se na
parte externa da membrana plasmática das células-alvo, sendo activados quando a eles se liga a hormona.
Esta activação vai causar uma resposta em cascata no interior da célula, com a produção de um
mensageiro secundário principal (ex.:cAMP, fosfoinositóis), que por sua vez modifica a actividade de uma
enzima intracelular ou regula a transcrição de genes específicos.
Vamos então começar pelas hormonas da hipófise anterior. Esta glândula participa na regulação de
processos fisiológicos como stress, crescimento e reprodução, e também sintetiza as hormonas que
secreta. À excepção da Prolactina e da Somatotrofina, o cAMP é o mensageiro secundário principal para
todas elas. Algumas destas hormonas (FSH, LH e TSH) são glicoproteicas, constituídas por 2 subunidades
polipeptídicas glicosiladas: α e β. Enquanto que a subunidade α é sintetizada em vários tipos de células e
igual nas 3 hormonas, a subunidade β vai ser específica de cada hormona, responsável pela sua actividade
e sintetizada apenas nas células que a secretam. As hormonas são:
 Hormona adrenocorticotrófica (ACTH): Sintetizada a partir do péptido POMC, e secretada em
resposta ao factor hipotalâmico CRH. Actua no córtex supra-renal, mais precisamente na zona fasciculada,
estimulando a secreção de glicocorticóides (ex.: Cortisol). Está também relacionada com o ritmo circadiário
e tem um período de semi-vida no sangue de cerca de 10 minutos.
 β-Endorfina: Péptido opióide, sintetizado a partir do composto POMC, não só na hipófise mas
também em neurónios hipotalâmicos. Actua em receptores opióides situados em maioria no cérebro e
medula espinal, e é libertada em resposta a situações de stress (ex.:actividade física intensa, medo, dor)
produzindo um efeito analgésico. Devido à barreira hematoencefálica, a β-Endorfina hipofisária tem
dificuldade em atingir as células–alvo uma vez que é libertada para a corrente sanguínea, sendo o
hipotálamo a principal fonte desta hormona.
 FSH (Hormona de estimulação folicular): A sua síntese é estimulada pela hormona
hipotalâmica GnRH, sendo a secreção estimulada pela hormona activina e inibida pela hormona inibina.
Possui um período de semi-vida de 3 a 4 horas. No sexo masculino, actua nas células de Sertoli
principalmente induzindo o início da espermatogénese, entre outros efeitos. No sexo feminino, promove o
crescimento dos folículos primários no início do ciclo menstrual, fazendo aumentar o número de células
granulosas. Induz também a síntese de estradiol nas mesmas células.
 LH (Hormona luteinizante): A sua síntese é estimulada pela hormona hipotalâmica GnRH.
Possui um período de semi-vida de cerca de 20 minutos. No sexo masculino, actua nas células de Leydig,
estimulando a produção de testosterona. No sexo feminino, estimula o aumento das células da teca nos
folículos primários, durante o início do ciclo menstrual. Antes da ovulação estimula a síntese de
progesterona em células da camada granulosa. Quando o folículo completa a maturação, ocorre um pico de
LH que causa a ovulação. Imediatamente após a ovulação, este pico é ainda responsável pela formação do
corpo lúteo, que produz progesterona.
 TSH (Hormona estimuladora da tiróide): A sua síntese é estimulada e inibida pelas hormonas
hipotalâmicas TRH e somatostatina, respectivamente. Actua principalmente em células foliculares da
tiroideia, estimulando a produção e secreção das hormonas tiroxina (T4) e tri-iodotironina (T3), que por sua
vez exercem retrocontrolo negativo na libertação da TSH.
 Prolactina: Cadeia única de 199 aminoácidos, com 3 ligações dissulfito. A sua síntese é
estimulada por estrogénios, e posteriormente por estímulos mecânicos (ex.: sucção do mamilo). A secreção
é estimulada pela TRH e inibida pela dopamina. O sistema de mensageiros secundários é designado por
JAK-STAT, e consiste basicamente na interacção entre tirosinas-cinase e activadores de transcrição que
actuam no núcleo da célula. O seu principal efeito é a estimulação da produção de leite nas glândulas
mamárias, no sexo feminino.
 Somatotrofina (Hormona do crescimento,GH): Cadeia única de 191 aminoácidos com 4
hélices, estruturalmente semelhante à prolactina. A sua secreção é feita principalmente durante o sono, na
adolescência e infância, sendo estimulada principalmente pela hormona hipotalâmica GHRH e inibida pela
hormona somatostatina. Requer uma proteína transportadora (GHBP) e o principal mensageiro secundário
na sua acção é o JAK-2. O seu principal efeito é a estimulação do aumento da altura na infância e
adolescência, através de 2 mecanismos: divisão e multiplicação de condrócitos, presentes nas
extremidades dos ossos longos; produção de IGF-1 sobretudo no fígado, hormona que estimula o
crescimento de vários tecidos.
 α- e β- MSH (Hormonas estimuladoras dos melanócitos): São sintetizadas a partir do péptido
POMC nas células do lobo intermédio (não propriamente na hipófise anterior). Têm como principal função a
estimulação da produção e secreção de melanina pelos melanócitos, na pele e cabelo.
A hipófise posterior consiste maioritariamente em axónios provenientes dos núcleos dos pares
supraóptico e paraventricular do hipotálamo. Tem como função armazenar e secretar hormonas sintetizadas
nessas células, para capilares locais. Estas hormonas são:
 Oxitocina: Formada por apenas 9 aminoácidos, possui 1 ligação dissulfito. Na hipófise, é
agrupada em vesículas densas, onde se liga à neurofisina. A sua secreção é regulada por estímulos
eléctricos hipotalâmicos, sendo inibida pelo stress e estimulada no sexo feminino por distensão vaginal,
lactação, elevados níveis de estrogénios e baixos de progesterona. Os receptores para a oxitocina situamse em músculo liso, nomeadamente nas células mioepiteliais das glândulas mamárias, no miométrio e
endométrio do útero no fim da gravidez. O sistema de mensageiros secundários é formado pelo inositol
trifosfato e Ca2+. Os principais efeitos são a libertação do leite produzido nas glândulas mamárias e a
estimulação de contracções uterinas, agravada devido a retrocontrolo positivo.
 Vasopressina (Hormona anti-diurética, ADH): Estruturalmente semelhante à oxitocina, é
também formada por apenas 9 aminoácidos e possui 1 ligação dissulfito. É sintetizada por neurónios
adjacentes aos da oxitocina, localizados em maioria no núcleo supraóptico, e também se liga a uma
neurofisina (II). A sua secreção é estimulada por hipovolémia e/ou hiperosmolaridade (estimulação mediada
por barorreceptores e/ou osmorreceptores, respectivamente), e inibida pelos fenómenos “opostos” bem
como pelo etanol. Os efeitos principais são o aumento da reabsorção de água e sódio nos nefrónios (tubo
contornado distal / ramo ascendente) e aumento da pressão arterial por vasoconstrição (arteríolas). O
mecanismo de acção varia com o tipo de célula-alvo: nas células epiteliais do t.c. distal, os receptores
catalisam a produção de cAMP intracelular, que após cascata leva à libertação de canais de Aquaporina-2,
contribuindo para a reabsorção de água; nos outros tecidos, por exemplo para efeitos de vasoconstrição, o
sistema de mensageiros secundários é constituído pelo inositol trifosfato e Ca 2+.
As hormonas tiroideias e paratiroideias são, como o seu nome indica, sintetizadas na tiroideia e
paratiroideia. Existem dois tipos de hormonas produzidas na tiroideia, sendo estas derivadas de
aminoácidos (da tirosina) e peptídicas. Derivadas da tirosina existem 2 hormonas, a tiroxina (T4), ou
tetraiodotironina, e a triiodotironina (T3). A tiroxina representa cerca de 90% da produção de hormonas
derivadas da tirosina na tiroideia. Estas hormonas são sintetizadas nas células foliculares. Nas células
parafoliculares é produzida a hormona polipéptidica que se designa por calcitonina.
Na paratiroideia, a hormona sintetizada é designada por paratormona (PTH), ou hormona
paratiroideia, e é uma hormona polipéptidica. O mecanismo de acção das hormonas polipeptídicas é
idêntico para todas as hormonas deste tipo. Assim, estas quando encontram o seu receptor na membrana
das células alvo ligam-se desencadeando uma série de reacções fazendo a transdução do sinal. É então
libertado para o interior da célula um segundo mensageiro, normalmente o cAMP, que irá promover as
alterações no metabolismo celular.
Por outro lado, em relação às hormonas derivadas de aminoácidos, o seu mecanismo de acção
pressupõe a sua passagem para o interior das células. No interior desta, as hormonas ligam-se a um
transportador. Seguidamente ligam-se a um receptor que também aí se encontra, normalmente junto a um
promotor de um gene, na região HBS (hormone binding site), alterando a conformação dessa região de
DNA, activando ou inactivando a sua transcrição mudando assim a actividade metabólica dessa célula.
A síntese de T4 e T3 dá-se no interior de uma glicoproteína, tiroglobulina. Esta glicoproteína contém
mais de 20 resíduos de tirosina no seu interior. A síntese é feita em 2 etapas. Na primeira são produzidos 2
precursores das hormonas, Diiodotirosina (DIT) e a Monoiodotirosina (MIT), estas reacções são catalisadas
pela tiroperoxidase e estimuladas positivamente pela TSH:
Através da associação de DIT a MIT obtemos T3, enquanto que ao associarmos duas moléculas de
DIT obtemos T4, sendo ambas as reacções catalisadas pela hidrolase:
Quando se encontram em circulação, as hormonas estão normalmente associadas a proteínas de
transporte, a globulina de fixação à tiroxina (TBG) ou a pré-albumina de fixação à tiroxina (TBPA).
Das duas formas desta hormona tiroideia, T4 e T3, a única forma activa é a T3. Assim, para que T4
se converta a T3 é necessário que se dê uma deiodização. Esta reacção dá-se tanto no interior como no
exterior da célula alvo, sendo que a maior parte se dá fora desta. Daqui podem resultar diferentes produtos
sendo que apenas um é a forma activa de T3:
Estas hormonas aumentam o metabolismo, a diferenciação e o crescimento celular.
Em relação às outras duas hormonas, a calcitonina e a paratormona, são hormonas com
actividades antagónicas. Estas são responsáveis pelos níveis de sódio no sangue. Enquanto a calcitonina
diminui o valor de calcémia, diminuindo a sua absorção e a reabsorção renal de Na +, bem como diminuindo
a actividade dos osteoclastos, os efeitos contrários são provocados pela paratormona.
As glândulas supra-renais são glândulas endócrinas com formato triangular, envolvidas por uma
cápsula fibrosa e localizadas na cavidade abdominal, anterosuperiormente aos rins. Encontram-se ao nível
da 12ª vértebra torácica, e são irrigadas pelas artérias supra-renais. Conforme demonstrado na figura, cada
glândula é composta de duas partes distintas, a medula e o córtex.
O córtex, parte externa da glândula, segrega um grupo inteiramente diferente de hormonas, os
esteróides. Subdivide-se em três regiões, devido à diferença de aspecto histológico e as diferentes
substâncias que sintetizam:

Zona glomerulosa, mais exterior, sintetiza mineralocorticóides, sendo o mais importante a
aldosterona.

Zona fasciculada, de localização intermédia, sintetiza glicocorticóides, dos quais o principal é o
cortisol.

Zona reticular, mais interna, segrega esteróides sexuais, os androgênios.
As hormonas adrenocorticorticais são derivadas do colesterol e apresentam fórmulas químicas
semelhantes. Entretanto, pequenas diferenças nas suas estruturas moleculares conferem-lhes funções
diferentes e muito importantes.
A resposta biológica de uma hormona é o resultado da ligação da hormona a um receptor específico
situado nas células do órgão alvo. O tipo de receptor a que a hormona se liga está dependente da sua
estrutura química. Os receptores celulares classificam-se em receptores da membrana celular (receptores
de membrana) e receptores intracelulares. Os esteróides são solúveis nos lípidos e atravessam a
membrana celular, ligando-se a receptores intracelulares.
Mineralocorticídes:
Os mineralocorticóides recebem este nome por afectarem o equilíbrio electrolítico do corpo (balanço
de iões e água). Os seus efeitos são notórios no sistema cardiovascular.
Sendo a aldosterona o principal mineralocortocóide, localiza-se preferencialmente no rim, parótida,
cólon, hipocampo e coração. Esta actua nos rins aumentando a reabsorção de sódio e consequentemente
de água, que acompanha a gradiente osmótico que se forma. A reabsorção de sódio é feita graças à
excreção de potássio nas células dos túbulo colector, e secreção activa de protões através de uma ATPase
na membrana luminal. Destes mecanismos resulta um aumento da pressão e do volume sanguíneo.
A regulação dos níveis de aldosterona é feita principalmente: pela concentração de potássio extracelular (directa), pelo sistema renina-angiotensina (directa), pela concentração do sódio extra-celular
(inversa) e pela presença de ACTH (directa, pouco efeito).
Glicocorticóides:
O principal glicocorticóide é o cortisol, responsável por 95% das funções do glicocorticóides.
Este tipo de esteróides agem nos receptores intranucleares regulando e alterando a transcrição
genética e desta forma, modifica as proteínas produzidas a partir deles.
Funções:

Metabolismo dos glícidos:
 reduz a utilização de glicose (glicogênese e glicogenólise) e aumentando a glicemia.

Metabolismo das proteínas:
 diminui a síntese de proteínas e aumenta a sua lise;
 redução de proteínas e aumento de aminoácidos em circulação (no fígado o efeito é
contrário).

Metabolismo dos lípidos:
 aumenta a mobilização de ácidos gordos do tecido adiposo;
 aumenta a utilização de lípidos na produção de energia.

Efeitos na membrana dos lisossomas:
 aumenta a estabilidade da membrana dos lisossomas, dificultando a sua ruptura durante
uma lesão de tecidos.

Resistência ao stress a à inflamação;

Cardiovasculares, metabólicas, imunológicas e homeostáticas.
Patologias:
A hiperprodução ou hipoprodução de glicocorticóides e de mineralocorticóides provoca vários tipos
de patologias. Como por exemplo:

Hiperprodução:
 Síndrome de Cushing e Conn

Principais complicações:
 Hipertensão e edema: excessiva retenção de sódio e água
 Hipocaliémia: perda considerável de potássio, leva a fraqueza muscular e eventualmente
paralisia

Hipoprodução:
 Atrofia primária do cortex
 Perda salina associada à doença de Addison
Androgénios:
Também conhecidos como esteróides sexuais, os androgênios produzem efeitos masculinizantes.
São
responsáveis
pela
expressão
das
características
sexuais
secundárias,
estimulação
da
espermatogénese, aumento da massa muscular esquelética, fusão das epífises ósseas com cessação do
crescimento ósseo e desenvolvimento da laringe.
Estas hormonas são convertidas em testosterona nos tecidos extra-adrenais e quando secretadas
em grandes quantidades podem provocar puberdade precoce, pilificação exagerada, aumento das
dimensões do pénis ou clítoris, voz mais grave, entre outras.
Trabalho realizado por:
Andreia Silva, 55749
Ariana Gonçalves, 57301
João Portela, 57300
Ricardo Figueiredo, 57284
MEBM