AJUSTE DE MODELO DE ANÁLISE DE SOBREVIVÊNCIA

AJUSTE DE MODELO DE ANÁLISE DE SOBREVIVÊNCIA PARA DADOS DE
TUBERCULOSE DO MUNICÍPIO DE PATOS DE MINAS – MINAS GERAIS
Bruno Henrique Gomes1
Guilherme Pereira de Oliveira2
Fabrícia Matos de Oliveira3 4
1 Introdução
A tuberculose tem sido uma das doenças mais estudadas nos seus aspectos biológico,
epidemiológico, diagnóstico, terapêutico e profilático. No entanto essa doença teima em
persistir, em nível mundial, causando sofrimento humano e morte em pleno século XXI
(Hijjar, Oliveira, Teixeira).
Causada pelo Mycobacterium tuberculosis, pode acometer uma serie de órgãos e/ou
sistemas, é transmitida por via aérea em praticamente todos os casos. A infecção ocorre a
partir da inalação de núcleos secos de partículas contendo bacilos expelidos pela tosse, fala ou
espirro do doente com tuberculose ativa de vias respiratórias (pulmonar ou laríngea). Os
doentes bacilíferos, isto é, aqueles cuja baciloscopia de escarro é positiva, são a principal
fonte de infecção. O Brasil é um dos 22 países priorizados pela OMS que concentram 80 % da
carga mundial de tuberculose. Em 2009, foram notificados 72 mil novos casos,
correspondendo a um coeficiente de incidência de 38/100.000 habitantes. Esses indicadores
colocam o Brasil na 19ª posição em relação ao numero de casos e na 104ª posição em relação
ao coeficiente de incidência (MS, 2011). A tuberculose continua sendo um grande problema
de saúde global. Isso faz com que problemas de saúde entre os milhões de pessoas a cada ano
e classifica como a segunda principal causa de morte de doenças infecciosas em todo o
mundo, após o vírus da imunodeficiência humana (WHO, 2012).
_________________________________
INGEB- Universidade Federal de Uberlândia – Campus Patos de Minas – Graduando em
Biotecnologia. Email: [email protected]
1
INGEB- Universidade Federal de Uberlândia – Campus Patos de Minas – Graduando em
Biotecnologia. Email: [email protected]
2
FAMAT - Universidade Federal de Uberlândia – Campus Patos de Minas - Professora. Email:
[email protected].
3
4
Agradecimento à FAPEMIG pelo apoio financeiro.
Devido ao aumento de casos de Tuberculose no Brasil nos últimos anos, faz-se
necessário o estudo de ferramentas estatísticas apropriadas, aqui às técnicas de análise de
sobrevivência são consideradas, pois se ajustam cada vez mais aos dados que frequentemente
são encontrados em vários tipos de estudos, especialmente, os estudos clínicos e
observacionais.
2 Materiais e métodos
Os dados para o desenvolvimento deste trabalho foram fornecidos pela Secretaria
Regional de Saúde (SRS) - Regional Patos de Minas. Foram obtidos registros de 437 pessoas
diagnosticadas com tuberculose em toda a região abrangida pela SRS no período de 2003 a
2012, sendo a variável resposta o tempo, em dias, desde o início do tratamento da doença até
a cura da tuberculose. As covariáveis consideradas nesse estudo, também fornecidas pela
SRS, encontram-se descritas na tabela a seguir.
Tabela 1- Informações sobre pacientes
Dados
Situação
Tempo de tratamento em dias
Censura
Sexo do paciente
Idade do paciente
Raça do paciente
Região de origem
0(censurado), 1(falha)
0(Masculino),1(Feminino)
0 (≤ 40), 1(>40)
0 (Branca), 1( outras)
0 (Patos de Minas),1(outras)
Os modelos de tempo de falha acelerado (AFT) são modelos que assumem que a
relação entre S(.) de 2 indivíduos, i e j, é dada por:
Si (t )  S j (ijt )
(1)
em que Si (t ) é função do tempo t,  é uma constante específica para o par (i,j), e, caso  ij seja
igual a 1, as curvas de sobrevivência se sobrepõem.
Uma sub-classe de modelos AFT é da pela seguinte expressão:
Ti  0  1 xi1  ...  k x1k  
(2)
em que, Ti é o tempo até a ocorrência do evento, i , i  (1, 2,..., k ) são os parâmetros a serem
estimados, xi são as covariáveis e  é o erro aleatório (COLOSIMO e RUIZ, 2006).
No modelo de regressão clássica assume-se o erro com distribuição normal, enquanto
no modelo AFT o erro não necessariamente assume uma distribuição normal, sendo
permitidas outras distribuições, como por exemplo, a distribuição Weibull, Log-normal,
Exponencial, Log-logística e Gama.
Neste trabalho foi utilizado o modelo paramétrico AFT para modelar o tempo até a
cura em função das covariáveis consideradas, determinando a distribuição que melhor se
ajusta aos dados, partindo da distribuição gama generalizada. No processo de seleção de
covariáveis, utilizou-se o teste de razão de verossimilhanças, cuja estatística é dada por:


TRV  2[log L( )  log L(0 )]

(3)

em que, L( ) e L(0 ) são as funções de verossimilhanças maximizadas do modelo gama
generalizado sem restrição e sob a hipótese nula, respectivamente. A estatística do teste, TRV,
segue aproximadamente uma distribuição qui-quadrado, com número de graus de liberdade
igual à diferença entre número de parâmteros dos dois modelos. A escolha do modelo mais
adequado também foi feita utilizando o TRV entre o modelo gama generalizado e os modelos
Weibull, lognormal e exponencial.
As análises foram feitas utilizando o software estatístico R, versão 2.13.3.
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Resultados e discussão
No processo de seleção das covariáveis utilizando o modelo gama generalizado, foram
significativas a idade, a raça, região de origem e sexo, a um nível de significância de 0,05.
Entre os três modelos testados, o modelo lognormal foi considerado o mais adequado, de
acordo com o teste de razão de verossimilhanças.
O gráfico das probabilidades de sobrevivência dos resíduos estimadas por KaplanMeier e pelo modelo log-normal, bem como de suas respectivas curvas de sobrevivência
estimadas, estão na Figura abaixo. A partir desta Figura pode-se acreditar que o modelo de
regressão log-normal se encontra bem ajustado aos dados sob análise.
Figura 1: Sobrevivências dos resíduos ei* estimadas pelo método de Kaplan- Meier e pelo
modelo log-normal (gráfico à esquerda) e respectivas curvas de sobrevivência estimadas (
gráfico à direita).
Tabela 2 - Modelo de regressão log-normal
Parâmetro (covariável)
Estimativa
Erro padrão
z
(Intercepto)
10.840
1.691
6.411
Pr>z
1.44e-10
1 (Idade)
2 (sexo)
3 (município)
4 (raça)
3.59e-01
3.90e-01
7.19e-01
3.24e-01
-0.755
0.739
-0.300
0.747
0.823
0.859
0.835
0.757
-0.918
0.860
-0.360
0.986
Tomando-se o exponencial dos coeficientes estimados, apresentados na tabela 2,
obtém-se a razão dos tempos medianos de sobrevivência. Assim, tem-se que para a covariável
Idade, por exemplo, o tempo mediano até a cura de pacientes com mais de 40 anos, é de
((1−exp{-0,755}) = 52,99) por cento a mais que pacientes com menos de 40 anos. Os demais
coeficientes são interpretados usando o mesmo procedimento.
4 Conclusões
A interpretação dos coeficientes estimados, que para uma covariável codificada (0 e
1), compara a probabilidade de sobrevivência do grupo 1 em relação ao grupo 0, permitiu
obter as seguintes conclusões:
Pacientes com mais de 40 anos tem 52,99% mais probabilidade de cura que pacientes com
menos de 40 anos; pacientes do sexo feminino tem 109,38% a mais na probabilidade de cura
que pacientes do sexo masculino; pacientes do município de Patos de Minas tem 259,18% a
mais na probabilidade de cura que pacientes de outras regiões; pacientes da raça branca tem
111,06% a mais na probabilidade de cura que pacientes de outras raças.
5 Referências
COLOSIMO, ENRICO ANTÔNIO; GIOLO, SUELY RUIZ. Análise de sobrevivência
aplicada. São Paulo:EdgardBlucher, 2006.
HIJJAR, Miguel Aiub; OLIVEIRA, Maria José Procopio Ribeiro de; TEIXEIRA, Gilmário ,
A TUBERCULOSE NO BRASIL E NO MUNDO. Boletim de Pneumologia Sanitaria, Rio
de Janeiro, v. 9, n. 2, p.9-16, dez. 2001.
MINISTERIO DA SAÚDE (MS), Manual de recomendações para o controle da
tuberculose no Brasil. Brasília, 2011.
R: A language and enviroment for statistical computing. R Foundation for Statistical
Computing, Vienna, Austria. ISBN 3-900051-07 -0, URL http//www.R-project.org.
WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO), Global Tuberculosis Report. Geneva, 2012.