ð A absorção de fármacos veiculado no supositório vai depender

Tecnologia Farmacêutica II
Sistemas dispersos (emulsões, dispersões coloidais, suspensões e aerossoles),
pomadas, supositórios e óvulos.
SISTEMAS DISPERSOS
Correspondem a agregados moleculares de uma fase interna ou dispersa que se
encontram distribuídos no seio de uma fase externa ou dispersante. Consoante o estado físico
de cada uma das fases, as dispersões podem ser classificadas em:
 Suspensão – sólido em líquido
 Fumo – sólido em gás
 Emulsão – líquido em líquido
 Aerossol – líquido em gás
 Espuma – gás em líquido ou sólido
A formação de um sistema disperso resulta de um equilíbrio de fases que estabelecem
entre as partículas que o contribuem:
 Forças de coesão entre partículas do mesmo tipo
 Forças de atracção entre partículas de diferentes naturezas
 Forças de repulsão
Tendo em conta que todos os sistemas tendem a aumentar a sua estabilidade por
redução da sua energia interna a um valor mínimo, nos sistemas dispersos vão-se desenvolver
fenómenos de instabilidade termodinâmica que, em última instância, originam a quebra da
dispersão por separação de fases.
A instabilidade resulta de:
 Fenómenos interfaciais associados à existência de uma
tensão interfacial, que provocam a minimização da superfície de
contacto entre fases.
 Fenómenos associados ao aparecimento de carga eléctrica
nas partícukas que geram a formação de uma dupla camada eléctrica.
A existência de partículas carregadas (carga central oposta à carga da
superfície) provoca a formação de uma camada eléctrica de Stern de
polaridade oposta à da superfície da partícula, como resultado da
atracção e repulsão de partículas da fase externa.
A presença de carga confere à partícula a possibilidade de se
deslocar num campo eléctrico, cuja velocidade é traduzida pelo
potencial electrocinético ou potencial zeta ().
medida electroforética (determinado
Equação de Stokes
em cálculo de microelectroforese) de uma
partícula, isto é, velocidade de uma partícula
num campo eléctrico.
 Fenómenos de sedimentação da superfície da fase dispersa
por acção da gravidade, descrita pela equaçao de Stokes.
Nota:
Teoria DLVO foi proposta por Derjaguin e Landau + Verwey e Overbeck, consistindo
num modelo quantitativo da explicação das interacções (energia de atracção e energia de
repulsão) entre partículas de um sistema disperso, baseando-se na distância física
compreendida entre elas. O campo de aplicação da teoria DLVO restringe-se a colóides,
suspensões e emulsões O/A, ou seja a sols hidrófobos (correspondem a colóides liófobos cujo
solvente é a água)
Forças repulsivas de intensidade elevada
originam um potencial  elevado, sendo a
estabilidade mínima.
Forças repulsivas de intensidade intermédia
originam um potencial  intermédio, sendo a
estabilidade intermédia.
Forças repulsivas de intensidade muito baixa
originam um potencial  reduzido, sendo a
estabilidade máxima.
O sistema toma o seu máximo de estabilidade quando as forças de atracção anulam as
de repulsão, o que se traduz por um valor de potencial  nulo.
||  5 –sistema disperso estável
| |≥ 30 – instabilidade
Nota:
Reologia é a ciência que estuda o comporatmento de um material quando submetido a
uma força exterior.
 Equação de Newton
= .vn
= Tensão de corte
 = Viscosidade
v = Velocidade de corte
n=1 – fluídos newtonianos apresentam uma relação linear entre a velocidade de corte e a
tensão de corte, sendo a constante de proporcionalidade a viscosidade.
n1 – fluídos não newtonianos pseudoplástico apresenta um aumento menos intenso da
tensão de corte que um fluído newtoniano quando se aumenta a velocidade de corte, pelo que
a viscosidade diminui com o aumento da velocidade de corte.
n1 – fluídos não newtonianos dilatante apresenta um aumento mais intenso da tensão de
corte que um fluído newtoniano quando se aumenta a velocidade de corte, pelo que a
viscosidade aumenta com o aumento da velocidade de corte.
Grafico Pg2.
 Valor de cedência – é a tensão de corte
necessária aplicar para que se inicie a alteração
EMULSÕES
São sistemas heterógeneos constituídos por gotículas de um líquido distribuídas no
seio de outro líquido com ele imiscível. Em tecnologia farmacêutica o processo de
emulsificação torna-se vantajoso ao permitir:
 Aumento da superfície específica da fase interna
 Mascarar caracéres organolépticos desfavoráveis
 Proteger a substância activa
 Incorporar fármacos hidrossolúveis e lipossolúveis na mesma formulação
As emulsões podem ser classificadas quanto:
 Origem – naturais ou artificiais
 Número de fases – simples e múltiplas
 Tamanho das gotículas – macroemulsões clásicas ou microemulsões
micelares de formação espontânea.
 Organização de fases – O/A ou A/O
 Via de administraçãoI.
Oral – são do tipo O/A que permitem veicular
substâncias oleosas ou com sabor desagradável no seio
de uma fase aquosa externa contendo aromatizantes e
edulcorantes.
II.
Intravenosas – são do tipo O/A, estéreis e isentas de
pirogénios e toxinas, cujas gotículas oleosas devem
possuir um tamanho inferior ao das hemáceas.
III.
Tópica.
O tipo de emulsão pode ser determinado por vários métodos:
 Corante – consiste na adição de um corante com afinidade para apenas uma das
fases da emulsão, observando-se depois ao microscópio qual a fase corada.
Ex:
Corante hidrofílico- azul de metileno
Corante lipofílico – Sudan III
 Condutividade eléctrica – consiste na aplicação de uma corrente eléctrica à
emulsão, verificando-se a passagem de corrente apenas quando a sua fase externa é aquosa
devido às más características condutores da electricidade dos óleos.
 Diluição – consiste na adição de um pequeno volume de água a igual volume de
emulsão observando-se depois se há dispersibilidade da emulsão em água (quando a fase
externa é aquosa ocorrendo apenas um efeito de diluição) ou não (quando a fase externa é
oleosa e imiscível com a água adicionada).
 Fluorescência – consiste na incidência de radiação de flourescente sobre a emulsão,
havendo a emissão de fluorescência pela fase oleosa.
 Viscosidade – as emulsões A/O são normalmente mais viscosas que as O/A.
 Análise sensorial – consiste no espalhamento sobre a epiderme ou papel de uma
pequena quantidade de emulsão, verificando-se um efeito evanescente quando a fase externa
é aquosa e um aspecto brilhante e engordurado quando a fase externa é oleosa.
Os constituintes fundamentais e elementares de qualquer emulsão são a fase aquosa,
a fase oleosa e o agente emulsivo. Os agentes emulsivos ou emulgentes são indispensáveis
pois permitem a estabilização termodinâmica do sistema, aumentando a durabilidade da
emulsão.

Sólidos finamente divididos que se dispõem na interface separando fisicamente os
dois líquidos imiscíveis. Ex: Bentonite, Al(OH)3, Mg(OH)2.

Viscosantes (emulgentes estabilizantes ou secundários) que aumentam a
viscosidade da fase externa, tornado mais difícil o movimento da fase interna.

Tensioactivos (emulgentes verdadeiros ou primários) que reduzem a tensão a
tensão superficial das gotículas e o ângulo de contacto entre fases, permitindo a
sua dispersão. Os tensioactivos são activos em concentrações muito baixas e têm
elevada toxicidade, pelo que o seu uso deve ser racional. Subdividem-se em:
 Naturais – como os fosfolípidos e sais biliares que formam uma
multicamada (Saponinas)
 Sintéticos – que conferem carga às gotículas favorecendo a sua
repulsão, formando uma monocamada. (Catiónicos = sais de
NH4+; Aniónicos = sulfonatos, fosfatos; Não iónicos= span,
tween, derivados de PEG; Anfotéricos = lecitina, betaína,
imidazol).
A escolha do emulgente depende:

Tipo de emulsão

Valor de EHL

Custo

Toxicidade
A previsão do tipo de emulsão faz-se com base em:
 Regra de Bancroft – fase contínua externa será aquela em que o
agente emulsivo é mais solúvel.

Tensioactivo + hidrófilo  O/A

Tensioactivo + hidrófilo  A/O
 Teoria de Davies – a fase contínua externa será aquela que apresentar
uma maior velocidade de coalescência.
 Razão de volume de fases – é necessário no mínimo 25% de fase
externa e um máximo de 75% de fase interna para constituir uma
emulsão.
EQULÍBRIO HIDRÓFILO-LIPOFÍLICO (EHL)
Para a estabilização de um sistema disperso é necessária a formação de uma fina
película de emulgente sobre as gotículas de fase dispersa de forma a minimizar o contacto
entre elas. Ora para a formação dessa camada, os agentes emulsivos devem possuir grupos
hidrófilos e lipófilos na sua estrutura molecular que permite a adsorção à superfície entre as
duas fases.
A hidrofilia e a lipofilia dos emulgentes deve ser equilibrada de modo a evitar que
sejam completamente adsorvidos por apenas uma das fases. Na prática esse equilíbrio nunca
se obtém, sendo sempre o emulgente mais solúvel numa das fases do que noutra.
Em 1950, Griffin estabeleceu pela primeira vez um sistema de classificação numérico
dos compostos tendo em conta as suas características hidrofílicas e lipofílicas, denominado
equilíbrio hidrófilo-lipófilo (EHL).
De uma forma genérica, emulgentes com HLB 3-6 – favorecem a formação de
emulsões
emulsões A/O.
HLB 8-15 – favorecem a formação de
emulsões O/A.
Dois emulgentes são mais eficientes que um só!
Emulgentes A/O – 3-6 EHL
EHL A/O - 3-8
Emulgentes O/A– 8-15 EHL
EHL O/A - 8-16
Ex:
Emulsão O/A – leite (cerca de 4% de gordura)
Emulsão A/O – margarina (cerca de 15% de água)
Cada emulsão tem um valor de EHL próprio que corresponde ao seu número de
estabilidade. O agente emulsivo ideal será aquele que tiver um valor de EHL igual ao da
emulsão a preparar, sendo que para o conseguir, normalmente, se recorre ao uso de um
sistema constituído por associações de diferentes emulgentes.
EHL da emulsão =EHL da fase oleosa da emulsão = EHL do sistema emulgente.
Nota:
Apesar do sistema EHL ser o mais utilizado para a classificação de compostos existem
outros sistemas como é o caso do de Winsor.
É uma classificação anterior à de Griffin, que define os
vários tipos de equilíbrios existentes entre a microemulsão e as fases aquosa e oleosa, como
sendo:
o
Winsor I – equilíbrio entre a fase emulsionada e a oleosa em excesso,
que sendo menos densa, se posiciona por cima da emulsão.
o
Winsor II – equilíbrio entre a fase emulsionada e a aquosa em excesso,
que sendo mais densa, se posiciona por baixo da emulsão.
o
Winsor III – 3 fases em equilíbrio: fase oleosa superior, emulsão
intermédia e fase aquosa inferior.
o
Winsor IV – sistema visualmente monofásico, constituído apenas pela
microemulsão.
Sendo as emulsões sistemas dispersos termodinamicamente instáveis vão sofrer
fenómenos que visam a redução da sua energia interna, que se traduzem na ocorrência de:
 Floculação – agrupamentos de pequenas gotículas que são facilmente redispersas
por agitação; ocorre quando o agente emulsivo se encontra em quantidade insuficiente.
 Cremagem – por acção das diferenças de densidade os flóculos tendem a
sedimentar ou emergir à superfície, constituindo um fenómeno reversível.
 Coalescência – fusão de gotículas que leva à formação de gotículas maiores, sendo
irreversível.
 Envelhecimento – fusão de gotículas que leva ao aparecimento de gotículas
maiores, como consequência do factor tempo e não devido à insuficiente quantidade de
emulgente utilizado.
 Inversao de fases
 Separação de fases ou Cracking - ruptura irreversível da emulsão originando a
separação da fase interna da externa.
De forma a analisar a estabilidade das emulsões ao longo do tempo, submete-se a
formulação a condições extremas ou de “stress”, tais como:
 Temperatura - geralmente as emulsões sao estáveis até temperaturas de 4045oC, pelo que um aquecimento na ordem dos 55-60 oC pode provocar
alterações das viscosidade, da partilha dos agentes emulsivos por ambas as
fases ou mesmo inversão de fases (ponto de Kraft ou temperatura de inversão
de fases).
 Centriugação – aumenta o efeito da gravidade sobre a emulsão, acelerando a
ocorrência de fenómenos de floculação, cremagem e separação de fases.
 Agitação – anima as gotículas de energia o que aumenta a probabilidade de
coesão e fusão com outras gotículas, favorecendo a ocorrência de fenómenos
de coalescência.
 pH – provoca a destabilização da película interfacial promovendo a migração e
a coalescência das gotículas.
De modo a aumentar a estabilidade das emulsões utilizam-se sistemas de agentes
emulsivos adequados e evitam-se durante o armazenamento e transporte condições que
possam induzir “stress” e diminuir o prazo de validade e de utilização da emulsão.
Período de tempo durante o qual a emulsão
apresenta um grau de estabilidade e homogeneidade
que permite a administração rigorosa de uma mesma
dose de fármaco.
o
Aumentar a fase externa;
o
Aumentar a quantidade de agente emulsivo;
o
Diminuir o tamanho das gotículas tornando-as o mais esféricas e uniformes possível;
o
Controlo da temperatura, pH e agitação a que é feito o armazenamento.
FORMULAÇÃO DE EMULSÕES
 Substância activa
 Fase aquoasa
 Fase oleosa
(5%)  Agente emulsivo – A/O (Span80) e
O/A (Tween 20)

Agente controlador do pH (EDTA 0,1%)

Antioxidante Hidrossolúvel (ácido ascórbico (0,1%))
Lipossolúvel (-tocoferol (0,05%), clorocresol (0,2%), BHT (1%),
BHA(0,01%).
( 1%) 
Conservante microbiológico (metilparabeno (0,18%) e propilparabeno (0,02%);
benzoato de sódio (0,5%)).

Edulcorante, aromatizante, corante (sacarina – 0,5%; maltose; manitol)
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO DE EMULSÕES
o
Formação espontânea de emulsões – é um fenómeno que ocorre muito
raramente, apenas quando a tensão interfacial é menor que 1mN.m-1.
o
Método Inglês – em que ocorre a adição da fase interna à fase externa
o
Método Continental – em que se procede à adição da fase externa à interna, o
que potencia a ocorrência de um fenómeno de imersão de fases logo após a
mistura de ambas, permitindo a obtenção de uma emulsão mais estável
devido ao menor e mais uniforme tamanho das suas gotículas da fase interna.
o
Adição alternada de ambas as fases ao agente emulsivo.
O processo de emulsificação envolver o controlo de algumas variáveis que vão
afectar a estabilidade de produto final, tais como:
 Temperatura – que deve ser idêntica para ambas as fases pois permite
uma diminuição da viscosidade e da tensão interfacial;
 Intensidade e duração da agitação – por forma a reduzir e uniformizar
ao máximo o tamanho das gotículas de fase interna, sem cair no
exagero que pode favorecer a coalescência.
- Trabalhar sob vácuo reduz a incorporação de ar.
EQUIPAMENTOS

Almofarizes - agitação manual pouco intensa

Agitadores e misturadores – recipiente metálico de parede simples ou
dupla com um sistema de agitação de pás.

Homogeneizadores – permite um grande grau de divisão das gotículas
da fase interna.

Moinho coloidal – constituido por um rotor móvel e um estator fixo,
recebendo em simultâneo ambas as fases da emulsão.

Aparelhos ultrasónicos – rendimento reduzido e dispendiosos.
CONTROLO DA QUALIDADE DAS EMULSÕES
 Características organolépticas (cheiro, cor, aspecto)
 Determinação da viscosidade
 Determinação do Ph
 Ensaio microbiológico
 Pesquisa de impurezas
 Identificação e doseamento da susbtância activa
Nota:
I.
Macroemulsões – gotículas da fase dispersa  400nm
II.
Miniemulsões – gotículas da fase dispersa 100-400 nm
III.
Microemulsões – gotículas da fase dispersa  100nm;
o
Aspecto translúcido;
o
Elevada estabilidade;
o
Baixa viscosidade;
o
Formação espontânea.
DISPERSÕES COLOIDAIS
São sistemas dispersos constituidos por partículas de diâmetro inferior a 0,1m
distribuídas no seio de uma fase externa imiscível, possuindo propriedades semelhantes às
soluções verdadeiras. ( % tensioactivos)
Podem ser classificadas como:
 Colóide micelar – quando a fase dispersa se arranja em micelas esféricas,
cilíndricas ou tubulares.
Quanto à fase
dispersa
 Colóide molecular – qando a fase dispersa é constituída por
macromoléculas ou polímeros.
 Colóide iónico – quando a fase dispersa é formada por macroiões.
 Colóide liófilo ou colóide reversível – quando existe elevada afinidade entre
a fase dispersa e a dispersante.
 Colóide liófobo ou colóide irreversível – quando é inexistente a afinidade
entre a fase dispersa e a dispersante.
(Sensíveis à adição de electrólitos –  potencial , ocorrendo floculação)
SUSPENSÕES
São sistemas heterogéneos constituídos por partículas sólidas insolúveis distribuídas
no seio de uma fase líquida ou semi-sólida externa.
Em tecnologia farmacêutica o processo de preparação de suspensões torna-se
vantajoso por permitir:
 Mascarar características organolépticas desfavoráveis
 Proteger a substância activa
 Modificação da libertação do fármaco
 Formulação de fármacos insolúveis numa forma farmacêutica líquida ou
semi-sólida
 Aumento da superfície específica do sólido.
No entanto, como todas as formas farmacêuticas, as suspensões não estão isentas de
desvantagens, sendo as principais:
o
Instabilidade física
o
Transporte e armazenamento encarecida por se tratarem de
preparações volumosas.
o
Formulação complexa
Obriga à utilização de:
- Agentes Molhantes: reduzem a tensão
superficial do líquido permitindo que o sólido seja
molhado e se distribua homogeneamente pelo líquido;
(utilizam-se quando o ângulo de contacto é > 90o; têm
EHL entre 6-9).
-
Agentes
suspensores:
aumentam
a
estabilidade física e termodinâmica da suspensão por
aumento da viscosidade da fase externa líquida.
Sendo sistesmas termodinamicamente instáveis, as suspensões vão tender a reduzir a
sua enrgia interna, o que dá origem a fenómenos de:
 Floculação – formação rápida de uma rede de partículas sólidas
sedimentadas desorganizadas, de redispersão fácil por agitação. Este
fenómeno pode ser propositadamente induzido (floculação controlada- é
vantajosa porque impede o “caking”) através da adição de agentes floculantes
qu podem alterar o potencial  das partículas.
Electrólitos,
polímeros
carregados,
tensioactivos iónicos que vão aumentar
(reduzir para valores negativos) o
módulo
do
potencial
,
o
que
destabiliza o sistema disperso e induz a
sedimentação das partículas sólidas.
||  5 –suspensão estável
| |≥ 30 – fenómenos de instabilidade
 Caking – formação de agregados compactos de partículas, devido a
fenómenos
de
sedimentação
lenta
e
estabelecimento
de
ligações
interpartículas que tornam o sedimento não redispersível.
Gráfico pag 8 sebenta
Máximo primário – previne-se a
sedimentação das partículas.
Mínimo secundário – floculação devido à
existência de forças de atracção pouco
intensas.
Mínimo primário – sedimentação lenta
que origina “caking” devido às forças de
atracção muito intensas.
A avaliação da estabilidade física das suspensões é feita por comparação da
quantidade de sedimento, face à quantidade total de formulação, formado após ter decorrido
um certo período de tempo.
Formula pg9
De modo a aumentar a estabilidade física das suspensões utilizam-se:
 Agentes suspensores viscosantes em quantidade adequada.
 Redução e aumento da uniformidade do tamanho das partículas.
 Adição de electrólitos que confere carga às partículas, favorecendo a
sua repulsão.
 Adição de polímeros que, ao adsorverem à superfíce da partícula, vão
impedir a sua aproximação e compactação.
Nota:
A maioria das suspensões apresenta um comportamento reológico do tipo “fluído nãonewtoniano pseudoplástico”.
FORMULAÇAO DE SUSPENSÃO
 Substância activa
 Veículo suspensor
 Agente molhante (tensioactivos)
 Agente suspensor (carboximetilcelulose – 2%; bentonite – 2-5%)

Agente controlador de pH

Antioxidantes (0,1%)

Conservante microbiológico (<1%)

Edulcorante, aromatizante, corante
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO DE SUSPENSÕES

Por precipitação de constituintes da formulação através de alterações de pH,
solvente, salinidade di veículo suspensor

Por dispersão de um sólido finamente dividido e micronizado num veículo
suspensor adequado.
EQUIPAMENTOS
o
Agitadores e misturadores de corte elevado
o
Homogeneizadores
CONTROLO DA QUALIDADE DAS SUSPENSÕES
 Caracteres organolépticos (cheiro, cor, aspecto)
 Identificação e doseamento da substância activa
 Pesquisa de impurezas
 Determinaçao da viscosidade (reologia)
 Determinação do pH
 Uniformidade de conteúdo/teor
 Ensaio microbiológico
 Taxa e volume de sedimentação
 Facilidade de redispersibilidade
 Determinação do potencial 
 Estabilidade física (em condições de destabilização)
 Temperatura e tensão gravitacional
 Dimensão das partículas suspensoras
AEROSSOLES
São sistemas heterogéneos constituídos por partículas sólidas ou líquidas distribuídas
no seio de uma fase gasosa.
Os aerossoles farmacêuticos podem ser administrados por:
- Via sublingual
- Via tópica
- Via inalatória:

apresenta uma grande superfície de absorção com
elevada irrigação sanguínea;

evita o efeito de 1ª passagem;

não invasivos.
A inalação pode realizar-se tanto pela boca como pela cavidade nasal verificando-se
que uma maior quantidade de partículas atinge os alvéolos quando se faz por via bucal. Ao
longo do percurso no tracto respiratório ocorrem grandes perdas devido à deposiçao das
partículas no tracto respiratório, o que ocorre por vários mecanismos:
 Imapcto de inércia – consiste na deposição das partículas inaladas devido à não
alteração da sua trajectória, mesmo quando sujeitas a alterações do fluxo de ar; ocorre
sobretudo em locais de ramificação como a bifurcação da traqueia e de mudança
abrupta de direcção como a garganta (partículas grandes 1-100m)
 Sedimentação – a acção da gravidade provoca a sedimentação das partículas
inaladas consoante o seu tamanho e densidade, sendo o fenómeno traduzido pela
equação de Stokes.
 Difusão de partículas pequenas  5m
 Precipitação electrostática
É altamente influenciada pelo seu diâmetro aerodinâmico que representa a densidade,
diâmetro e forma da partícula. O tamanho ideal das partículas de um aerossol deve estar
compreendido entre 2-5 m, pois verifica-se que:
o
Partículas de diâmetro > 5 m embatem na garganta e ficam retidas na
orofaringe.
o
Partículas de diametro < 2 m são inaladas e imediatamente exaladas sem
ficarem retidas nos alvéolos, ou seja, sem desencadear a sua acção
farmacológica.
Os aerossoles são acondicionados em 3 tipos básicos de dispositivos, que permitem
não só o seu acondicionamento e transporte como também a sua administração:
Resumo:

NEBULIZADORES
1. De jacto
2. Ultrasónicos

MDI’s (metered dose inhaler ou inaladores pressurizados com válvulas doseadoras)

DPI’s (dry powder inhaler ou inaladores de pós secos)
1. Dispositivos de dose única
- ROTAHALER
- AEROLIZER
- SPINHALER
2. Dispositivos de dose múltipla
- TURBOHALER
- ACCUHALER ou DISKUS
- DISKHALER

NEBULIZADORES
1. De jacto – o dispositivo apresenta um compartimento inferior de
gás comprimido e um outro compartimento superior onde se
encontra o líquido, contendo a substância activa dissolvida, a
inalar. O accionamento do dispositivo desencadeia a passagem de
gás comprimido pelo líquido, favorecendo a sua dispersão e
formando um aerossol disponível para ser inalado.
2. Ultrassónicos – o dispositivo recorre a enrgia ultrassónica de
elevada frequência para desencadear a formação de gotículas que
vão saturar o ar e constituir o aerossol.

MDI’s (metered dose inhaler ou inaladores pressurizados com válvulas doseadoras) –
consiste num dispositivo pressurizado que contém propelente, que aquando da
abertura da válvula, arrasta o sistema a inalar sob a forma de pequenas gotículas que
constituem o aerossol.
Propelente = gás pressurizdo (comprimido) que promove a formação do aerossol
aquando da abertura da vávula.
o
Gases
liquefeitos
–
têm
como
vantagem apresentar uma pressão de
vapor constante e independente do
volume. Dentro deste tipo de gases
distinguem-se os:
- CFCs ou clorofluorcarbonetos
o seu uso é actualmente restrito à
indústria farmacêutica devido à sua
toxicidade ambiental ao nível da
destruição da camada de ozono; são
muito estáveis.
- HFAs ou hidrofluoralcanos –
têm vindo a substituir os CFC’s mas
apresentam
consequentes
algumas
da
limitações
sua
menor
estabilidade.
Nota:
A nomenclatura deste tipo de gases faz-se recorrendo a um sistema numérico de
classificação constituído por 3 números:
- 1º número indica o número de átomos de carbono presentes na
molécula menos um (nº C- 1).
- 2º número corresponde ao número de átomos de hidrogénio
presentes na molécula mais um (nº H +1).
- 3º número corresponde ao número de átomos de flúor (nº F). (Caso
existam orbitais não preenchidas, as restantes sao completadas
através da ligação e átomos e cloro, apesar de na designação do
propelente não se indica o número de átomos de cloro presentes na
molécula).
o
Gases comprimidos – têm como
desvantagem
apresentarem
uma
pressão de vapor cada vez menor à
medida que o aerossol vai sendo gasto
e o volume livre dentro do dispositivo
vai aumentando. Como exemplos deste
tipo de gases encontra-se o O2, o NO2 e
o N2 (o azoto apresenta a vantagens
ser insípido e inodoro, para além de ser
insolúvel no concentrado)
Concentrado = conjunto de substâncias activa e excipientes que a formulam numa preparação
líquida passível de originar gotículas que possam ser inaladas. É normalmente constitído pela
substância activa, antioxidante, tensioactivo e solvente (gera uma solução ou uma suspensão).
Dentro dos dispositivos pressurizado, o sistema pode ser constituído por:
 2 fases – fase líquida constituída por propelente liquefeito misturado com o
concentrado + fase gasosa constituída pelo propelente gasoso em equilíbio.
 3 fases – fase líquida constituída pelo propelente imiscível com o concentrado
aquoso + fase gasosa constituída pelo propelente gasoso em equilíbrio.
Nos aerossoles farmacêuticos são normalmente utilizadas associações de propelentes
de modo a permitir obter um determinado valor de pressão de vapor desejado. A pressão de
vapor de uma mistura de propelentes pode ser calculada a partir da lei de Dalton: PT= P*A+
P*B. A pressão de vapor de um solvente adicionado de um soluto é dado pela lei de Raoult:
P*A=P0A.XA, sendo XA= nA/(nA+nB).
FORMULAÇÃO DE MDI’s
 Substância activa
 Tensioactivo
 Antioxidante
 Solvente
 Propelente (tetrafluoretano – insolúvel em água)
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO DE MDI’s

Preparação do concentrado

Enchimento por pesagem dos recipientes abertos com o concentrado

Fecho dos recipientes e aplicação de válvula

Enchimento com o propelente
 a frio - consiste no arrefecimento do concentrado e do
propelente a -185oC, sendo incompatível com sistemas
cujo concentrado seja aquoso.
 Sob pressão – consiste na compressão do propelente
que é depois introduzido nos recipientes contendo o
concentrado;
- todo o processo decorre à temperatura
ambiente;
- há menor perigo de contaminação e perdas
de propelente.
CONTROLO DA QUALIDADE DOS MDI’s
 Características organolépticas (cor, sabor, cheiro, aspecto)
 Identificação e doseamento da s.a.
 Pesquisa de impurezas
 Uniformidade da dose libertada
 Número de dosagens por inalador
 Teste da estanquicidade
 Teste da flamabilidade
 Velocidade de descarga das válvulas
 Dosagem das válvulas doseadoras
 Forma do aerossol contra papel
 Determinação do tamanho das partículas
Nota:
Na administração de MDI’s é necessária uma coordenação fina entre o accionamento
do dispositivo e a inalação, o que pode ser uma limitação a algumas populações. Por outro
lado, a válvula que liberta o aerossol deve estar 5 a 10cm afastada da boca através de um
espaçador de forma a que a deposição das partículas maiores decorra ainda no dispositivo e
não na garganta, o que previne fenómenos de irritação.

DPI’s (dry powder inhaler ou inaladores de pós secos) – consiste num dispositivo
simples em que o aerossol é gerado pela própria inspiração do doente, através da
passagem de ar por uma câmera onde previamente foi colocada a quantidade de pó a
inalar.
 Corresponde a uma mistura de pós devidamente micronizados – substância activa
com partículas de diâmetro 2 a 6m, de forma a atingir e ficar retida nos alvéolos.
- Transportador que
consiste num pó de uma substância inerte cuja função é promover a saída de
substância activa do dispositivo até ao tracto respiratório; as partículas devem ter um
tamanhpo entre 60-90m para ficarem retidas na garganta e apresentar uma
superfície irregular para favorecer a aadsorção da s.a. (através de uma ligação fraca)
1. Dispositivos de dose única
- ROTAHALER: introdução de uma cápsula de gelatina dura na câmera,
que é depois cortada para libertação do pó a inalar através de um
conjunto de lâminas. Os fragmentos da cápsula aquando da inalação
do pó ficam retidos na câmera por uma rede.
- AEROLIZER: funciona melhor em indivíduos de grande capacidade
respiratória, sendo de difícil transporte.
- SPINHALER: pó contido numa cápsula dura.
2. Dispositivos de dose múltipla
-
TURBOHALER:
possui
um
reservatório
onde
se
encontra
aramazenada a totalidade do pó, sendo retirada a quantidade
correspondente a uma dose, para uma câmera adjacente, através da
rotação da base do dispositivo. Necessita de um fluxo respiratório de
60L/min pelo que é desaconselhado a crianças (com menos de 5 anos)
e doentes DPOC.
- ACCUHALER ou DISKUS: possui uma fita com alvéolos onde estão
armazenadas as doses de pó a inalar, sendo esta desenrolada por
acção de rodas dentadas. Aplica-se com sucesso a indivíduos com fluxo
respiratório baixo ( < 30L/min).
- DISKHALER: possui um suporte onde é colocado um blister com 4
alvéolos, que são abertos indivualmente aquando de cada toma.
FORMULAÇÃO DE DPI’s
 Substância activa
 Transportador/ diluente (lactose-excipiente mais vulgar-, dextrose, manitol,
ciclodextrinas, trehalose)
CONTROLO DA QUALIDADE DOS DPI’s
 Características organolépticas (cor, sabor, cheiro, aspecto)
 Identificação e doseamento da s.a.
 Pesquisa de impurezas
 Uniformidade da dose libertada
 Número de dosagens por inalador
 Determinação da humidade
 Ensaio de dissolução
 Ensaio microbiológico
 Avaliaçao aerodinâmica das partículas finas (FP8)
o
Impactador em cascata de vidro – mimetiza o tracto
respiratório ao nível do percurso acidentado que apresenta,
caracterizando-se os locais predominantes de deposição das
partículas do aerossol (garganta, bifurcação da traqueia e pulmões)
o
Impactador em cascata de metal (alumínio ou aço inoxidável)
o
Impactador em cascata em vários estágios – o pó é colocado
no topo da coluna, sendo aspirado por uma bomba de vácuo
colocada na base, ficando as partículas retidas ao longo dos
diferentes estágios de acordo com o seu tamanho e densidade.
o
Amostrador granulométrico de Andersen – contabiliza a
fracção do pó total que fica retida em cada estágio.
COMPARAÇÕES DE MDI E DPI
QUADRO DA AULA, SLIDE 249
POMADAS
Consistem em preparações farmacêuticas semi-sólidas para aplicação cutânea (1), de
aspecto homogéneo, que são constituídas por um excipiente, simples ou composto, onde se
dissolvem ou dispersam as substâncias activas. Os excipientes podem ser de origem natural ou
sintética e permitem a classificação das pomadas em:
 Pomadas propriamente ditas
 Cremes
 Geles
 Pastas
(1) A pele é o maior órgão do organismo humano e desempenha importantes funções a
nível fisiológico:
o
Protecção contra agressões externas
o
Contenção dos tecidos e fluídos corporais
o
Percepção sensorial
o
Regulação da temperatura corporal
o
Secreção de metabólitos
o
Metabolismo energético e de síntese da vitamina D
Relativamente à sua constituição, a pele é formada por duas camadas: epiderme,
derme e ainda uma camada adiposa subcutânea denominada lipoderme. A camada mais
superficial é a epiderme, que na sua face mais externa é constituída pelo estrato córneo.
Camada de células compactadas, mortas e queratinizadas dispostas em
Limitante da entrada de
substâncias através da pele
estratos, que confere uma elevada resistência à impermeabilidade à
pele.
As formulações para administração cutânea (2) podem ter:
 Acção local – quando apenas existe permeação cutânea, sendo o seu
uso habitual em dermatologia.
 Acção sistémica – ocorre permeação cutânea e absorção ao nível dis
capilares da derme.
(2) É uma via de administração vantajosa pois é: não invasiva e evita o efeito de 1ª
passagem; contudo, apresenta-se limitada devido à inviabilidade de macromoléculas e
devido à dificuldade de previsão dos efeitos farmacológico das substâncias.
Taxa de penetração= K.C.D.A/h
Resistência à difusão= h/ F.D.K
K= coeficiente de partilha do fármaco entre a pomada e a pele
C= concentração do fármaco na pomada
D= coeficiente de difusão do fármaco na pele
A= área da via de penetração
H= espessura do tecido
F= área da via de difusão
A penetração das pomadas através da pele ocorre através de 3 vias:
o
Transfolicular – difusão através dos poros sebáceos que acompanham
os folículos pilosos.
o
Transácrina – difusão através dos ductos sudoríparos.
o
Transepidermal – difusão através do estrato córneo o que pode ainda
ocirrer por 2 mecanismos: via intracelular (s.a. entra em cada célula e
atravessa-a) ou via extracelular (s.a. contorna as células pelos espaços
intersticiais).
A via transepidermal é bastante rápida tendo em conta a espessa barreira cutânea
que tem de ser atravessada e é normalmente acompanhada por uma penetração
transfolicular. Para substâncias que são absorvidas pelas 3 vias, a transepidermal constitui a
principal porta de entrada devido à maior área suerficial disponível para absorção.
A via preferencial de absorção de um fármaco vai depender:
o
Tamanho molecular
o
Solubilidade e coeficiente de partilha octanol/água
o
Características da base ou veículo da formulação
o
Condiçoes da pele (idade, zona, espessura, hidratação, temperatura)
o
Interacções entre a s.a. e a base de formulação (deve haver uma certa
instabilidade do fármaco no veículo para que a sua libertação para a
pele seja favorecida)
Como estratégias para maximizar a absorção percutânea pode-se recorrer a:
 Técnicas invasivas – utilização de implantes subcutâneos ou lesão
propositda do estrato córneo.
 Técnicas não invasivas – modificação química da s.a. com vista a
aumentar a sua lipofilia;
– fonoforese e ionoforese;
– aumento da temperatura do local de
aplicação.
–
incorporação
de
skin
enhancers
na
formulação.
Promotores da alteração cutânea que temporariamente facilitam a entrada de
fármaco através da pele, podendo actuar por:  aumento da solubilidade e molhabilidade da
s.a.;  aumento da permeabilidade da pela por interacção e afastamento dos fosfolípidos ou
ligação a iões quelantes Ca2+ e Mg2+;  alteração da pressão osmótica que favorece a entrada
por via transfolicular.
Nota:
CICLODEXTRINAS – são polissacáridos de glicose que adquirem uma estrutura circular que
forma uma cavidade interna apolar, onde fármacos com tamanho e polaridade adequada se
podem alojar por estabelecimento de ligações fracas reversíveis. Estas moléculas funcionam
assim como transportadores que conduzem e protegem o fármaco até atingir o seu local de
acção. (, e   PM)
POMADAS PROPRIAMENTE DITAS
São constituídas por um excipiente de fase única apesar de poder ser formado por
uma mistura de diferentes compostos.

HIDROFÓBICAS – são constituídas por um excipiente monofásico oleoso capaz de
absorver pequenas quantidades de água. Devido à base utilizada estas formulações
exercem um efeito oclusivo sobre a pele, inibindo a perda de água, têm uma sensação
untuosa ao tacto e são difíceis de lavar.
Ex: vaselina, parafina, óleos vegetais, gorduras animais, ceras, polialquilsiloxanos
líquidos.

ABSORVENTES DE ÁGUA – são constituídas por um excipiente monofásico capaz de
absorver quantidas apreciáveis de água. Devido à adição de agentes emulsivos do tipo
A/O. Devido à base utilizada estas formulações podem incluir fármacos hidrossolúveis,
são menos oclusivos e fáceis de espalhar apesar de ainda serem bons emolientes e
difíceis de lavar.
Ex: lanolina, alcoóis gordos, monoglicéridos, ésteres do sorbitano.

HIDROFÍLICAS – são constituídas por um excipiente monofásico capaz de absorver
grandes quantidades de água. Devido à base utilizada estas formulações são pouco
oclusivas e fáceis de aplicar (a viscosidade diminui a fricção), facilmente lavadas e não
mancham a roupa mas são susceptíveis de contaminação e desenvolvimento
microbiano.
Ex: misturas de polietilenoglicóis líquidos (PEG 400) ou sólidos (PEG 4000/6000).

MISCÍVEIS COM ÁGUA – são constituídas por um excipiente monofásico hidrófilo e
miscível com água. Formam um filme semi-permeável após evaporação da água
contida ma base, sendo fáceis de lavar e muito utilizadas em cosmética.
FORMULAÇÃO DE UMA POMADA PROPRIAMENTE DITA

Substância activa

Base ou veículo (parafina líquida (95%), vaselina sólida (até 100%), alcoóis da lanolina
(2%))
- Antioxidante;
- Conservante;
- Corante, aromatizante
CONTROLO DA QUALIDADE DA POMADA PROPRIAMENTE DITA
 Características organolépticas (cor, sabor, aspecto)
 Identificação e doseamento da s.a.
 Pesquisa de impurezas
 Determinação da viscosidade
 Determinação do teor em água
 Ensaio microbiológico
 Índice de água e de peróxidos
 Ensaios de tolerância local
 Ensaios de cedência e difusão
 Estudo da absorção cutânea
CREMES
São constituídos por um excipiente multifásico que cosntitui uma emulsão. Consoante
a natureza da fase externa, os cremes subdivdem-se em:

HIDRÓFOBOS – quando a fase externa da emulsão é formada pela fase
oleosa, o que obriga à utilização de agentes emulsivos A/O. Ex: ésteres
de sorbitano.

HIDRÓFILOS – quando a fase externa da emulsão é formada pela fase
aquosa, o que obriga à utilização de agentes emulsivos O/A. Ex:
polissorbatos.
GELES
São constituídos por um excipiente gelificado com um agentes gelificantes
apropriados.

ÓLEOGELES – são geles lipofílicos cujo excipiente é constituido por um
composto oleoso gelificado. Ex: parafina líquida.

HIDROGELES – são geles hidrofílicos cujo excipiente é constituído por
água gelificada. Ex: água purificada.
FORMULAÇÃO DE GELES

Substância activa

Excipientes

Agente gelificante dos: - oleogeles (compostos polietiénicos, sílica coloidal,
sabões de alumínio ou zinco);
- hidrogeles (amido, derivados da celulose (2-5% não
iónico), carbómeros (0,5-2%, aniónico), silicatos de magnésio-alumínio (2-10%)
 Antioxidante
 Conservante
 Aromatizante, corante
CONTRLO DA QUALIDADE DE GELES
 Características organolépticas (cor, sabor, aspecto)
 Identificação e doseamento da s.a.
 Pesquisa de impurezas
 Determinação da viscosidade
 Determinação do pH
 Determinação do teor em água
 Ensaio microbiológico
 Ensaios de tolerância local
 Ensaios de cedência e difusão
 Estudo da absorção cutânea
PASTAS
São constituídas por um excipiente onde se encontram dispersas grandes quantidades
de pó finamente divididos (>50%) o que dá origem a uma suspensão.
MÉTODOS DE PREPRAÇÃO DE POMADAS
 Por fusão – que envolve um aumento da temperatura do sistema, o
que facilita a mistura e homogeneização dos compostos. É de salientar
que o método de preparação vai influenciar a consistência do produto
final, ainda que se trate de uma mesma formulação.
 Por dispersão ou suspensão – que é utilizada quando o fármaco não
possui solubilidade adequada no excipiente.
 Por incorporação a frio
 Por emulsificação – que pressupõe a existência de duas fases (aquosa
e oleosa) que
são aquecidas à mesma temperatura e depois
misturadas.
EQUIPAMENTOS
o
Misturadores de elevada tensão de corte
o
Entubadoras – o acondicionamento das pomadas pode ser efectuado em:
- BOIÕES que apresentam uma grande área de exposição ao ar e
contacto com a pele humana, o que dá origem a problemas de instabilidade
química e microbiana; obrigatoriamente possuem uma faixa entre a pomada
acondicionada e a tampa; são mais utilizadas em cosmética.
- BISNAGAS que apresentam uma maior protecção da pomada face a
contaminações e reacçoes de degradação; podem ser de estanho (inerte, boa
plasticidade, custo elevado) ou plástico (leve, boa elasticidade, custo
acessível).

São
máquinas
automáticas
de
enchimento,
fecho
e
estampagem de bisnagas, que produzem 90 bisnagas por
minuto. O fecho da bisnaga é feito por selagem quando estas
são metálicas ou por pressão quando são de plástico.
o
Disho Lab é uma unidade automática de produção de pomadas, que realiza
operações de mistura, dispersão (até 1m) e homogeneização. Apresenta reduzida
intervenção do operador, sendo fácil de operar, lavagem simples, baixo custo e
consumo energético.
o Frymix – é uma unidade automática de produção de pomadas, de
processamento sob vácuo, o que permite uma excelente homogeneização e
desarejamento (devido ao revestimento do cone guia)
o Sistemas de aquecimento e arrefecimento
o Sistemas de bombas de transferência (moinho coloidal)
Nota:
Antes do acondicionamento é aconselhável proceder ao amadurecimento da pomada
produzida durante algumas horas ou dias (até 4 dias), o que consiste no repouso do produto à
temperatura ambiente. Esta etapa de produção permite a consolidação da pomada, a
libertação de ar incorporado com consequente aumento da densidade e a ramificação da
ocorrência de alguma alteração comprometedora da qualidade da pomada.
CONTROLO DA QUALIDADE DAS POMADAS
 Características organolépticas (cor, odor, aspecto)
 Identificação e doseamento da s.a.
 Pesquisa de impurezas
 Determinação do pH
 por potenciometria caso a formulação seja aquosa.
 pelo método Fredlar caso a formulação seja oleosa (fusão
de 5-10g de pomada adicionadas de 30g de água a 70oC com
agitação intensa; após repouso e separação de fases recolhe-se
a fase aquosa e determina-se o pH desta por potenciometria.
 Determinação da consistência que no produto final só se realiza um dos
seguintes ensaios:
o
Viscosidade recorrendo a um viscosímetro rotativo de
Brookfield ou de Ferranti.
o
Penetrometria que avalia a capacidade de penetração
de um cone, agulha, bola ou coroa de um
penetrómetro numa determinada quantidade de
pomada.
o
Espalmabilidade que utiliza um aparelho de Mutimer
para avaliar a resistência oferecida à pomada ao
espalhamento sobre a pele
o
Plasticidade ou extrusibilidade (processo de extrusão)
que utiliza um aparelho de Mutimer extrusor para
avaliar a facilidade de saída da pomada através da
abertura da bisnaga onde foi acondicionada.
 Determinação do teor em água
 Ensaio microbiológico
 Índice de água e de peróxidos
 Ensaios de tolerância local dos excipientes e da s.a. – ensaios acantose
(aplicação da substância durante 10 dias em cobaias; comparação de cortes
histológicos tratados com a substância e sem tratamento).
Acantose= proliferação anormal da epiderme acompanhda por espessamento
das células.
 Ensaios de cedência e difusão – “in vitro”: em membranas sintéticas, pele ou
células difusoras.
– “in vivo”: “tape stripping” (aplicação da
pomada sobre uma determinada área da pele; retirar 20 amostras com fita
cola da pele sobre a qual foi aplicada a pomada; dosear a quantidade de
fármaco em casa camada da pele recolhida).
 Estudo da absorção cutânea – “in vitro”: determinação do coeficiente de
partilha do fármaco entre duas fases imiscíveis; difusão através de uma
membrana.
– “in vivo”: mediação da absorção com auxílio
de raios laser e posterior doseamento do fármaco ou dos seys metabólitos no
plasma ou urina.
Nota:
Outras formas de administração cutânea:
o
Sistemas transdérmicos – a partir de membranas, polímeros, matrizes
impregnadas com a s.a. e excipientes entre os quais se incluem os “skin
enhancers”.
o
Soluções, suspensões, emulsões, aerossoles.
o
Cataplasmas e emplastros medicamentosos.
SUPOSITÓRIOS
Consistem em preparações farmacêuticas sólidas de dose unitária destinadas à
administração por via rectal. Contém uma ou mais substâncias activas dispersas ou dissolvidas
num excipiente simples ou composto de fase única.
As formulações para administração rectal podem ser apresentar:
 Acção local – quando o supositório fica retido na ampola rectal.
 Acção sistémica – quando o supositório atinge o cólon sigmóide permitindo a
absorção de fármacos pelos vasos linfáticos e pelas veias hemorroidais.
Quando a absorção se faz pelas veias supeiores (veia porta) verifica-se um
efeito de 1ª passagem, que é evitado quando a absorção ocorre ao nível das
veias hemorroidais médias (veia cava).
A escolha da forma farmacêutica supositório apresenta algumas vantagens:
 Sem efeitos adversos gastrointestinais
 Permite a administração de fármacos nauseosos
 Pode evitar o efeito da 1ª passagem hepática
 Facilidade de administração em populações em que a via oral se
encontra dificultada (pediatria e geriatria)
Apesar das vantagens, os supositórios podem ser considerados formas farmacêuticas
deselegantes associadas a preconceitos sociais, podem provocar irritação da mucose rectal,
têm uma absorção errática e dificilmente reprodutível e são desaconselhados a doentes com
hemorróidas.
Os supositórios apresentam formas, tamanhos e constituições variáveis conforme a
função e o doente a que se destinam.
Recém-nascidos – 0,5g
TAMANHO
Crianças – 1g
Adultos – 2 a 3g
Cónica – dificuldade de progressão no recto, tem uma acção local
Cilindrica – acção sistémica
Torpedo – o mais utilizado, com acção sistémica
FORMA
Rocket – a forma alongada prmite a sua retenção na ampola rectal,
tendo uma acçao local; possui uma fissura longitudinal que permite a
libertação de gases.
Ocos – possuem uma cavidade longitudinal onde são colocados
fármacos que necessitem de uma elevada protecção ambiental.
(Protecção total da s.a.)
Estratificados – possuem
múltiplas camadas onde se veiculam
separadamente
que
fármacos
apresentam
incompatibilidades
(incorporação de s.a. incompatíveis)
Dupla camada – possuem uma camada externa com um ponto de
CONSTITUÍÇÃO
fusão superior ao núcelo o que permite uma libertação modificada da
s.a. (1º: base gorda+S.A.; 2º: PEG- libertação lenta, clima tropical)
Drageificados – possuem um revistimento muito fino (revestimento –
clima tropical).
Com grânulos revestidos – possuem a s.a. incorporada em grânulos
revestidos que modificam a libertação e protegem o fármaco.
 A absorção de fármacos veiculado no supositório vai depender:
 Solubilidade e coeficiente de partilha
 Características da base ou veículo de formulação
 Condições da mucosa rectal (integridade, vascularização, espessura)
 Interacções entre a substância activa e a base da formulação, que devem
estabelecer ligações fracas e instáveis entre si por forma a favorecer a
libertação de fármacos dentro do organismo.
 A eficiência de um supositório vai depender intimamamente da sua formulação e
preparação, o que passa obrigatoriamente pela escolha adequada dos excipientes base(1) e
adjuvantes(2).
(1) UMA BASE DE SUPOSITÓRIOS IDEAL APRESENTA
(2) Para a correcção das caracterísiticas da formulação recorre-se ao USO DE SUBSTÂNCIAS
ADJUVANTES
(1) UMA BASE DE SUPOSITÓRIOS IDEAL APRESENTA:
o
Ausência de polimorfismo e estreito intervalo de fusão/solidificação
(3oC) para o caso de ser uma base oleosa.
o
Propriedades humectantes para aumentar o contacto com a mucosa
rectal
o
Compatibilidade com o fármaco
o
Ausência de toxicidade e efeito farmacológico
o
Estabilidade durante o armazenamento
o
Ligeira contracção do volume aquando da sua solidificação para
facilitar a separação dos moldes e dispensando a utilização de um
lubrificante
o
Baixo custo
Relativamente ao tipo de bases, estas diferenciam-se em:
BASES GORDAS, lipofílicas ou lipossolúveis  libertação do fármaco ocorre
por fusão da base à temperatura corporal, distinguindo-se as de origem
natural e as de origem sintética.
1. Origem natural –
o
apresentam
grande
variabilidade
quanto
à
sua
composição,
o
são caras,
o
são pouco puras,
o
têm um longo intervalo de fusão/solidificação,
o
necessitam de lubrificante, oxidam facilmente,
o
fraca capacidade de absorção de água,
o
amolecem em climas quentes,
o
apresentam polimorfismo.
Exemplo: sebo de borneo, copraol, estearina de noz de palma e
óleos hidrogenados e manteiga de cacau (massa branca
amarelada com cheiro a chocolate, constituída por uma mistura de
glicerol ésteres dos ácidos gordos como o óleo esteárico, palmítico
e oleico. Têm um intervalo de fusão 30-36oC, é miscível com muitos
compostos para além de ser suave e não irritante)
2. Origem sintética – são obtidos por hidrólise parcial de óleos
vegetais seguido por um processo de hidrogenação dos ácidos
gordos obtidos e esterificação do glicerol.
Como vantagens apresentam a:
o
Ausência de polimorfismo
o
Um intervalo de fusão 3oC
o
Resistência à oxidação
o
Dispensam o uso de lubrificantes
o
Contêm uma certa percentagem de agentes emulsivos
A/O que permitem a absorção de pequenas quantidades
de água que facilita a posterior libertação do fármaco
o
Originam supositórios brancos brilhantes com superfície
muito lisa e surgem no mercado numa grande variedade
com características diferentes.
Como desvantagens das bases gordas sintéticas surgem a:
o
Baixa viscosidade quando fundidas
o
Aparecimento de fissuras e irregularidades quando o
arrefecimento não é feita lentamente.
Exemplo: massa estearínica, coberina, massupol, suppocina,
witepsol, novata, cremao, wecobee.
BASES HIDROFÍLICAS, hidrossolúveis ou hidrodispersíveis  libertação do
fármaco ocorre por dissolução ou dispersão da base nos fluídos rectais,
apresentando uma grande compatibilidade com a maioria dos fármacos. Por
suportarem temperaturas superiores a 37oC, sem alteração das suas
propriedades, permitem o fabrico de supositórios para climas tropicais
quentes. Dentro das bases hidofílicas distinguem-se 2 tipos:
o
Bases de glicero-gelatina – consistem numa mistura de
glicerina (70%) com água (10%) e gelatina (20%)(1)
(1) – a percentagem de gelatina mínima é de 14%, mas deve
ser aumentada em países de climas quentes ou quando a
formulação contém grande quantidade de componentes
líquidos. A gelatina resulta da hidrólise parcial do
cologénio, podendo ocorrer por 2 vias distintas o que dá
origem a 2 tipos de gelatina com propriedades diferentes:
 Gelatina tipo A – obtida por hidrólise
ácida, efectiva a pH 3,2; indicada por
veiculação de fármacos acídicos ou
catiónicos.
 Gelatina tipo B – obtida por hidrólise
alcalina; efectiva a pH 7-8; indicada
para veiculação de fármacos básicos ou
aniónicos.
As bases glicero-gelatinadas apresentam alguns inonvenientes
tais como:
 Efeito laxativo da glicerina
 Elevada higroscopia que aumenta o risco de
contaminação microbiana
 Necessita de lubrificantes
 Envolve um tempo da preparação muito longo
o
Polietilenoglicóis ou macrogóis – consistem numa mistura de
polímeros de óxido de etileno de peso molecular variável, o
que vai afectar a sua consistência.
 Peso molecular origina polietilenoglicóis líquidos,
mais hidrossolúveis e higroscópicos.
 Peso molecular
origina polietilenoglicóis sólidos,
menos hidrossolúveis que libertam mais lentamente o
fármaco.
Uma combinação adequada de polietilenoglicóis de
elevado peso molecular com outros de intermédio e
baixo
peso
molcular
permite
a
obtenção
de
supositórios menos rígidos, menos estaladiços, que
libertam o fármaco mais rapidamente (uso de agentes
plastificantes) e que tornam a administração menos
incómoda. A mistura normalmente usada é cosntituida
por polietilenoglicóis 6000+4000+1540.
Este tipo de bases hidrofílicas tem como vantagens:
 Elevada estabilidade
 Fisiologicamente inertes não provocando
efeito laxativo
 Baixa
instabilidade
química
ou
microbiológica
 Dispensa de lubrificantes
 Ponto de fusão superior à temperatura
corporal o que facilita o manuseamento do
supositório
 Uso permitido em países quentes
 Ausência de corrimento
Relativamente a desvantagens surgem:
 Incompatibilidades com os parabenos, sais de
bismuto, benzocaína, fenol, reduz a actividade
dos Ohbenzoatos.
 Endurecimento com o passar do tempo, o que
obriga à utilização de plastificantes como o
propilenoglicol
 Crescimento de cristais de certos fármacos.
 Interagem com plásticos
 Fraca biodisponibilidade do fármaco
 Estalam se moldados a altas temperaturas
 Higroscopia (remedeia-se com 20% de água na
base)
(2) Para a correcção das caracterísiticas da formulação recorre-se ao USO DE
SUBSTÂNCIAS ADJUVANTES tais como:
O
Promotores de incorporação do fármaco pulverizado –
carbamato de magnésio, óleos, água
O
Promotores de hidrofobicidade – tensioactivos
O
Correctores de viscosidade – ácidos gordos, bentonite, sílica
coloidal
O
Correctores do ponto de fusão – polissorbatos, ácidos gordos
monoglicerados, glicerina, propilenoglicol.
FORMULAÇÃO DE SUPOSITÓRIOS

Substância activa

Base (70%)
 Adjuvantes
 Antioxidantes
 Conservantes
 Corantes
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO DE SUPOSITÓRIOS

CALIBRAÇÃO DOS MOLDES PARA PREPARAÇÃO DOS SUPOSITÓRIOS COM
EXCIPIENTE
= Somatório dos quadrados das
diferenças de cada supositório e a
massa média.
N= Número total de supositórios
X= massa de cada supositório

DETERMINAÇÃO DA QUANTIDADE DE BASE NECESSÁRIA PARA FORMULAR
OS SUPOSITÓRIOS DOSEADOS DE S.A., através do conhecimento do factor de
deslocamento da base para esse fármaco, ou seja, A QUANTIDADE DE
EXCIPIENTE (EM GRAMA) QUE CORRESPONDE AO VOLUME OCUPADO POR
1g DE S.A.
f= factor de deslocamento
E= massa de um supositório só de
excipiente
G= massa de um supositório com
fármaco
X= teor de fármaco em cada fármaco
= massa de excipiente necessário por
supositório
F= capacidade total do molde
s= massa da s.a. por supositório

PRODUÇÃO PROPRIAMENTE DITA DOS SUPOSITÓRIOS pode efectuar-se por
DIFERENTES MÉTODOS:
 MOLDAGEM POR FUSÃO – é o método mais utilizado pela
indústria farmacêutica:
- envolvendo o aquecimento até fusão da base onde
depois o fármaco micronizado é dissolvido ou disperso;
- em seguida a massa fundida é vertida nos moldes
devidamente lubrificados, fazendo-se o enchimento
por excesso;
- após o arrefecimento e solidificação dos supositórios,
a massa em escesso é removida por raspagem;
- saída do supositório do molde;
- acondicionamento.
As principais vantagens associadas a este método são:
 a possibilidade de automatização de todo o
processo, o que o torna
 mais simples e barato, permitindo obter
 supositórios
de
maior
qualidade
(mais
homogéneos, estáveis e sem ar incorporado).
Por outro lado como desvantagens surge:
 alteração das propriedades dos cosntituintes
da formulação devido ao aquecimento (o que
pode ser minimizado com a utilização de baixas
temperaturas e uma fusão lenta) e a
 possibilidade de sedimentação das partículas
de fármaco dispersas.
(Técnica de fusão  dispersão ou incorporação por
emulsificação das substâncias activas fundidas em banhi de
água e vertidas nos moldes adequados. Nota: temperatura a
utilizar deve ser a mais baixa possível para deste modo, evitar
alterações por decomposição)
 MOLDAGEM POR COMPRESSÃO –
 Envolve a mistura de fármacos com os
excipientes
raspados/ralados,
sendo
esta
depois introduzida na matriz de uma máquina
de compressão;
 a actuação de um êmbolo promove a entrada
e compressão da massa em alvéolos, o que dá
origem aos supositórios.
A principal vantagem deste método é a não aplicação de calor
que poderia provocar degradação de alguns compostos ou
aparecimento de polimorfismo.
Como desvantagem, a moldagem por compressão apresenta:
 Dificuldades de homogeneização do fármaco
com a base
 Baixo rendimento
 Alterações físicas dos supositórios por ligeiras
variações da força de compressão ( variação no
peso devido às diferenças na força de
compressão)
 Grande
probabilidade
de
fractura
ou
fissuração do supositório – mau aspecto do
supositório
 Não se fabricam supositórios em forma de
torpedo
(Técnica de compressão – mistura íntima dos fármacos (pulverizados ou em solução) com o
excipiente ralado)
 MOLGAGEM POR FUSÃO-COMPRESSÃO – combina os 2
métodos anteriores dando origem a supositórios de elevada
qualidade. É um processo pouco utilizado por ser muito
dispendioso.
 ROLAMENTO – é um método arcaico de interesse histórico,
em que a massa é enrolada manualmente até dar origem a um
cilindro longo, que depois é seccionado em pequenas fracções
e novamente moldado manualmente até se obter o
supositório com a forma pretendida.

ACONDICIONAMENTO – directamente no molde onde se verteu a massa
fundida contendo o fármaco ou numa outra embalagem primária.
EQUIPAMENTO

Misturadoras de elevada velocidade de corte

Sistemas de aquecimento e arrefecimento

Sistemas de bombas de transferência

Unidades de acondicionamento e embalamento

Unidades automáticas – que concentram em si mesmas todas as etapas de
produção dis supositórios (mistura do excipiente com a base, enchimento dos
moldes e acondicionamento).
CONTROLO DA QUALIDADE DOS SUPOSITÓRIOS
I. ENSAIOS DOS EXCIPIENTES E SUBSTÂNCIA ACTIVA
O
Índice de água – quantidade máxima de água que consegue ser incorporado
em 100g de base, podendo ser aumentada com a adição de tensiactivos e
outros emulgentes.
O
Índice de iodo – massa de iodo que reage com 100g de base (<7), a
probabilidade de oxidação da base é tanto maior quanto maior for o seu índice
de iodo.
O
Índice de saponificação – quandidade de KOH necessária para neutralizar os
ácidos gordos livres e saponificar os ésteres do glicerol contidos em 1g de base
(200-245).
O
Índice de hidroxilos – quantidade de KOH necessária para neutralizar o ácido
acético utilizado para acetilar os hidróxilos livres existentes em 1g de base.
O
Índice de peróxidos
O
Índice de acidez
O
Coeficiente de retracção da base após arrefecimento
O
pH
O
Tempo de dissolução
O
Densidade a 20oC
O
Viscosidade a 40 oC
O
Ponto de fusão e solidificação
O
Ensaios de tolerância local
II. PRODUTO FINAL
O Características organolépticas – cor, odor, aspecto da superfície, forma, corte
longitudinal e transversal para availar possíveis fissuras, bolhas de ar, migração do
fármaco, estratificação, marmoreamento, polimorfismo)
O Determinação do ponto e tempo de liquefação – para supositórios
constituídos por bases gordas; realiza-se num aparelho
que mimetiza as
condições “in vivo”; o supositório é colocado num tubo envolvido por uma
membrana de diálise de celofane, que por sua vez vez está incorporado num
condensador de vidro por onde se faz circular água a 37 oC; determina-se o tempo
que o supositório leva a fundir completamente.
O Ensaio de desagregração – para supositórios constituídos por bases
hidrofílicas; 3 supositórios por lote são colocados num meio que simula as
condições rectais a 37 oC; determinação do tempo necessário para haver
modificação do formato inicialn do supositório, sem que haja completa separação
dos constituintes (60min)
O Ensaio de dissolução – por bases hidrofílicas em alternativa ao ensaio de
desagregação; fornece mais informação, identificando o tempo necessário para
haja a libertação do fármaco da matriz do supositório, em condições que
mimetizam as encontradas “in vivo” no recto.
O Identificação e doseamento da s.a.
O Pesquisa de impurezas
O Uniformidade de massa
O Uniformidade de teor
O Determinação da resistência mecânica
O Determinação da consistência
O Teste da estanquicidade
O Ensaio microbiológico
ÓVULOS
Consistem em preparações farmacêuticas de dose unitária destinadas à administração por
via vaginal. Contêm uma ou mais substâncias activas dissolvidas ou dispersas num excipiente
simples ou composto de fase única.´
 Normalmente destinam-se a uma acção local
 As bases hidrofílicas são preferíveis às massas gordas pelo facto de não
gerarem corrimento aquando da libertação. Dentro das bases hidrofílicas
recorre-se sobretudo às glicerogelatinas por apresentarem uma consistência
mais mole que torna a administração mais fácil e confortável.
 Forma ovóide de 4-8g
PREPARAÇÕES VAGINAIS – VAGINALIA
As preparações vaginais são preparações líquidas, semi-sólidas ou sólidas destinadas a
serem administradas por via vaginal, geralmente parauma acção local. Contêm uma ou várias
substâncias activas num excipiente apropriado
Podem distingui-se várias categorias de preparações vaginais:
- óvulos
- comprimidos vaginais
- cápsulas vaginais
- soluções, emulsões e suspensões vaginais
- comprimidos para soluções ou suspensões vaginais
- preparações vaginais semi-sólidas
- espumas vaginais
- tampões vaginais medicamentosos.
PRODUÇÃO
Durante o fabrico, o acondicionamento, a conservação e a distribuição das preparações
vaginais são tomadas medidas apropriadas para garantir a qualidade microbiológica do
produto.
(AULA – DEFINIÇÃO: os óvulos são preparações sólidas unidose. São de forma variável, mas
geralmente ovóide; o volume e a consistência estão adptados à administração por via vaginal.
Contêm uma ou várias substâncias activas dispersas ou dissolvidas numa base apropriada que
é, segundo os casos, solúvel ou dispersível em água, ou funde à temperatura corporal. Podem
igualmente conter, se necessário, outros excipients como agentes diluentes, absorventes,
tensioactivos, lubrificantes, conservantes antimicrobianos e corantes autorizados pela
autoridade competente.
PRODUÇÃO: os óvulos são geralmente obtidos por moldagem. Em certas
circunstâncias, durante o fabrico tomam-se medidas que visam assegurar que o tamanho das
partículas da ou das substâncias activas é convenientemente controlado e que é o apropriado.
Se necessário, as substâncias activas são previamente pulverizadas e tamisadas com um tamis
apropriado.
No caso de óvulos moldads, a massa medicamentosa tornada suficientemente fluida por
acção do calor é vertida para moldes apropriados e o óvulo solidifica por arrefecimento.
Utilizam-se diversos excipientes adequados a este modo de fabrico, como a manteiga de cacau,
os gliceridos semi-sintéticos sólidos, os macrogóis e misturas com consistência de gel
compostas, por exemplo, por exemplo, por gelatina, glicerina e água.
No caso de óvulos destinados a exercerem uma acção local prolongada, realiza-se um
ensaio apropriado para demonstrar que a libertação da ou das substâncias activas é
satisfatória.
Nos casos apropriados, efectua-se uma determinação da dureza dos óvulos. (Definação FP
VIII))