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RUNNING HEADS:
F. J. de Paula e L. E. Ianhez - Tumores malignos no pós-transplante renal
J. Bras. Nefrol. 1999; 21 (4): (págs. inicial-final)
Tumores malignos no pós-transplante renal
Flávio Jota de Paula1 e Luiz Estevam Ianhez2
1 - Assistente da Unidade de Transplante Renal da Divisão de Clínica Urológica
do HC-FMUSP.
2 - Prof. Livre Docente e chefe do Setor Clínico da Unidade de Transplante Renal
da Divisão de Clínica Urológica do HC-FMUSP.
Analisamos 105 neoplasias malignas em 94 pacientes (6,2%) – 11 deles com 2 tipos diferentes de
neoplasias – observados em um grupo de 1.511 pacientes transplantados renais, entre janeiro de
1965 a dezembro de 1990. Dos 105 casos de neoplasias malignas observadas 85 casos eram da
linhagem epitelial e 20 casos de linhagem mesenquimal. Das neoplasias da linhagem epitelial, 33
casos (31,41%) eram de pele – 19 casos espinocelulares, (CEC) 12 casos basocelulares (CBC) e 2
casos espino-basocelulares –, 14 casos (13,3%) eram de língua, lábio ou períneo e 38 casos
(36,2%) eram de outros tipos: fígado (8), intestino (5), rim primitivo (5), tireóide (3), colo uterino (5),
endométrio (3), melanoma (3), mama (2), pulmão (2) e indiferenciados (2). Das neoplasias de
linhagem mesenquimal, a mais freqüente foi o sarcoma de Kaposi (9 casos), seguido de linfoma
(4), leucemia (3) e outros tipos (4). A incidência de neoplasia aumentou com o tempo póstransplante: de 0 a 12 meses, 1,05%; de 13 a 60 meses, 2,83%; de 61 a 120 meses, 3,91%; de
121 a 180 meses, 6,64%; e de 181 a 240 meses, 7,46%. Quanto à tipagem HLA, A,B, a incidência
de CEC e CBC foi mais freqüente em portadores de antígenos A3, B7 e B27. Nenhum caso desse
tipo de tumor ocorreu em pacientes HLA B17 e B35 positivos. Portadores de antígenos A3, B7 e
B17 estiveram associados à presença de outras neoplasias epiteliais. Os portadores de neoplasia
da linhagem mesenquimal tinham mais freqüentemente antígenos A9, A28 e B12. O prognóstico foi
pior nos casos das neoplasias de linhagem mesenquimal, onde a mortalidade foi de 60%.
Concluímos que as neoplasias malignas são um tipo de complicação importante no pós-transplante
renal, sendo as mais freqüentes aquelas da linhagem epitelial (81%).
2
Neoplasias malignas e transplante renal. Complicações pós-transplante renal. Antígenos HLA (A,B)
e neoplasias malignas.
Malignant neoplasias and renal transplant. Complications in post renal transplantation. HLA (A,B)
antigenes and malignant.
Endereço para Correspondência:
Flávio Jota de Paula
UTR – HC-FMUSP
Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 255, 7º Andar – sala 706F
Instituto Central do HC - FMUSP
Tel: (0xx11) 852-9006
Introdução
As neoplasias malignas estão entre as mais importantes complicações no póstransplante renal. Com uma incidência muito maior que na população nãotransplantada, geram uma série de implicações de ordem clínica, etiológica,
diagnóstica e de conduta.
A literatura mundial descreve como alta e significativa a incidência dessa
complicação no pós-transplante renal, observando uma incidência variável de 1%
a 16% nos diferentes relatos1-6. Na nossa experiência7 com um grupo de 1.511
pacientes com transplante renal, observamos 105 casos de neoplasias malignas
(6,9%) em 94 pacientes (6,2%), ocorrendo em 11 pacientes duas neoplasias
diferentes.
Dentre os vários fatores responsáveis por esta variabilidade, acreditamos que o
tempo da análise pós-transplante seja um dos mais importantes para explicar tal
variação.
3
Outro fator que deve ser considerado, atuando diretamente na maior ou menor
incidência desse tipo de complicação no paciente transplantado, como também na
população normal, é a intensidade de exposição aos raios ultravioleta 8,9. Quanto
maior a exposição ao sol, maior a incidência de neoplasias cutâneas, o que torna
os países de clima tropical os de maior incidência.
Dentre os muitos fatores presentes na fase pós-transplante capazes de induzirem
uma maior incidência desta complicação, estão as alterações da imunidade
induzida pelo uso crônico de agentes imunossupressores, acarretando distúrbios
da vigilância imunológica, da estimulação antigênica crônica e da
imunorregulação1,4,10-13.
Neoplasia maligna pré-transplante renal
Devido às diversas alterações imunológicas induzidas pela uremia, existe uma
prevalência maior de neoplasia maligna em pacientes urêmicos que, se não forem
diagnosticados na fase pré-transplante, irão contribuir para a maior incidência póstransplante renal14,15.
Neoplasia maligna transplantada com o enxerto
Essa situação, embora rara, pode ser uma causa de neoplasia. O transplante de
um rim com tumor maligno não diagnosticado previamente pode acarretar a
disseminação tumoral no pós-transplante, que poderá ser controlada com a
retirada do enxerto e da imunossupressão16,17.
4
Os únicos doadores com tumor maligno que podem ser usados são aqueles com
tumor de pele localizado e de baixa morbidade ou com tumores primários do
sistema nervoso central, não meduloblastoma ou glioblastoma, e não
operados18,19.
Neoplasia maligna “de novo” pós-transplante
É o grande problema do paciente com transplante, sendo a sua incidência relatada
na literatura muito variável, dependendo fundamentalmente do tempo póstransplante, da região geográfica e da intensidade da imunossupressão, variando
entre 1,6% a 16%1-5,7,16.
Incidência e prevalência
Na nossa experiência a incidência acumulativa de neoplasia maligna póstransplante renal foi de 6,94%7, sendo no primeiro ano pós transplante renal de
apenas 1,05% e superior a 6% após o 10º ano de transplante (Figura 1).
5
7,46
8
6,64
%
6
3,91
4
2,83
2
1,05
0
0
0-12
13-60
61-120
121-180
181-240
>240
Tempo em meses pós-transplante
Figura 1. Incidência de tumores e tempo pós-transplante
A prevalência de tumores malignos em pacientes com transplante renal é cerca de
3,4 vezes maior se comparada com a população normal, sendo variável de acordo
com o tipo de tumor. A melhor casuística que analisa esse tipo de dados é a
relatada por Sheil na Austrália e Nova Zelândia, que reproduzimos na tabela 1,
excluídos os de pele16.
Tabela 1
Incidência e risco relativo dos diversos tipos de cânceres não-cutâneos
observados em 6.596 receptores de transplante renal na Austrália e na Nova
Zelândia
Tipo de câncer
Transplantados
Não-transplantados
Risco relativo
Genito-urinário
156 (34%)
35,9
4,3
Trato digestivo
90 (20%)
35,8
2,5
Linfoma
54 (12%)
SNC
16
0
10,6
Não-Hodgkin difuso
38
5,1
7,4
> 1.000
6
Trato respiratório
40 (9%)
19,9
2,0
Leucemia
22 (5%)
3,9
5,6
Mama
26 (6%)
20,6
1,3
Sarcoma de Kaposi
14 (3%)
0
> 1.000
Endócrino
9 (2%)
0
289
Miscelânea
48 (10%)
10,5
4,6
TOTAL
459
131,7
3,5
O risco de apresentar tumor de pele depende da situação geográfica, sendo maior
em certas regiões. Dados da Austrália mostram que o risco percentual de
desenvolver tumor maligno em pacientes com mais de 20 anos de transplante é
cerca de 54% para câncer de pele e 21% para outros tipos de câncer, sendo que
alguns pacientes apresentam os dois tipos de tumor maligno 16.
Uma análise de 5.250 tumores notificados ao CTTR “Cincinnati Transplant Tumor
Registry”1 que ocorreram em 4.933 receptores, dos quais 4.502 receberam
transplantes de rim, 263 de coração, 83 de fígado, 61 de medula óssea, 13 de
pâncreas, 8 de coração-pulmão, 2 de outros órgãos abdominais e 1 de pulmão,
revelou achados surpreendentes. A freqüência de neoplasias comuns na
população geral – como carcinomas de pulmão, próstata, mama, cólon e
carcinomas invasivos de colo uterino – não mostrou nenhum aumento entre os
receptores de órgãos, o que pode ter sido devido à baixa idade da maioria dos
receptores, que nesse estudo teve média de 41 anos. Apenas dois tipos desses
tumores foram encontrados em número significante entre os pacientes
transplantados: neoplasias de lábio e carcinoma in situ do colo uterino. No
entanto, neoplasias como linfomas, carcinoma de pele, lábios, vulva e períneo,
7
carcinoma de rim, tumores hepatobiliares e sarcoma de Kaposi, que são incomuns
na população geral, ocorreram mais freqüentemente em receptores de órgãos.
Na nossa experiência, observamos que 85 tumores malignos (81%) eram da
linhagem epitelial e 20 (19%) da linhagem mesenquimal7.
Assim, neoplasias mais freqüentemente observadas foram as de pele, períneo,
língua e lábio, representando 46% dos casos. Esse percentual foi semelhante ao
de 43,4% relatado por Penn1. Os carcinomas epidermóide e basocelulares são
também os mais freqüentes na população normal branca9. Contudo, a incidência
no transplantado é maior que a observada na população normal20,21.
No paciente transplantado, a incidência do carcinoma epidermóide é maior que a
do basocelular, ao contrário da população normal9,20,21.
Um fator importante na incidência desse tipo de neoplasia de pele no paciente
transplantado, como também na população normal, é a exposição aos raios
ultravioletas8,9. Quanto maior a exposição ao sol, maior a incidência desse tipo de
neoplasia.
Em segundo lugar, na incidência das neoplasias, estão as outras de linhagem
epitelial (34%), número superior ao fornecido pelo “Cincinnati Transplant Tumor
Registry (CTTR), que foi de 24,9%1. Na nossa casuística, observamos 8% de
casos de neoplasias de fígado, sendo 6 (75%) delas associadas à presença do
vírus B da hepatite. O percentual de hepatomas relatado na literatura foi menor,
1,6%1. Esse achado se deve provavelmente à alta incidência de contaminação
pelo vírus B da hepatite na nossa população em diálise, que é de
aproximadamente 10%22. Neoplasias do tubo digestivo ocuparam o segundo lugar
8
em freqüência (13,2%). Nota-se a pequena incidência de carcinoma renal de rim
primitivo – somente 5 casos (13,2%), diagnosticados em material de nefrectomia
ou na necrópsia.
Outros tipos de neoplasias, como papilíferos de tireóide, de mama, de útero e
indiferenciado não apresentam incidência diferente com a observada no CTTR 1.
Neoplasias de linhagem mesenquimal foram diagnosticadas em 20 casos,
incidência semelhante à reportada pelo CTTR. Contudo, o número de linfomas
observado na nossa casuística foi pequeno, apenas 4%, contra 13,2% do CTTR 1.
O sarcoma de Kaposi foi o mais freqüente de linhagem mesenquimal (8%), um
percentual maior que o da literatura estrangeira4,23. A baixa incidência de linfomas
na nossa casuística provavelmente está relacionada com o uso restrito de agentes
biológicos (anticorpos mono ou policlonais) na nossa Unidade de Transplante no
período de estudo. O uso dessas medicações está relacionado com uma maior
incidência de linfomas12.
Fatores de risco associados
Idade, sexo, tipo de doador ou esquema de imunossupressão não mostraram
influenciar a ocorrência das neoplasias malignas.
Observamos uma maior incidência de neoplasias malignas no grupo de pacientes
sem crises de rejeições no passado, provavelmente a maior sobrevida observada
nesses pacientes, coincidente com uma maior incidência desta complicação no
período tardio do transplante, outra possibilidade seria estes pacientes serem
hiporresponsíveis quanto à sua resposta imunológica7.
9
O esquema de imunossupressão com ou sem ciclosporina não influenciou na
incidência de neoplasias malignas7,24,25. Mas o uso de anticorpos mono ou
policlonais tem nítida influência na maior prevalência de tumores da linhagem
mesenquimal12,16.
A influência dos antígenos HLA (locus A, B e DR) na incidência e nos diferentes
tipos de neoplasias é uma questão não esclarecida, com resultados discordantes
na literatura7,26-28.
Os achados de uma maior freqüência dos antígenos A3, B7 e B27 nas neoplasias
da linhagem epitelial e ausência de B35 e B17 nas neoplasias de pele, períneo,
lábio e língua foi por nós observado7.
O encontro de uma maior incidência do antígeno B27 nos carcinomas de pele está
de acordo com a literatura29. A maior freqüência dos antígenos A9, A28 e B12 nas
neoplasias da linhagem mesenquimal foi também observado 7.
O tempo de aparecimento da neoplasia no pós-transplante foi diferente de acordo
com o tipo. As neoplasias de pele, períneo, língua e lábio foram as que surgiram
mais tardiamente, acima de 108 meses.
A gravidade da neoplasia pós-transplante é maior de acordo com a literatura1,11.
As neoplasias epiteliais de pele, períneo, língua e lábio apresentam tendência à
recorrência e a uma maior agressividade que na população normal. Na nossa
casuística, carcinomas epidermóide e basocelular levaram ao óbito 15,6% dos
pacientes acometidos e os de períneo, lábio e língua em 28,6%. A mortalidade por
outros tumores epiteliais foi de 39,5% e 60% nos mesenquimais (Gráfico 2).
10
Mesenquimal
60
Epitelial outro
39,5
28,6
Epitelial, língua, lábio e períneo
15,6
Epite. de pele
0
10
20
30
40
50
60
70
%
Figura 2. Mortalidade e tipo de neoplasia
A razão pela qual existe maior incidência de neoplasia maligna pós-transplante
renal é multifatorial. Os pacientes submetidos a transplante renal, portadores de
uremia ou mantidos em tratamento dialítico apresentam uma maior predisposição
para doença neoplásica14,15. Além do mais, o rim primitivo in situ pode adquirir a
doença cística renal, que predispõe à formação de neoplasia maligna 30.
Essas são as explicações para o achado de vários tipos de câncer nos primeiros
meses pós-transplante ou para os casos de carcinoma de rim primitivo observados
nesta casuística.
Outro fator que devemos considerar é a ocorrência de neoplasia maligna tratada
pré-transplante e que após o transplante pode recidivar. Este fato é bem
demonstrado nos casos de melanoma, quer nos já previamente tratados por
cirurgia ou então em forma inicial não diagnosticados. Na nossa casuística um
11
caso de melanoma tratado 4 anos antes e considerado curado, recidivou e se
disseminou nos primeiros meses pós-transplante, levando o paciente ao óbito.
Outro fator presente, quer na fase da uremia ou na fase pós-transplante, é a
ocorrência de infecções virais, sendo bem conhecida a associação entre hepatite
viral e o hepatocarcinoma31,32. Este fato é o responsável pela alta incidência deste
tipo de neoplasia na presente casuística. A associação entre papilomavírus e
carcinoma de colo de útero, de pele e sarcoma de Kaposi é bem
conhecida1,23,33,34, como também, a associação do vírus Epstein-Barr e
linfomas11,35.
Outro fator presente na fase pós-transplante é a alteração de imunidade induzida
por três diferentes mecanismos: vigilância imunológica, estimulação antigênica
crônica e alteração da imunorregulação.
A alteração da vigilância imunológica explicaria a cura de certos tumores após a
suspensão ou diminuição da imunossupressão11,16,23.
A estimulação antigênica crônica parece ter seu papel baseado em dados
experimentais e clínicos12. Foi demonstrado que a incidência de carcinoma de pele
foi significativamente maior quando houve incompatibilidade HLA no locus B entre
doadores e receptores3,27.
A alteração da imunorregulação seria outro fator envolvido na maior incidência de
câncer em transplantados.
Mecanismos de controle celular e humoral são importantes na limitação da
extensão das reações imunes. A falta desses controles poderia produzir
proliferação desmedida de células linfóides, resultando no desenvolvimento de
linfomas12.
12
Existe uma relação entre o uso das drogas imunossupressoras e incidência maior
de neoplasias malignas4,12. Esse efeito pode ocorrer através de alterações
cromossômicas, que conhecidamente são induzidas pela azatioprina e pela
ciclosporina-A4,10 ou por outros diversos mecanismos. A importância da
imunossupressão na gênese de neoplasias no pós-transplante é mostrada pela
regressão de certos tumores com suspensão ou alteração do esquema
imunossupressor utilizado12,13,23,36.
Um outro fator que influi na gênese das neoplasias no pós transplante é a
suscetibilidade individual, herdada por fatores genéticos ainda pouco
conhecidos12. Os antígenos HLA parecem exercer alguma importância, como já foi
discutido26-28.
Deve-se ainda comentar que, à semelhança com a população normal, a idade
mais avançada tem influência, assim como, nos casos de carcinoma de pele, o
grau de exposição à luz ultravioleta8,9.
Terapêutica
A conduta profilática e terapêutica nos casos de neoplasias após transplante renal
merece alguns comentários.
A presença de tumor maligno na fase pré-transplante não contra-indica a
realização do transplante, desde que o tumor seja tratado e observado por um
prazo mínimo de 2 anos1,16.
A conduta terapêutica nos casos de tumor maligno pós-transplante não é fácil.
Algum tipo de tumor, como sarcoma de Kaposi, responde bem à suspensão da
13
imunossupressão11,12, mas, com essa conduta, a probabilidade de rejeição do
enxerto é grande.
A doença linfoproliferativa pode ser controlada com a diminuição da
imunossupressão e ou alteração do esquema terapêutico11,36. Podendo mesmo o
paciente ser retransplantado após a remoção do enxerto com a doença37.
Nos casos de hepatoma está indicado o tratamento do vírus B ou C e posterior
transplante hepático38. Nos casos de sarcoma de Kaposi isolado de pele a
radioterapia tem efeito benéfico. Na grande maioria dos outros tumores, a
suspensão do imunossupressor tem resultado muito duvidoso na evolução do
tumor1,16,39.
Quanto à profilaxia dos tumores de pele, é muito importante o uso de protetores
solares e o tratamento precoce das lesões cutâneas pré-malignas24.
Os portadores de hepatopatia B ou C no pós-transplante devem ser tratados
adequadamente com drogas hoje disponíveis40.
A realização de ultra-sonografia abdominal periódica é de grande importância no
diagnóstico precoce de tumores, principalmente dos rins primitivos, como também
o acompanhamento ginecológico da mulher transplantada é fundamental para a
prevenção, diagnóstico e tratamento do câncer uterino34.
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Summary
Malignant neoplasias post renal transplantation
Malignant neoplasias is one of the most important complications in renal post
transplant, being mainly important death cause in patients whit long time of
transplant. The incidence can reach up to 16% and in the authors’ experience it
was of 6,9%, being larger as larger the time post transplant. The malignant
neoplasia can be existent before the transplant, to be transmitted by the donated
kidney and the most important is the one that appears post transplant “de novo”.
The relative risk of the transplanted presents malignant neoplasia is 3,5 times more
than the normal population, being above 1,000 for lymphoma and Kaposi’s
sarcoma. The tumors of the epithelial lineage are the most frequent (81%) and the
one of mesenchymal 19%. Of the first ones 46% correspond the skin tumors,
perineal, tongue and lip. Of the skin tumors the epidermoid carcinomas is the most
frequent. Of the tumors of the mesenchymal lineage, the lymphomas and Kaposi’s
sarcoma are the most frequent. The explanation of the largest incidence of
malignant tumor post transplant is multifactorial: uremia, immunossupression, viral
infection (hepatitis B and C virus, papillomavirus, Epstein-Barr virus), antigenic
chronic stimulation, alteration of the immunoregulation, age and exhibition to the
ultra-violet light. The prognostic is very gloomy and few tumor types benefit whit
the suspension of the immunossupression (Kaposi’s sarcoma and
lymphoproliferative disease). Also, emphasis to prophylaxis should be given
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including treatment of infections, solar protection and treatment of pre-malignant
cutaneous lesions.