doc Gestao RISCO_v7

Material Educacional
para profissionais de saúde
Informação de Segurança
sobre reações de hipersensibilidade
graves associadas à utilização de
®
Abacavir Sandoz (abacavir)
Versão 1 aprovada pelo Infarmed, IP em 23 de agosto de 2016
Este material educacional fornece recomendações para limitar ou prevenir o risco de
reações de hipersensibilidade (RHS) ao abacavir durante o uso deste medicamento.
Antes de se iniciar o tratamento, deve ser realizada uma pesquisa da presença do
alelo HLA-B*5701 em qualquer doente infetado pelo VIH.
O alelo HLA-B*5701 é o único marcador farmacogenético identificado que está,
consequentemente, associado ao diagnóstico clínico de uma reação de
hipersensibilidade (RHS) ao abacavir. Contudo, o alelo HLA-B*5701 nem sempre
está presente em doentes com reações suspeitas de hipersensibilidade ao
abacavir.
O abacavir não deve ser utilizado em doentes que se saiba possuírem o alelo
HLA-B*5701.
O médico deve assegurar-se de que o doente está bem informado relativamente à
reação de hipersensibilidade, salvaguardando a importância de remover o Cartão
de Alerta incluído na embalagem e de o conservar sempre consigo.
Versão 1 aprovada pelo Infarmed, IP em 23 de agosto de 2016
Reação de Hipersensibilidade Grave ao abacavir
Reação idiossincrática
Observada em aproximadamente 5% dos doentes nos vários estudos clínicos
Clinicamente bem caracterizada
Sintomas indicativos de envolvimento multissistémico. Em quase todas as reações de
hipersensibilidade ocorrerá febre e/ou erupções cutâneas como parte da síndrome
Resolve-se com a descontinuação do abacavir
Diagnóstico é complicado, devido a:
Apresentação variável com sintomas não específicos
Uso concomitante de outros antirretrovirais, cujos perfis de acontecimentos
adversos se sobrepõem
Versão 1 aprovada pelo Infarmed, IP em 23 de agosto de 2016
Tempo decorrido até ao início da reação
de hipersensibilidade grave ao abacavir
Os sintomas da reação de hipersensibilidade ocorrem geralmente nas primeiras seis
semanas de tratamento com abacavir
A mediana do tempo decorrido até ao início dos sintomas foi de 11 dias após
início do tratamento com abacavir. No entanto, estas reações podem ocorrer em
qualquer altura durante a terapêutica
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados, especialmente durante os
dois primeiros meses de tratamento com abacavir. Deve ser realizada uma consulta
de duas em duas semanas
Versão 1 aprovada pelo Infarmed, IP em 23 de agosto de 2016
Sinais e sintomas importantes associados
à reação de hipersensibilidade
Os doentes devem contactar imediatamemte o seu médico a fim de determinar se
devem ou não descontinuar o abacavir, em caso de:
Ocorrência de erupção cutânea, OU
Ocorrência de 1 ou mais sintomas de, pelo menos, DOIS dos grupos
mencionados abaixo:
Grupo 1: febre (~80%)
Grupo 2: náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal ( > 50%)
Grupo 3: cefaleia, fadiga extrema, dor, mal-estar generalizado (~50%)
Grupo 4: Outros sintomas: respiratórios (dispneia, tosse, dor de garganta), da
mucosa e muscoloesqueléticos (~30%)
Versão 1 aprovada pelo Infarmed, IP em 23 de agosto de 2016
Dados do Exame Objetivo e dos Testes Laboratoriais
Dados do exame objectivo 1)
Alterações laboratoriais possíveis
Febre
Hematológicas: linfopenia
e trombocitopenia
Erupção cutânea: urticária,
maculopapular
Elevação das enzimas hepáticas
(AST / ALT)
Lesões das mucosas
(faringite, conjuntivite)
Aumento da creatinina sérica
e da creatina fosfoquinase
Linfadenopatia
Raio-X do tórax normal ou infiltrados
bilaterais ou lobulares difusos
1. Hetherington et al. Clin Ther. 2001;23:1603-1614.
Versão 1 aprovada pelo Infarmed, IP em 23 de agosto de 2016
Fatores de risco clínico para a reação
de hipersensibilidade ao abacavir
A variante HLA-B*5701 é mais frequente nos doentes com uma suspeita de
reação de hipersensibilidade ao abacavir do que nos outros, independentemente
da raça
Não relacionados com o número de células CD4+, carga viral ou dosagem
Tem sido demonstrado que, consequentemente, não há nenhum risco aumentado
com um inibidor de protease ou um NNRTI
O risco de uma reação de hipersensibilidade diminui em:
Doentes de origem africana
Doentes com experiência de tratamento ou doentes de categoria C, segundo a
classificação dos CDC
Doentes do sexo masculino
A frequência e apresentação clínica são semelhantes em crianças e adultos
Versão 1 aprovada pelo Infarmed, IP em 23 de agosto de 2016
O Alelo HLA-B*5701 e a hipersensibilidade ao abacavir
O risco de ocorrência de uma reação de hipersensibilidade é maior nos
indivíduos em que o alelo HLA-B*5701 está presente do que nos indivíduos em
que aquele marcador farmacogenético não está presente
O teste para deteção da variante HLA-B*5701, que se realiza apenas uma vez,
identifica os doentes com maior risco de desenvolver uma reação alérgica grave
Os testes farmacogenéticos prospetivos realizados por rotina resultaram numa
redução acentuada da hipersensibilidade ao abacavir
Versão 1 aprovada pelo Infarmed, IP em 23 de agosto de 2016
Recomendações para o rastreio da variante HLA-B*5701
Num contexto em que estejam disponíveis métodos de rastreio validados,
o médico deve efetuar o rastreio da variante HLA-B*5701 em todos os doentes
infetados pelo VIH que não tenham sido expostos anteriormente ao abacavir
O diagnóstico clínico de suspeitas de reações de hipersensibilidade ao abacavir
deve ser a base para a tomada de decisões clínicas
Em doentes tratados com abacavir, o rastreio da variante HLA-B*5701 para
determinação do risco de hipersensibilidade ao abacavir nunca deverá substituir
uma vigilância clínica adequada ou a monitorização do doente
Se não puder ser excluída hipersensibilidade ao abacavir, este deverá ser
permanentemente descontinuado, independentemente dos resultados do rastreio
da variante HLA-B*5701
O rastreio é também recomendado antes da reintrodução de abacavir em
doentes cuja condição da variante HLA-B*5701 seja desconhecida e que tenham
previamente tolerado abacavir
Versão 1 aprovada pelo Infarmed, IP em 23 de agosto de 2016
Controlo clínico das reações
de hipersensibilidade ao abacavir (RHS)
Independentemente do status HLA-B*5701 do doente, o tratamento com abacavir
TERÁ de ser interrompido imediatamente devido a suspeita ou confirmação de
uma reação de hipersensibilidade
O atraso na interrupção do tratamento com abacavir após o início da reação de
hipersensibilidade pode provocar um agravamento dos sintomas e pode levar
imediatamente a uma condição potencialmente fatal
A reação de hipersensibilidade ao abacavir deve ser clinicamente controlada de
acordo com os sintomas e a sua gravidade
O abacavir ou qualquer medicamento que contenha abacavir NUNCA
PODERÃO ser reintroduzidos em doentes que tenham interrompido a terapêutica
devido a uma RHS
Se não se puder diferenciar uma doença aguda de uma RHS, deve-se interromper
o tratamento com abacavir
Versão 1 aprovada pelo Infarmed, IP em 23 de agosto de 2016
Controlo clínico das reações
de hipersensibilidade ao abacavir (RHS)
Reintroduzir abacavir após uma RHS resulta no retorno rápido dos sintomas (em
poucas horas). Esta recorrência é geralmente mais grave do que a apresentação
inicial e poderá incluir hipotensão potencialmente fatal e morte
O tratamento com abacavir deve ser permanentemente descontinuado, mesmo
que não se possa excluir hipersensibilidade
Deve ser pedido aos doentes que tenham sofrido uma RHS que devolvam o medicamento restante, para evitar que o tomem acidentalmente ou o reintroduzam
A reintrodução do fármaco pode causar uma reação mais rápida e mais grave,
que poderá ser fatal.
A reintrodução do fármaco está contraindicada
Versão 1 aprovada pelo Infarmed, IP em 23 de agosto de 2016
Estudos de caso de reações de hipersensibilidade
Três casos são apresentados para exemplificar reações de sensibilidade ao abacavir:
Caso nº 1
Características típicas de reação de hipersensibilidade ao abacavir
Homem de 33 anos em tratamento com didanosina 400 mg/dia, lamivudina 150
mg, duas vezes por dia, abacavir 300 mg, duas vezes por dia, indinavir 800 mg,
duas vezes por dia, ritonavir 100 mg, duas vezes por dia e nevirapina 200 mg,
duas vezes por dia (depois de um período de indução de 2 semanas de 200
mg/dia), desenvolveu uma ligeira erupção cutânea nos seus braços após uma
semana e meia
Isto foi atribuído à nevirapina; no entanto, o fármaco foi continuado e a erupção
cutânea desapareceu após alguns dias. Durante as semanas seguintes, o doente
queixou-se de uma ligeira náusea.
Versão 1 aprovada pelo Infarmed, IP em 23 de agosto de 2016
Estudos de caso de reações de hipersensibilidade
Depois de 7,5 semanas, subitamente desenvolveu os seguintes sintomas:
Temperatura (40°C)
Diarreia
Dor de garganta
Dor abdominal
Úlceras nos lábios superiores e inferiores
O exame físico revelou:
Aumento dos gânglios linfáticos no pescoço
Duas úlceras nos lábios
Cavidade oral e garganta estavam normais
O baço estava dilatado e doloroso
Ausência de erupção cutânea
Os exames complementares de diagnóstico revelaram uma contagem de glóbulos
brancos (WBC) de 1,1 x 109 /l com <10% granulócitos
Versão 1 aprovada pelo Infarmed, IP em 23 de agosto de 2016
Estudos de caso de reações de hipersensibilidade
Decisão clínica:
Existindo a suspeita de uma reação alérgica, o tratamento com abacavir foi
interrompido
Após 2 dias, a temperatura normalizou, a dor abdominal e os outros sintomas
desapareceram, no entanto, desenvolveu um eritema generalizado que também
diminuiu em 2 dias, sem tratamento específico
A contagem de neutrófilos começou a aumentar 2 dias após a interrupção do
abacavir e normalizou após 9 dias
Assim, este caso ilustra a importância da vigilância clínica no diagnóstico de uma
reação de hipersensibilidade ao abacavir, uma vez que neste caso o doente não
apresentou erupção cutânea que ocorre em 3% dos doentes tratados com abacavir
e os sintomas apareceram de forma tardia, após 7,5 semanas de tratamento.
Normalmente, os sintomas aparecem em 6 semanas após início do tratamento com
abacavir.
Sankatsing, Sanjay UC, Prins, Jan M. Agranulocytosis and fever seven weeks after starting abacavir. AIDS Dec 2011; 15(18): 2464‐65
Versão 1 aprovada pelo Infarmed, IP em 23 de agosto de 2016
Estudos de caso de reações de hipersensibilidade
Caso nº 2
Nunca reintroduzir abacavir em doentes que tenham interrompido a terapêutica devido
a reação de hipersensibilidade
Após uma semana de iniciar a terapêutica com abacavir 300 mg duas vezes por
dia com nelfinavir, o doente de 46 anos, do sexo masculino, desenvolveu:
Febre súbita
Náuseas
Arrepios
Desconforto abdominal
Mialgia
Falta de ar
24 horas após o início dos sintomas, foi internado no hospital
Versão 1 aprovada pelo Infarmed, IP em 23 de agosto de 2016
Estudos de caso de reações de hipersensibilidade
Os exames físicos e os exames laboratoriais estavam normais,
com as seguintes observações:
Temperatura 40ºC
Saturação de oxigénio - 90%
Pressão arterial de 100/60 mm Hg
TC de tórax – Normal
Ausência de erupção cutânea
Sangue, urina, saliva - Normais
Abacavir foi interrompido no internamento e a sua temperatura desceu 24 horas
depois
Foi dito ao doente para não reintroduzir abacavir
12 dias após a interrupção de abacavir, o doente reintroduziu o fármaco sem
indicação médica
Versão 1 aprovada pelo Infarmed, IP em 23 de agosto de 2016
Estudos de caso de reações de hipersensibilidade
O doente foi encontrado inconsciente em casa algumas horas mais tarde
No internamento, o doente encontrava-se em choque com:
Dificuldade respiratória
Pressão venosa central 10 cm
Febre 40ºC
Confusão
Erupção cutânea generalizada
Mialgia
Versão 1 aprovada pelo Infarmed, IP em 23 de agosto de 2016
Estudos de caso de reações de hipersensibilidade
Todos os exames realizados estavam normais, sem evidência de infeção
Foi feito o diagnóstico de choque anafilático e o doente foi tratado com solução
salina IV, dobutamina, adrenalina, furosemida e esteroides.
A pressão arterial voltou ao normal, a erupção cutânea desapareceu com
descamação das extremidades
A síndrome do desconforto respiratório agudo e a insuficiência renal mais tarde
agravaram, levando à morte 22 dias depois.
Leila E, Lioter, Yves J et al. Abacavir rechallenge has to be avoided in case of hypersensitivity reaction. AIDS Jul 1999; 13(11): 1419
Versão 1 aprovada pelo Infarmed, IP em 23 de agosto de 2016
Estudos de caso de reações de hipersensibilidade
Caso nº 3
Reação de hipersensibilidade ao abacavir pode ocorrer em doentes com rastreio
da variante HLA-B*5701 negativo
Um doente do sexo masculino, de Taiwan, de 31 anos iniciou a terapêutica HAART
com um esquema de efavirenz, lopinavir/ritonavir, estavudina e abacavir
Após uma semana de tratamento, subitamente desenvolveu:
Febre 38ºC
Arrepios
Exantema maculopapular generalizado
Cefaleia
Versão 1 aprovada pelo Infarmed, IP em 23 de agosto de 2016
Estudos de caso de reações de hipersensibilidade
As análises ao sangue mostraram uma contagem de glóbulos brancos (WBC) de
0,7 x 109 /l e uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) de 0,2 x 109 /l
Todas as investigações para causas de febre foram negativas
Suspeitou-se de reação de hipersensibilidade ao abacavir e este foi descontinuado
Todos os sintomas desapareceram em 2 dias e o ANC aumentou ao longo dos dias
seguintes
A genotipagem demonstrou que o doente era HLA-B*5701 negativo
Truchis P, Mathez D, Abe E, et al. Abacavir induced agranulocytosis in two Taiwanese patients tested HLA‐B*5701 negative. AIDS 2011; 24(8)
Versão 1 aprovada pelo Infarmed, IP em 23 de agosto de 2016
Comunicação de suspeitas de reações adversas:
No caso de qualquer suspeita de reações adversas associadas à utilização de
Abacavir Sandoz, estas devem ser rapidamente comunicadas, através dos
seguintes contactos:
Sandoz Farmacêutica, Lda
Avenida Professor Doutor Cavaco Silva, nº 10 E, Taguspark, 2740-255 Porto Salvo
Telf: +351 21 196 40 00
[email protected]
Para saber mais ou para rever as informações mais atualizadas por favor consulte o Resumo
das Características do Medicamento (RCM) de Abacavir Sandoz® (abacavir) em:
http://www.infarmed.pt/infomed/inicio.php
Versão 1 aprovada pelo Infarmed, IP em 23 de agosto de 2016
SDZ/14/06.16
INFARMED, I.P.
Direção de Gestão do Risco de Medicamentos
Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil, 53
1749-004 Lisboa
Telefone: 21 798 73 73
Linha do Medicamento: 800 222 444 (gratuita)
Fax: 21 798 73 97
E-mail: [email protected]