REAÇÕEs ADVERsAs E INTERAÇÕEs

Braz J Periodontol - March 2013 - volume 23 - issue 01
REAÇÕES ADVERSAS E INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
RELACIONADAS AO USO DE ANTIMICROBIANOS
Adverse reactions and drug interactions related to the use of antimicrobial agents
Thomas Cabrera Moraes1, Carllini Barroso Vicentini2, Cristiane de Cássia Bergamaschi3, Juliana Cama Ramacciato4, Rogério
Heládio Lopes Motta5
1
Graduado em Odontologia pela Faculdade de Odontologia São Leopoldo Mandic
2
Mestre em Cirurgia e Traumatologia Bucomaxilofacial; Professor do Departamento de Cirurgia do Instituto Tocantinense Presidente Antônio Carlos – ITPAC PORTO.
3
Professora Doutora do Departamento de Ciências Farmacêuticas da Universidade de Sorocaba – UNISO
4
Professora Doutora do Departamento de Farmacologia, Anestesiologia e Terapêutica da Faculdade de Odontologia São Leopoldo Mandic
5
Professor Doutor do Departamento de Farmacologia, Anestesiologia e Terapêutica da Faculdade de Odontologia São Leopoldo Mandic
Recebimento: 29/01/13 - Correção: 08/02/13 - Aceite: 18/03/13
RESUMO
A possibilidade de ocorrer interações medicamentosas e reações adversas no tratamento odontológico é significativa
e tende a aumentar a cada dia, tanto pelo aumento da expectativa de vida da população quanto pelo aumento da
utilização de diversos medicamentos em decorrência do histórico médico complexo dos pacientes. Os antimicrobianos
são relativamente seguros, porém são drogas que podem interferir na absorção intestinal, metabolização hepática e
excreção renal de diversos medicamentos, podendo alterar a sua biodisponibilidade e efeito. Este estudo tem como
objetivo revisar a literatura para identificar e abordar as principais circunstâncias em que a prescrição de antimicrobianos
pode oferecer riscos de reações adversas e interações medicamentosas perigosas para os pacientes. Com o material
apresentado, conclui-se que é de fundamental importância que o cirurgião-dentista sempre esteja atualizado e atento
às possibilidades de reações adversas e interações medicamentosas decorrentes dos medicamentos que prescreve.
UNITERMOS: Odontologia, Antibióticos e Toxicidade. R Periodontia 2013; 23:19-24.
INTRODUÇÃO
Um número crescente de pacientes em tratamento
odontológico apresenta morbidades de ordem geral e faz
uso de uma variedade de medicamentos. Este aumento
de medicamentos prescritos também levanta a questão
significativa de potenciais interações medicamentosas
com as drogas utilizadas na prática odontológica. Certas
categorias de drogas apresentam maiores reações adversas
e interações medicamentosas relevantes para odontologia
(Rosenbaum et al., 2012).
Os antimicrobianos são medicamentos de grande
importância, sendo uma das drogas mais utilizadas na
clínica odontológica. Estas drogas são usadas tanto para
controle de infecções odontogênicas, como na profilaxia
antibiótica no caso de risco de endocardite bacteriana,
além de serem amplamente utilizadas na Periodontia e
também em algumas situações clínicas para pacientes
com comprometimento sistêmico. Entretanto, estudos tem
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relatado que muitos profissionais encontram dificuldades
na prescrição destes medicamentos (Granowitz & Brown,
2008; Seymour, 2009).
A maior parte das prescrições de antimicrobianos
é realizada de maneira equivocada e a maioria dos
profissionais utilizam esses medicamentos por mais
tempo que o necessário. Com isso, o risco de interações
medicamentosas com essas drogas acaba por aumentar
de maneira considerável quando comparados com outras
classes farmacológicas. Além disso, o risco de reações
adversas relacionadas ao uso destes medicamentos também
é significativo, envolvendo desde alergia e colites, até reações
mais graves como a cardiotoxicidade e a reação anafilática
(Sancho-Puchades et al., 2009; Gomez-Moreno et al., 2009).
O aumento da população de idosos e o envolvimento
destes pacientes nos tratamentos odontológicos exigem
também dos profissionais da saúde um maior conhecimento
da farmacologia e terapias empregadas, além dos riscos de
possíveis interações medicamentosas e reações adversas,
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Quadro de interações medicamentosas e reações adversas dos principais antimicrobianos utilizados na Odontologia
ANTIMICROBIANO
PRINCIPAIS INTERAÇÕES
REAÇÕES ADVERSAS
β LACTÂMICOS
Penicilinas
Amoxicilina
Ampicilina
Cefalosporina
Tetraciclinas, Eritromicina,
Aminoglicosídeos, Sulfonamidas,
Contraceptivos orais, Varfarina, Dicumarol
e AINEs.
Alterações gastrointestinais
nefrotoxicidade, distúrbios da
hemostasia, reações de hipersensibilidade
e anafilaxia.
MACROLÍDEOS
Eritromicina
Claritromicina
Azitromicina
Digoxina, Varfarina, Midazolam,
Contracepetivos orais e Teofilina.
Alterações gastrointestinais
hepatotoxicidade, cardiotoxicidade,
dispnéia e distúrbio da hemostasia.
METRONIDAZOL
Álcool, Tabaco, Lítio e Contraceptivos
orais.
Hepatotoxicidade, nefrotoxicidade,
dispnéia, eritema facial, dor torácica,
hipotensão, palpitações, náusea, vômito
e sudorese.
TETRACICLINAS
Tetraciclina
Doxiciclina
Antiácidos (hidróxido de Al ou Mg)
Contraceptivos orais, Teofilina, Digoxina,
Varfarina, Dicumarol e Penicilinas.
Alterações gastrointestinais, glossite,
pigmentação dentária. nefrotoxicidade,
dispnéia e distúrbios da hemotasia.
A prescrição de antimicrobianos em odontologia é
geralmente segura, entretanto, essas drogas podem produzir
interações com outros medicamentos e dar origem a reações
adversas graves. A compreensão dos efeitos nocivos das
drogas antimicrobianas e das principais consequências
clínicas que podem exercer quando combinadas com outros
medicamentos irá auxiliar os profissionais no tratamento
dos pacientes,além de evitar a prescrição inadequada.
(Kaczmarzyk, 2009).
Os principais efeitos adversos envolvendo os
antimicrobianos relatados na literatura moderna são as reações
de anafilaxia, os quadros de diarreia, os processos inflamatórios
intestinais (colites), a nefrotoxicidade e a cardiotoxicidade.
Entretanto, as interações medicamentosas maléficas com
essas drogas também podem ocorrer e são relatadas com
maior gravidade pelos artigos científicos, envolvendo,
principalmente, o álcool, tabagismo, drogas psicotrópicas,
anticoagulantes, anti-inflamatórios e cardiomoduladores
(Hersh & Moore, 2004; Gomez-Moreno et al.,2009).
A anafilaxia é uma reação alérgica sistêmica, que
pode causar urticária, laringoespasmos, broncoespasmos,
hipotensão e morte imediata. Esta reação é desencadeada
pela liberação de histaminas que ocorre no decorrer do uso
do medicamento. Os antimicrobianos mais associados a esse
tipo de reação são os beta-lactâmicos, com incidência de
aproximadamente 0,01% do total de casos relatados (Park &
Li, 2005; Granowitz, Brown, 2008).
Desde o surgimento dos antimicrobianos, reconhecese que estes podem causar diarreia e colite pela sua
capacidade de alterar a microbiota intestinal, sendo que
essa sintomatologia pode surgir dias ou até semanas após
a administração da droga. Além de ser um incômodo, a
diarreia e a colite associada à terapia antibiótica podem
conduzir a perda de líquido e eletrólitos, e possivelmente de
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pois esse grupo de pacientes apresenta um histórico médico
complexo, com o uso concomitante de vários medicamentos.
Desta forma, para evitar reações adversas e possíveis
interações medicamentosas, cabe ao cirurgião-dentista a
realização de uma anamnese criteriosa visando à correta
indicação e utilização dos fármacos (Skaar & O’Connor, 2011).
Reduzir os eventos adversos dos antimicrobianos,
incluindo os resultantes das interações medicamentosas, é
uma questão de segurança de importância crescente para
os dentistas nas próximas décadas. Desta forma, o objetivo
deste estudo foi identificar e discutir as circunstâncias com
potencial de interações medicamentosas graves e riscos para
a saúde dos pacientes em relação ao uso de antimicrobianos.
REVISÃO DA LITERATURA E DISCUSSÃO
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sangue. Apesar de quase todos os antimicrobianos serem
citados como causadores da diarreia e colites, a amoxicilina,
ampicilina, cefalosporinas, quinolas e clindamicina estão mais
associadas a esta intercorrência (Bartlett, 2006).
A falha renal aguda é comum em pacientes hospitalizados
e está relacionada com alto risco de morte. Existem inúmeros
agentes capazes de causar nefrotoxicidade, e no caso dos
antimicrobianos, podem ser citados os aminoglicosídeos,
as sulfonamidas, metronidazol e os beta-lactâmicos. A
concentração de creatinina na urina é o principal indicador
da filtração renal, e o uso prolongado destas drogas também
pode interferir na eliminação da creatinina, podendo produzir
nefrite e necrose tubular (Shuler et al., 2001; Uchino et al.,
2005).
A probabilidade dos antimicrobianos causarem
nefrotoxicidade é maior nos pacientes que já possuem
problemas renais e em indivíduos que utilizam medicações
associadas ao tratamento das doenças renais. Nestes casos,
é importante que o cirurgião-dentista entre em contato com
o médico responsável, visando a melhor escolha e um possível
ajuste de dose do antimicrobiano (Dannewitz et al., 2009).
Estudos recentes têm relacionado o uso de antimicrobianos
com a possibilidade de cardiotoxicidade, tais como alterações
eletrocardiográficas e arritmias ventriculares. Pacientes com
doenças coronarianas ou com deficiência de eletrólitos
sanguíneos apresentam risco mais significativo, podendo
ocorrer até morte súbita em decorrência ao uso inadequado
destas drogas (Wynn, 2013).
Dentre os antimicrobianos que mais podem provocar
estas reações, destacam-se os macrolídeos e as quinolonas.
A eritromicina e azitromicina quando associada por vários dias
ao uso de medicamentos como os inibidores de canais de
cálcio também podem produzir cardiotoxicidade elevada com
risco de morte (Beier, 2005; Guo et al., 2010; Ray et al., 2012).
Os mecanismos de interações medicamentosas que
ocorrem com os antimicrobianos podem estar relacionados
com a competitividade das diferentes drogas pelas mesmas
proteínas plasmáticas e pelo fato de alguns medicamentos
inibirem enzimas do citocromo P450, o que pode levar ao
aumento da concentração plasmática das drogas a níveis
tóxicos para o organismo (Seymour, 2009; Li et al., 2009).
A eritromicina e a claritromicina são fortes inibidores de
uma isoenzima chamada CYP3A4. Esta isoenzima faz parte
do sistema citocromo P450 que é responsável por metabolizar
vários fármacos. A isoenzima CYP3A4 representa 60% das
enzimas hepáticas, e sua inibição pode ocasionar aumento
na concentração sanguínea de alguns medicamentos e risco
de toxicidade em fármacos com mesma via de metabolização
(Rubinstein, 2001).
Nas situações em que o cirurgião dentista prescreve
metronidazol, deve-se ter atenção especial para os pacientes
usuários de álcool. O metronidazol inibe a atividade da enzima
acetaldeído desidrogenase, responsável por metabolizar o
álcool, ocorrendo um acúmulo de acetaldeído no sangue,
podendo causar uma série de sinais e sintomas conhecidos
como reação tipo “dissulfiram”. Essa sintomatologia é descrita
como “sensação de morte” e caracterizada por dor no peito,
hipotensão, palpitações, dificuldade respiratória, náusea,
vômito, transpiração excessiva e vermelhidão da face (Williams
& Woodcock, 2000).
Esta interação é suportada por diversos estudos com
taxas de ocorrência variáveis, e desta forma, o consumo de
álcool deve ser evitado durante a terapia com metronidazol e
até três dias após o término da terapia É importante ressaltar
que a recomendação de não ingerir bebidas alcoólicas
também deve constar no corpo da prescrição (Ramacciato
& Motta, 2011).
O profissional também deve considerar que a prescrição
de metronidazol para pacientes tabagistas pode diminuir a
biodisponibilidade deste antimicrobiano no plasma sanguíneo,
o que poderia interferir no tratamento em alguns pacientes
(Montalli et al.,2012).
O uso do metronidazol também altera a concentração
plasmática do lítio, o que torna necessária a atenção aos
pacientes em tratamento psiquiátrico com sais de lítio.
Níveis sanguíneos elevados desse fármaco são considerados
tóxicos, e levam a desconfortos como letargia, fraqueza
muscular, tremores, disfunção renal e colapso circulatório.
A causa provável para essa interação está relacionada com
a diminuição da excreção renal do lítio causada pelo uso
prolongado de metronidazol (Stockley, 1996; Potter & Hollister,
1998).
As drogas utilizadas para sedação, tais como o midazolam,
quando associadas ao uso de eritromicina ou claritromicina
por tempo prolongado (mais que 5 dias) também podem
apresentar alteração da concentração plasmática pela
diminuição do clearance renal, causando um aumento
significativo do efeito e da toxicidade do medicamento
sedativo (Olkkola et al., 1993).
A teofilina é um medicamento broncodilatador utilizado
no tratamento da asma brônquica. Quando este é
administrado junto com tetraciclinas, quinolonas e eritromicina
percebe-se um aumento na concentração sérica da teofilina
com aumento no tempo de meia vida e maior toxicidade do
medicamento para o organismo (Meechan, 2002).
A digoxina é utilizada no controle de doenças cardíacas,
como arritmias e doença cardíaca congestiva, sendo bem
absorvida após sua administração por via oral. Entretanto,
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este medicamento também conhecido como digitálico pode
apresentar interações medicamentosas com os macrolídeos
como a claritromicina (Lee et al., 2011). O uso concomitante
da eritromicina ou claritromicina pode promover a diminuição
da microbiota intestinal, elevando os níveis sanguíneos da
digoxina e causando toxicidade nesse paciente. Além disso, a
digoxina tem via de excreção renal, sendo o processo auxiliado
por um transportador conhecido como glicoproteina P. Cogitase que a claritromicina interfira na excreção renal da digoxina
por alterar a atividade desse transportador. O nível elevado
dos digitálicos pode levar a sintomas como distúrbios de visão
e arritmias cardíacas (Porras et al., 2005).
Os anticoagulantes orais como a varfarina e dicumarol
são drogas de baixo índice terapêutico, ou seja, a dose
clinicamente efetiva é próxima a dose tóxica da droga. Desta
forma, qualquer interferência na concentração plasmática
ideal deve ser evitada. Estudos observaram que a prescrição
simultânea de tetraciclinas, macrolídeos, ampicilina ou
amoxicilina em pacientes que fazem uso de anticoagulantes
orais aumentou o tempo de protrombina e sangramento,
pois esses antimicrobianos podem interferir na excreção renal
das drogas anticoagulantes, aumentando sua concentração
plasmática e toxicidade. (Stockley, 1996; Davydov et al., 2003).
A claritromicina também pode interagir com a varfarina,
levando ao aumento do efeito do anticoagulante.
Provavelmente esta interação ocorra pela inibição das enzimas
do citocromo P450 que metabolizam este medicamento
(Gooderham et al., 1999; Jones & Fugate, 2002).
A amoxicilina é o antimicrobiano mais utilizado na
odontologia, e muitas vezes o seu uso está associado aos antiinflamatórios não esteroidais (AINES) (Palmer et al., 2000). Um
estudo realizado por Bergamaschi et al. (2006) verificou em
indivíduos sadios que a administração de diclofenaco sódico
por via oral causou uma redução na biodisponibilidade de
amoxicilina provavelmente devido a uma queda na absorção
e aumento da excreção renal.
Existem poucos estudos que relatam a real relação entre
os antimicrobianos bactericidas e os bacteriostáticos. No caso
das penicilinas, trabalhos demonstram que sua administração
associada às tetraciclinas ou eritromicina pode causar perda
de eficácia em relação a sua administração isolada. Essas
combinações causam apenas um risco maior de toxicidade
para o paciente, e no caso das penicilinas, uma diminuição
no efeito do antimicrobiano (Stockley, 2002).
A interação medicamentosa entre antimicrobianos
e contraceptivos orais leva ainda a grandes discussões e
controvérsias na Literatura (Hersh & Moore, 2004). Estudos
realizados mostram que a rifampicina, medicamento utilizado
para combate da tuberculose, altera os níveis sanguíneos de
etinilestradiol e progesterona. Está droga ocasiona a inibição
das enzimas do citocromo P450 presentes no fígado, podendo
acarretar na elevação do metabolismo dos anticoncepcionais
(Szoka & Edgren, 1988).
Outras pesquisas demonstram que os níveis plasmáticos
de contraceptivos esteroides não sofrem alterações
significativas quando administrados juntamente com
ampicilina, claritromicina, doxiciclina, metronidazol e
tetraciclina (Archer, Archer, 2002). Porém, existem alertas
na Literatura para o risco dos antimicrobianos tetraciclina,
metronidazol, ampicilina e eritromicina causarem diminuição
na eficácia dos contraceptivos orais, elevando o risco de
gravidez indesejada (Meechan, 2002).
Segunda a American Dental Association (2002), excluindo
a rifampicina e seus similares, não existe embasamento
cientifico para dizer que outros antimicrobianos causam
diminuição da eficácia dos contraceptivos orais, que poderia
levar ao aumento do risco de gravidez. Entretanto, diante das
controvérsias das reais e possíveis falhas do contraceptivo oral
utilizado junto com antibióticos, é responsabilidade do CD
alertar a sua paciente por escrito para que ela utilize outro
método contraceptivo durante a terapia e até uma semana
após o seu término (DeRossi & Hersh, 2002).
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CONCLUSÃO
A revisão da literatura realizada verificou a importância
do uso correto dos antimicrobianos na clínica odontológica
para evitar complicações e reações adversas para os pacientes.
Portanto, é dever do profissional ter conhecimento das
interações medicamentosas para a segurança da prescrição
adequada e prevenção de complicações decorrentes do uso
inapropriado dos antimicrobianos.
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Endereço para correspondência:
Prof. Dr. Rogério Heládio Lopes Motta
Rua José Rocha Junqueira, 13
CEP: 13414-903 – Campinas - SP
Tel/Fax (19) 3211-3600
E-mail: [email protected]
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