Apresentação - ICB
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Medicina M2 BMF224 Classes de fármacos do dia Farmacologia dos Distúrbios de Ansiedade e do Sono • Moduladores do receptor GABAA – benzodiazepínicos – “substâncias Z” – barbituratos Sedativos-hipnóticos Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ Professor Associado, MD, DSc Lab. de Farmacologia Molecular CCS – sala J1-029 nov/16 • Outros – buspirona – relacionados à melatonina – suvorexant (2015) – anti-histamínicos – antipsicóticos, etc. Brasil: 5,6% usaram benzodiazepínicos na vida Fonte: II Levantamento Domiciliar sobre o uso de drogas psicotrópicas no Brasil – 2005. Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ • Antagonistas H1 Newton G. de Castro Distúrbios de Ansiedade Ansiedade normal vs. patológica Desempenho Máximo DESEMPENHO O Bom • Distúrbio psiquiátrico mais comum nos EUA Baixa Moderada EXCITAÇÃO EMOCIONAL Alta • U$ 42 bilhões: custos anuais diretos e indiretos • Cerca de 1/3 dos custos de saúde mental nos EUA • Rio: 35% de 909 pacientes de unidades do PSF* • São Paulo: 19,9% em amostra domiciliar** * Em 2009-2010, Gonçalves e cols. (2014) Cad. Saúde Pública 30(3):623-632. ** N=5.034, Andrade e cols. (2012) PLoS ONE 7(2): e31879. doi:10.1371/journal.pone.0031879. Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ Fraco Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ • ~ 40 milhões de pessoas afetadas por ano (18%) Hebb, D. O. (1955). Psychological Review, 62, 243-254 1 Comorbidade Baixa cobertura da farmacoterapia Distúrbios de Ansiedade e Depressão Com distúrbio de ansiedade 10,5% Distúrbio presente Prevalên -cia (%) Diagnosticado (%) Em tratamento (qualquer) Em tratamento (fármaco) Distúrbios depressivos 11,7 6,4 5,4 3,5 Dist de Dist. ansiedade 10,2 5,1 4,2 3,0 7,5% Com distúrbio depressivo 11,4% Sartorius et al. (1996) Br J Psychiatry Suppl. (30):38-43. Sartorius et al. 1996 • Transtorno de pânico (ansiedade paroxística episódica) • Ansiedade generalizada • Agorafobia • Fobia social • Fobia específica • Estado de estresse pós-traumático • Reação aguda ao estresse • Transtorno obsessivo-compulsivo Distúrbios de Ansiedade DSM-IV Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ Distúrbios de Ansiedade CID-10 • • • • • • • • Distúrbio do pânico (c/s agorafobia) Distúrbio de ansiedade generalizada (DAG) Agorafobia (s/ história de dist. do pânico) Fobia social Fobia específica Distúrbio de estresse pós-traumático Distúrbio de estresse agudo Distúrbio obsessivo-compulsivo (DOC) Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ 4,6% Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ 5,6% Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ Diagnóstico e tratamento de distúrbios psicológicos (N = 5447) 2 Perigo iminente e ansiedade Outros Distúrbios de Ansiedade • Distúrbio de ansiedade devido a uma condição médica generalizada (DSM-IV) • Transtorno da ansiedade orgânico (CID (CID-10) 10) (CID-10: inclui-se nos Transtornos mentais e comportamentais devidos ao uso de substância psicoativa) Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ – Ansiedade atribuída aos efeitos fisiológicos de uma substância (i.e., uma droga de abuso, uma medicação, ou exposição a toxinas) Imageamento da ativação da amídala Reação de medo 5. Córtex PFvm 4. Imagem clara da cobra Estímulo emocional intenso aumenta fluxo sanguíneo na amídala (RMN funcional) Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ formada no córtex para resposta consciente contextualiza e suprime resposta O cérebro associa medo a uma imagem visual, som, cheiro ou sensação tátil sem mediação pelo córtex. Pode-se ter a reação de medo antes do estímulo atingir a consciência. Joseph LeDoux e cols. 1. Tálamo recebe estímulo e repassa para amídala e córtex visual 2. Amídala registra o perigo 3. Amídala desencadeia reação somática Ilustração: Rita Carter, Mapping The Mind Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ • Distúrbio de ansiedade induzido por substâncias (DSM-IV) Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ – Ansiedade atribuída aos efeitos fisiológicos de uma condição médica como a tireotoxicose 3 Ansiedade e o SNA Conexões da amídala MEDULA ADRENAL Manifestações comportamentais Manifestações fisiológicas Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ • ADRENALINA Modelos de estudo em animais ATIVAÇÃO DO CÓRTEX ADRENAL • CORTICÓIDES Modelos de estudo em animais Som: estímulo condicionado Choque: não condicionado • EXPLORAÇÃO DO CAMPO ABERTO (ARENA) • COMPORTAMENTO AGRESSIVO CONDICIONADOS OU APRENDIDOS: • MEDO CONDICIONADO (PAVLOVIANO) • ESQUIVA CONDICIONADA Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ • PLACA FURADA • número (ou tempo total) de explorações dos furos Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ NÃO CONDICIONADOS OU INATOS: • LABIRINTO EM CRUZ ELEVADO • tempo de permanência nos braços abertos • AGITAÇÃO • TAQUICARDIA • TAQUIPNÉIA • HIPERTENSÃO • INSÔNIA • HIPERGLICEMIA Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ ATIVAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO 4 Desenvolvimento dos ansiolíticos Farmacoterapia dos Distúrbios de Ansiedade Sedativos Mais antigo ansiolítico e sedativo conhecido: álcool 1950s Benzodiazepinas • BARBITURATOS Fenelzina AGONISTAS 5-HT1A +NA +5-HT Buspirona IRMAO 1980s ISRS 1990s 2000s IRSN, venlafaxina Tandospirona (Japão) Agonistas BZD seletivos Adaptado de Nutt (2005) CNS Spectr. 10:49 Balanço excitação-inibição O glutamato (NT excitatório ) despolariza o neurônio pós--sináptico pós Neurotransmissão inibitória: BENZODIAZEPÍNICOS AD Tricíclicos 1970s Fármacos ansiolíticos • IMAO Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ Provérbios 31: 6-7 BLOQUEIO DE RECAPTAÇÃO 1960s Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ “Dai bebida forte aos que perecem, e o vinho, aos amargurados de espírito, para que bebam, e se esqueçam da sua pobreza, b ed do seu penar não ã se lembrem mais.” Barbituratos Não-sedativos / Antidepressivos Glu BUSPIRONA • ANSIOLÍTICOS-ANTIDEPRESSIVOS Manifestações do SNA (e SNC?): • BLOQUEADORES -ADRENÉRGICOS Glu Glu Glu Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ • Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ Neuromodulação por monoaminas: 5 Balanço excitação-inibição GABA GABA GABA A maioria dos sedativos-hipnóticos promove a inibição GABAérgica • Flunitrazepam Fl it (BZD (BZD, fármaco fá controlado) t l d ) • Álcool, gama-hidroxibutirato (GHB; drogas de abuso) Regulação da inibição no SNC Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ GABA • Demasiada: perda de consciência, amnésia – narcose, amnésia anterógrada; ex.: Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ O GABA ((ác ác.. -amino amino-butírico,, NT inibitório butírico inibitório)) hiperpolariza o neurônio póspós-sináptico Regulação da inibição no SNC Controle GABAérgico da excitação • De menos: ação pró-convulsivante – redução de metabólitos da progesterona logo antes da menstruação: • Epilepsia catamenial: mulheres suscetíveis a crises convulsivas em torno do período menstrual – intoxicação por Anamirta cocculus ou “coca do levante”, que contém picrotoxina Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ • Flunitrazepam Fl it (BZD (BZD, fármaco fá controlado) t l d ) • Álcool, gama-hidroxibutirato (GHB; drogas de abuso) Glu Glu Glu GABA GABA GABA + BZD Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ • Demasiada: perda de consciência, amnésia – narcose, amnésia anterógrada; ex.: 6 Possível alvo GABAérgico na ansiedade Abordagem terapêutica excitação inibição Tto. Rápido: BZDs ALTA ANSIEDADE Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ RESPOSTAS EMOCIONAIS inibição BAIXA ANSIEDADE Fatores genéticos e ambientais AMÍDALA Interneurônio GABAérgico BAIXA ANSIEDADE Cérebro imaturo Tto. Lento: ISRSs, psicoterapia plasticidade sináptica BAIXA ANSIEDADE Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ neurônio glutamatérgico ESTÍMULO EMOCIONAL Distribuição de subunidades GABAAR Fritschy & Mohler 1995 Receptor GABAA barbiturates 60%: α1β2γ2 15%: α2β3γ2 10%: α3β2/3γ2 <5%: α5β3γ2 >80% sensíveis aos BZDs Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ 19 subunidades em arranjos pentaméricos: DIVERSIDADE Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ ? 7 Modos de ação do GABA no SNC Fásica Tônica Receptores BZD • Tipo p 3: TSPO;; proteína p translocadora intracelular de 18 kDa – Sem relação com tipos 1 e 2 ou com efeitos sedativos – Células granulares do cerebelo e tecidos periféricos – Medeia transporte de colesterol para a mitocôndria – Tem papel na biossíntese de neuro-esteróides Barbituratos Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ Classificação tendendo ao desuso: • Tipo 1 (1x2 ; “1”): – Mais comum no SNC; medeia SEDAÇÃO, SEDAÇÃO associada a tolerância e dependência • Tipo 2 (2/3x2 ; “2”): – Amídala, hipocampo, estriado, medula espinhal; medeiam ANSIÓLISE Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ (muitos contêm subunidade δ) • Patenteados em 1912 • Atualmente sem uso para ansiedade ou insônia • Depressão respiratória potencialmente fatal – pequena janela terapêutica • Potentes indutores de enzimas hepáticas: interações Fenobarbital Ph = fenol Pentobarbital: Ph -> > metilbutil USOS: • t1/2 ultra-curta: anestesia geral IV: tiopental • Anticonvulsante: fenobarbital Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ Receptores extra-sinápticos Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ Receptores sinápticos Subtipos de receptor GABAA/BZD 8 “Teto” da atividade depressora Benzodiazepínicos (BZD) (BZD) Por que a diferença? Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ • BZDs diferenciam-se pela eficácia e afinidade (e PK!) • BZDs podem ser antagonistas ou agonistas inversos Hanson e Czajkowski (2008) J. Neurosci. 28:3490-9 Benzodiazepínicos e barbituratos: Interação GABA – BZ e GABA – barb. Correntes de Cl- mediadas pelo GABA em neurônios de rã Probabilidade de abertura Tempo aberto Twyman et al (1989) Ann. Neurol. 25: 213-220 (1989) Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ diazepam GABA • • • • fenobarbital GABA Agonista BZD: aumenta a afinidade do GABA Barbiturato: idem, mas ativa receptor sozinho e pode inibir excitação diretamente Antagonista BZD: antídoto (flumazenil) Agonista inverso BZD: estimulante (em estudo) Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ mecanismos (pouco) distintos 9 Benzodiazepínicos: estrutura Correlação: afinidade BZD e potência ALPRAZOLAM CH3 N N (ANTAGONISTA) Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ N BZD: Biotransformação BZD: Biotransformação Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ = desmetildiazepam Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ Cl H H Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ N Goodman & Gilman’s 11 ed. 10 BZD: Biotransformação BZD: Efeitos farmacológicos • SEDAÇÃO E INDUÇÃO DO SONO • REDUÇÃO DA ANSIEDADE • REDUÇÃO DO TÔNUS MUSCULAR, efeito rápido persistência maior em obesos e idosos • AMNÉSIA ANTERÓGRADA • EFEITO ANTICONVULSIVANTE BZD: Efeitos adversos / colaterais BZD: Tolerância e dependência • SEDAÇÃO • AMNÉSIA ANTERÓGRADA Antagonista: • ATAXIA Flumazenil • SEDAÇÃO E INDUÇÃO DO SONO • RELAXAMENTO MUSCULAR OBS.: t1/2 1 h • EFEITO ANTICONVULSIVANTE • TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA • REDUÇÃO DO TÔNUS MUSCULAR, INCOORDENAÇÃO MOTORA • SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA • INTERAÇÃO COM ÁLCOOL E OUTROS DEPRESSORES DO SNC • DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA (princ. IV, em pacientes com doença relacionada), PIORA DE APNÉIA DO SONO DESINIBIÇÃO E AGITAÇÃO PARADOXAL (risco: idosos, crianças, pacientes com dor ou história prévia de comportamento anti-social / agressivo) • • Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ • Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ • • INCOORDENAÇÃO MOTORA Tolerância frequente, comprovada: Tolerância inconsistente: • • E ALTERAÇÕES DO EEG REDUÇÃO DA ANSIEDADE Dependência – síndrome de abstinência: • INÍCIO EM 2-3 DIAS OU MAIS, CONFORME A t1/2 • IRRITABILIDADE, ANSIEDADE, TREMORES, INSÔNIA, DORES, CRISES CONVULSIVAS Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ Lipossolubilidade: Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ (= nordazepam) 11 Comparação entre benzodiazepínicos Midazolam Brotizolam Oxazepam Alprazolam Bromazepam Potencial Flunitrazepam de abuso Lorazepam Clobazam Nitrazepam Clonazepam Cl Diazepam Flurazepam Prazepam Hipnótico • ALPRAZOLAM: G, Frontal, Alfron, Constante, Apraz, Tranquinal • BROMAZEPAM: G, Lexotan, Bromalex, Fluxtar, Lexfast, Lezepan CLOBAZAM: Frizium, Fi i U b il Urbanil CLONAZEPAM: G, Rivotril, Clonotril, Clopam, Epileptil, Navotrax CLORDIAZEPÓXIDO: Limbitrol, Psicosedin CLOXAZOLAM: G, Olcadil, Anoxolan, Elum, Eutonis DIAZEPAM: G, Valium, Ansilive, Calmociteno, Compaz, Diazepax, • • • • • FLUNITRAZEPAM: Rohypnol, Rohydorm FLURAZEPAM: Dalmadorm LORAZEPAM: G, Lorax, Ansirax, Lorapan, Lorazefast MIDAZOLAM: G, Dormonid, Dormire, Dormium, Induson, etc. NITRAZEPAM: G, Sonebon, Nitrapan Diempax, Kiatriun, Noan, Relapax, Somaplus Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ • • • • • INJETÁVE EIS Neurilan, Somalium, Sulpam, etc. BZD: destaques Ansiolítico 0 10 20 30 t1/2 de Eliminação 40 50 >60 h FÁRMACO/METABÓLITO Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ BZDs disponíveis no Brasil Carisoprodol carisoprodol Oral INJETÁVEL Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ INJETÁVEL meprobamato • Mesmos riscos: interações, tolerância e dependência • Talvez mesmo sítio no receptor GABAA, efeito potenciador e agonista direto • Associações com AINEs e cafeína (Tandrilax, Dorilax, Beserol, Algilax, etc.) Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ • Pró-fármaco do meprobamato • Sedativo e relaxante muscular • Efeitos semelhantes aos barbitúricos 12 Monoaminas nas funções subjetivas Ansiedade Irritabilidade Agressão Vigilância Cognição Apetite Motivação Humor Libido Emoção Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ Dor Indiretos: • ISRS: S S inibidores b do es se seletivos et os de recaptação ecaptação de 5-HT 5 • Sertralina • Paroxetina • Fluvoxamina • Fluoxetina • Citalopram • IRSN E t d d como Estudados • Venlafaxina, duloxetina antidepressivos • Tricíclicos Direto (receptor 5-HT1A): • Buspirona Azapironas: Buspirona Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ Impulsividade NA Azapironas Buspirona • Mecanismo: agonista parcial 5HT-1A – Efeito demorado, 2a linha Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ Inibição sináptica Ação lenta: • agonista parcial do receptor 5-HT1A início em até • interage com receptor D2 2 semanas • metabólito bloqueia receptor 2 no SNC • menos sedação ou ataxia • menos dependência, sem potencial de abuso • sem interações com álcool e outros sedativos • efeitos adversos: taquicardia, nervosismo, náuseas, cefaleia, miose Ansitec, Buspar Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ 5-HT Serotonérgicos nos distúrbios da ansiedade 13 Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ Sintomas Tratamentos Ansiedade generalizada Preocupação excessiva, tensão motora, ISRS, IRSN, BZD, irritabilidade, dificuldade de dormir… buspirona, terapia cognitiva/ comportamental Distúrbio do pânico Episódios de terror curtos, crises simpáticas, dispnéia… ISRS, IRSN, BZD, terapia cognitiva/ comportamental Síndrome Estresse PósTraumático Após evento extremamente estressante, episódios de medo disparados por lembranças ISRS, terapia cognitiva/ comportamental Fobia social Aversão, medo, disparo autônomo em ambientes sociais não familiares ISRS, BZD, terapia cognitiva/ comportamental Fobias específicas Aversão, medo, disparo autônomo em situações específicas terapia comportamental Distúrbio ObsessivoCompulsivo Obsessões e compulsões recorrentes: obsessões são pensamentos inapropriados que geram ansiedade e compulsões são comportamentos repetitivos na tentativa de aliviar a ansiedade ISRS, terapia comportamental Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ Distúrbio Buspirona vs. BZDs e antidepressivos ISRS: inibidores seletivos da recaptação de serotonina Uso de ansiolíticos Classificação da insônia 1. Insônia secundária a alguma condição física (30-50%): Ex.: Dor, prurido, dispnéia, hipertireoidismo, RLS*, apnéia do sono, uso de fármacos (cafeína, BZD, inibidores da MAO, moderadores de apetite) 2. Insônia secundária a distúrbio psiquiátrico (30-35%): alterações do ritmo diurno: Ex.: Jet lag (dessincronose), etc. 4. Insônia crônica sem síndrome psiquiátrica associada (15-20%) * Restless leg syndrome A. P. Carobrez - UFSC Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ Ex.: Ansiedade, depressão, mania, esquizofrenia etc. 3. Insônia transitória, secundária a estresse ou a 14 Insônia crônica Ciclo do sono normal Estágio 1 (5%; ,, ) - Sonolência - insônia Estágio 2 (45%; e fusos) - Sono superficial Estágio 3 (5%; , , e fusos) - Sono profundo Hipnóticos (e/ou hipnagógicos) • BENZODIAZEPÍNICOS - Terror noturno e sonambulismo Estágio 4 (10%; ) - Sono profundo - Normal na insônia Estágio REM (25%; freqüências mistas) - Relaxam. musc., movimentos rápidos dos olhos A. P. Carobrez - UFSC Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ A. P. Carobrez - UFSC Estágio 0 (1-2%; ,) - Estado de alerta - insônia Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ Abordagem não farmacológica: • ir para a cama somente com sono • sair da cama quando não conseguir dormir, retornando se o sono voltar • utilizar a cama somente para dormir ou para atividade sexual • não assistir televisão ou comer ou conversar com visitas • limitar a ingestão de cafeína e álcool à noite • horário regular para dormir ç do sono e fazer exercícios moderados durante • restrição o dia • quarto com temperatura adequada e silencioso • massagem e redução das tensões Atividade dos NTs no sono e vigília GABAAR Sítio dos BZD RAMELTEON* Receptor de melatonina • SUVOREXANT* (2015) Receptor de orexina • BARBITÚRICOS GABAAR Sítio próprio * Não comercializados no Brasil Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ • Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ • ZOLPIDEM, ZOPICLONA ESZOPICLONA*, ZALEPLOM* 15 Ciclo sono-vigília Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ Alvos de ação GABAérgica na insônia Luellmann, Color Atlas of Pharmacology Luellmann, Color Atlas of Pharmacology Proporçã ão redução da latência até dormir aumento do tempo total de sono • BZD reduzem % REM mas no. de ciclos NREM REM 5 10 Noites com hipnótico 15 20 25 30 Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ • • Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ Efeitos no estado de vigília do idoso Luellmann, Color Atlas of Pharmacology 16 • • • • • • • • Agonista seletivo do sítio BZD α1-γ2 (“tipo 1”): • pouca ação ansiolítica, anticonvulsivante ou miorrelaxante Hipnótico de ação curta, meia-vida de 5-6 h Não altera ciclo REM/não-REM Sedação mínima após 4 horas Gosto metálico ou amargo Pouco rebote/abstinência Abuso e dependência dos sedativos “Z” parecem estar aumentando Zaleplom • • • • Agonista seletivo do sítio BZD α1-γ2 (“tipo 1”): • pouca ação ansiolítica, anticonvulsivante ou miorrelaxante, mas pode provocar amnésia Hipnótico de ação ultra-curta Pode ser usado no meio da noite Sedação mínima após 4 horas Indisponível no BR glândula pineal Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ • Regulação do ciclo circadiano Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ • • • Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ Agonista seletivo do sítio BZD α1-γ2 (“tipo 1”): • pouca ação ansiolítica, anticonvulsivante ou miorrelaxante, mas pode provocar amnésia Hipnótico de ação curta, Tmax 1 h, t1/2 1,9 h Eficácia comprovada na indução e na manutenção do sono Devido à meia-vida curta, a maioria dos pacientes relata pouca sedação diurna 1,5 h Interação com inibidores de CYP3A4 • Zopiclona Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ Zolpidem 17 Metabolismo da melatonina Hipnóticos relacionados à melatonina • agonista de receptores MT1 e MT2 • ações nos núcleos supraquiasmáticos – controle do ciclo circadiano • absorção rápida, Tmax 30 min, t1/2 1,5 h • interações i t õ c// inibidores i ibid de d CYP1A2 (ex.: ( fl fluvoxamina, i ciprofloxacina, zileuton) e CYP2C9 (ex.: fluconazol) • pouca tolerância, pouco rebote ou abuso • indisponível no BR • • Mantêm estado de alerta, vigília Scammell & Saper (2007) Nature Medicine 13:126 Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ • • • • • • Antagonista dual de receptores de orexina OX1R e OX2R: inibe o estado de vigília Hipnótico de ação intermediária, meia-vida de 12 h, Tmax de 2 h, h metabolismo por CYP3A4 Aumenta sono REM e não-REM Pode causar sedação diurna (> 7 h para efeito passar) Possíveis efeitos da alteração do sono: narcolepsia, alucinações hipnagógicas Pouco rebote/abstinência? Recém lançado nos EUA BELSOMRA® (2015) Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ Suvorexant Antagonistas de orexina (hipocretina) Orexinas A e B Receptores OX1R e OX2R Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ Ramelteon 18 Fitoterápicos (exemplos) Passiflora spp. (maracujá) • • • sedativo e ansiolítico, pouca evidência de eficácia Hypericum perforatum (erva de S. João) • • • antidepressivo com eficácia comprovada aumenta 5-HT cerebral (hiperforina, hipericina) várias interações medicamentosas HR: Hazard ratio Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ Valeriana officinalis (valeriana) • • Kripke et al. (2012) BMJ Open doi:10.1136/bmjopen-2012-000850 Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ • sedativo e ansiolítico, eficácia comprovada (poucos estudos)) mecanismo GABAérgico ? flavonóides ativos (apigenina, crisina, etc.) Farmacologia da “eficácia individual” Prof. N.G. Castro – Farmacologia - ICB/UFRJ • Riscos do uso de hipnóticos 19
