Felipe de Sousa Braz

6
Pró-Reitoria de Graduação
Curso de Farmácia
Trabalho de Conclusão de Curso
ESTUDO DE ESTABILIDADE ACELERADO ADAPTADO EM
PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS LÍQUIDAS ORAIS
CONTENDO PARACETAMOL
Autor: Felipe de Sousa Braz
Orientador: Esp. Helen Cristina Vieira de Freitas Torres
Brasília - DF
2013
FELIPE DE SOUSA BRAZ
TÍTULO: ESTUDO DE ESTABILIDADE ACELERADO ADAPTADO EM
PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS LÍQUIDAS ORAIS CONTENDO
PARACETAMOL.
Projeto apresentado ao curso de
graduação em Farmácia da Universidade
Católica de Brasília, como requisito para
aprovação na disciplina de Trabalho de
Conclusão de Curso II.
Orientador: Esp. Helen Cristina Vieira de
Freitas Torres
Brasília
2013
CURSO DE FARMÁCIA
COORDENAÇÃO DE TCC
Ciência do Orientador
Eu, Esp. Helen Cristina Vieira de Freitas Torres, professor(a) ou
colaborador(a) voluntário(a) do curso de Farmácia, orientador(a) do(a) estudante
Felipe de Sousa Braz, autor(a) do trabalho intitulado Estudo de Estabilidade
Acelerado Adaptado em Preparações Farmacêuticas Líquidas Orais Contendo
Paracetamol, estou ciente da versão final entregue à banca avaliadora quanto ao
conteúdo e à forma.
Taguatinga: ____/_____/______
Esp. Helen Cristina Vieira de Freitas Torres
Monografia de autoria de FELIPE DE SOUSA BRAZ, intitulada “ESTUDO DE
ESTABILIDADE
ACELERADO
ADAPTADO
EM
PREPARAÇÕES
FARMACÊUTICAS LÍQUIDAS ORAIS CONTENDO PARACETAMOL”, apresentada
como requisito parcial para obtenção do grau de Farmacêutico em Farmácia da
Universidade Católica de Brasília, em 23 de Outubro de 2013, defendida e aprovada
pela banca examinadora abaixo assinada:
________________________________________________
Prof. Esp. Helen Cristina Vieira de Freitas Torres
Orientadora
Curso de Farmácia – UCB
______________________________________________
Prof. Msc. Kélia Xavier Resende
Curso de Farmácia – UCB
_____________________________________________
Msc. Frederico Guimarães Peres
Brasília
2013
Dedico esta monografia ao meu irmão
Lucas de Sousa Braz (in memorian).
AGRADECIMENTO
Ao meu pai, por proporcionar a realização deste sonho, acreditando no meu
potencial, e pelo amor incondicional que sempre demonstrou por mim.
À minha mãe, pelas palavras de carinho e amor, participando sempre dos
momentos mais importantes da minha vida.
Aos meus irmãos, que me mostraram o quanto é importante tê-los ao meu
lado, me aceitando e me incentivando.
À minha tia Isabella, minha maior incentivadora e meu exemplo, agradeço
pelos momentos de carinho, amor e ensino.
À minha melhor amiga Rafaela, que torce pelo meu sucesso, e que me
ajudou de alguma forma ou de outra a ter forças para chegar até aqui.
Ao meu mais fiel amigo Wesley, que nos momentos mais difíceis esteve ao
meu lado, me incentivando e estando presente nos momentos mais importantes
desta caminhada.
Ao meu querido amigo Fernando, agradeço pelos momentos divertidos e
pelo auxílio no trabalho.
A todos os meus professores pelos conhecimentos passados ao logo do
curso, e principalmente à minha orientadora Helen, pela seriedade em conduzir este
trabalho, os momentos ricos de discussões e aprendizado, pela disposição e
paciência em ajudar e pelas palavras amigas.
Aos meus amigos pessoais e amigos de curso, que participaram comigo
dessa jornada.
À Deus por me dar saúde, conhecimento e fé; pois sem Ele não teria
realizado este trabalho.
RESUMO
Referência: BRAZ, Felipe de Sousa. Estudo de Estabilidade Acelerado Adaptado
em Preparações Farmacêuticas Líquidas Orais Contendo Paracetamol. 2013.
96 folhas. Trabalho de Conclusão de Curso (Curso de Farmácia) – Universidade
Católica de Brasília, Taguatinga, 2013.
O paracetamol é o metabólito ativo derivado de duas anilinas, acetanilida e fecatina.
Atualmente, é um dos analgésicos mais amplamente utilizados no mundo em
crianças e adultos, e seu efeito analgésico e antipirético máximo é atingindo em
doses de 1 g em adultos. As formas farmacêuticas líquidas orais se fazem
necessárias quando se trata de pacientes pediátricos e idosos que possuem
dificuldade de deglutição. A correção do sabor desse tipo de formulação há o
favorecimento da adesão do paciente facilitando a administração do medicamento.
Produziu-se dois lotes, um de solução oral gotas de paracetamol 100 mg/mL e um
xarope de paracetamol 160 mg/5mL. Após o preparo dos produtos farmacêuticos,
percebeu-se que a correção do sabor amargo característico do paracetamol foi
mascarado. Os produtos farmacêuticos foram acondicionados em diferentes frascos
e expostos em diferentes condições: Estufa ajustada a 40 °C, com variação para ± 2
°C, temperatura ambiente protegida da luz solar e geladeira, e a análise das
amostras foi realizada no tempo zero, 30 dias (T30), 60 dias (T60) e 90 dias (T90). Um
estudo de correção de sabor e um estudo de estabilidade foi realizado a partir de
cada amostra. No estudo de estabilidade avaliou-se as características
organolépticas, o pH e o doseamneto. Percebeu-se alterações na cor, odor e sabor
nas amostras acondicionadas em estufa. O pH e o doseamento, não apresentaram
alterações significativas. O tratamento dos dados analíticos foi feito a partir dos
Testes F e T de Student. Alguns pontos críticos foram observados durante o
trabalho, foram eles: falta de padrão do paracetamol para comparação e cálculo do
teor das amostras e a não existência de estufa climatizada, sendo essencial este
equipamento para a realização do estudo de estabilidade.
Palavras-chave: Paracetamol. Soluções orais líquidas. Correção de sabor. Estudo
de correção de sabor. Estudo de estabilidade.
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
EUA: Estados Unidos da América
Fe III: Ferro tipo III
Fe IV: Ferro tipo IV
g: Gramas
H: Hipótese
L: Litros
M: Molar
mg: Miligrama
mL: Microlitros
N: Número de amostra
nm: Nanômetro
PEG: Polietilenoglicol
PGE2: Prostaglandina tipo E2
PET: Polietileno
RENAME: Relação Nacional de Medicamentos Essenciais.
UR: Umidade Relativa
UV: Ultravioleta
UV/VIS: Ultravioleta visível
µL: Microlitro
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ......................................................................................................... 6
2 OBJETIVOS ............................................................................................................. 8
2.1 OBJETIVO GERAL ............................................................................................... 8
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ................................................................................. 8
3 REFERENCIAL TEÓRICO ....................................................................................... 9
3.1 PARACETAMOL ................................................................................................... 9
3.1.1 Histórico ............................................................................................................ 9
3.1.2 Aspectos químicos........................................................................................ 11
3.1.3 Propriedades físico-químicas ....................................................................... 11
3.1.4 Propriedades farmacológicas ....................................................................... 12
3.1.4.1 Farmacologia clínica...................................................................................... 12
3.1.4.2 Farmacocinética ............................................................................................ 14
3.1.4.3 Via de administração e posologia .................................................................. 16
3.1.4.4 Indicação terapêutica .................................................................................... 17
3.1.4.5 Reações adversas e efeitos toxicológicos ..................................................... 19
3.2 APRESENTAÇÕES DISPONÍVEIS DO PARACETAMOL NO MERCADO
NACIONAL ................................................................................................................ 21
3.3
PRINCIPAIS
SOLUÇÕES
LÍQUIDAS
ORAIS
PARA
PREPARAÇÕES
FARMACÊUTICAS.................................................................................................... 23
3.3.1 Soluções ......................................................................................................... 23
3.3.2 Suspensão ...................................................................................................... 24
3.3.3 Xarope ............................................................................................................. 25
3.4 PALATABILIDADE .............................................................................................. 26
3.4.1 Sabor doce ...................................................................................................... 29
3.4.2 Sabor salgado ................................................................................................. 29
3.4.3 Sabor ácido (azedo) ....................................................................................... 29
3.4.4 Sabor amargo ................................................................................................. 30
3.5 FLAVORIZAÇÃO DE UMA FORMA FARMACÊUTICA LÍQUIDA ....................... 30
3.5.1 Combinação de flavorizantes ........................................................................ 31
3.5.2 Mascaramento ................................................................................................ 32
3.6 USO DE ADJUVANTES FARMACOTÉCNICOS RESPONSÁVEIS PELA
CORREÇÃO DO SABOR AMARGO EM UMA FORMA FARMACÊUTICA LÍQUIDA
ORAL ........................................................................................................................ 33
3.6.1 Flavorizantes .................................................................................................. 34
3.6.2 Edulcorantes ................................................................................................... 37
3.6.3 Corantes .......................................................................................................... 39
3.7 ESTUDO DE ESTABILIDADE ............................................................................. 40
4 MATERIAIS E METÓDOS...................................................................................... 44
4.1 MATERIAL .......................................................................................................... 44
4.1.1 Insumos Farmacêuticos ................................................................................ 44
4.1.2 Reagentes ....................................................................................................... 44
4.1.3 Equipamentos ................................................................................................. 45
4.1.4 Vidrarias .......................................................................................................... 45
4.1.4.1 Preparações farmacêuticas ........................................................................... 45
4.1.4.2 Estudo de estabilidade .................................................................................. 45
4.1.4 Acondicionamento ......................................................................................... 46
4.2 MÉTODOS .......................................................................................................... 46
4.2.1 Formulações Farmacêuticas ......................................................................... 46
4.2.1.1 Formulação I ................................................................................................. 46
4.2.1.2 Formulação II ................................................................................................ 47
4.2.1.3 Propriedades dos excipientes utilizados para a preparação das formulações I
e II ............................................................................................................................. 48
4.2.2 Produção dos lotes ........................................................................................ 59
4.2.2.1 Soluçao oral gotas 100 mg/mL ...................................................................... 59
4.2.2.2 Xarope 160 mg/5 mL ..................................................................................... 61
4.2.3 Características Organolépticas ..................................................................... 62
4.2.4 pH .................................................................................................................... 63
4.2.5 Preparação de reagentes ............................................................................... 63
4.2.5 Doseamento .................................................................................................... 63
4.2.6 Controle de temperatura ................................................................................ 64
5 RESULTADOS E DISCUSSÃO.............................................................................. 65
5.1 SOLUÇÃO ORAL GOTAS 100 mg/mL ................................................................ 65
5.1.1 Estudo de correção de sabor ........................................................................ 65
5.1.2 Estudo de estabilidade .................................................................................. 69
5.2 XAROPE 160 mg/5mL ........................................................................................ 77
5.2.1 Estudo de correção de sabor ........................................................................ 77
5.2.2 Estudo de estabilidade .................................................................................. 80
6 CONCLUSÃO......................................................................................................... 89
7 REFERÊNCIAS ...................................................................................................... 90
ANEXO A .................................................................................................................. 95
ANEXO B ................................................................................................................ 966
6
1 INTRODUÇÃO
O paracetamol é um metabólito ativo derivado de duas anilinas, acetanilida e
fecatina. Atualmente, é um dos analgésicos mais amplamente utilizados no mundo
em crianças e adultos (TOUSSAINT et al., 2010). Seu efeito analgésico e antipirético
máximo é atingindo em doses de 1 g em adultos. O uso de doses elevadas pode
causar overdose acidental ou intencional. A overdose de paracetamol é a principal
causa da falha hepática aguda nos Estados Unidos, respondendo por cerca de 56
mil atendimentos de emergência, 2.600 internações e quase 500 mortes por ano
(BEN-SHACHAR, 2012).
Com o desenvolvimento da manipulação de formulações farmacêuticas, pôdese adequar as formas farmacêuticas líquidas às necessidades de alguns tipos de
paciente (EUROPEAN UNION, 2009). Geralmente, esses medicamentos oferecem
alternativas terapêuticas que preenchem as limitações do mercado farmacêutico por
tratarem de opções variadas de formas farmacêuticas de um mesmo medicamento
(LONDON, 2006).
As formas farmacêuticas desempenham um papel importante no fator adesão
ao tratamento quando se trata de tipos específicos de pacientes (COSTA et al.,
2009). Pinto (2008) afirma que as soluções e as suspensões orais são as principais
formas farmacêuticas líquidas e que constituem o melhor tratamento para pacientes
pediátricos. Costa et al. (2009) complementa que as formas farmacêuticas líquidas
orais facilitam a administração e o cumprimento do tratamento.
Em formas farmacêuticas líquidas orais a possibilidade de correção do sabor
desagradável do medicamento, são mais adequadas a pacientes pediátricos e
idosos que possuem dificuldade de deglutição. Pela possibilidade de correção do
sabor, há o favorecimento da adesão do paciente nesta modalidade de tratamento,
onde o sabor desagradável do fármaco é parcialmente mascarado (PINTO, 2009).
Os adjuvantes farmacêuticos responsáveis por corrigir o sabor degradável do
fármaco são os flavorizantes e os edulcorantes. Eles serão responsáveis por
melhorar as propriedades organolépticas da formulação (cor, odor, sabor),
intensificando os sabores e os aromas agradavéis. Os adjuvantes devem garantir a
estabilidade do medicamento, não influenciando na biodisponibilidade e na
estabilidade do principio ativo, sendo farmacologicamente e toxicologicamente
inativos e compatíveis com os outros excipientes da formulação, e com o princípio
7
ativo. Em um produto farmacêutico a presença de compostos que tornam a
formulação desagradável são maiores que aquelas que mascaram o sabor.
Portanto, flavorizar uma preparação farmacêutica é mascarar o sabor desagradável
do princípio ativo presente no medicamento, tornando-o palatável (FERREIRA,
2008; 2011).
Afim de garantir a estabilidade do medicamento, ensaios de controle de
qualidade devem ser realizados, tendo por principal objetivo mostrar a estabilidade
do medicamento, e garantir que este esteja dentro dos parâmetros estabelecidos
pela Farmacopéia Brasileira. Todo produto farmacêutico deve passar por um estudo
de estabilidade, sendo ele divido em estudo de estabilidade acelerado, no qual serão
avaliados os produtos de degradação; estudo de estabilidade prolongado, onde
serão avaliados as características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas em
situações climáticas naturais durante o prazo de validade; e estudo de estabilidade
de de acompanhamento, onde se verifica as características físicas, químicas,
biológicas e microbiológicas, após a aprovação da validade do produto, sendo
opcional o acompanhamento depois do prazo estabelecido (BRASIL, 2005; PRISTA,
2008; SANTOS, 2009).
Este trabalho revisou os aspectos químicos, as propriedades físico-químicas e
farmacológicas do paracetamol. Avaliando a combinação de agentes flavorizantes e
edulcorantes utilizados na manipulação de dois produtos farmacêuticos propostos
por Ferreira (2011); solução oral gotas de paracetamol 100 mg/mL e xarope de
paracetamol 160 mg/5mL; executando um estudo de estabilidade acelerado
adaptado realizado no Laboratório de Farmacotécnica e no Laboratório de Controle
e Garantia da Qualidade da Universidade Católica de Brasília, avaliando os
parâmetros
físico-químicos
dos
lotes
produzidos.
Concomitantemente
um
levantamento bibliográfico sobre o tema foi realizado, respaldando a discussão e os
resultados obtidos no respectivo trabalho.
8
2 OBJETIVOS
2.1 OBJETIVO GERAL
O objetivo do trabalho é realizar um estudo de estabilidade acelerado
adaptado
em
duas
preparações
farmacêuticas
líquidas
orais
previamente
manipuladas.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
· Levantamento bibliográfico sobre as propriedades físico-químicas e
farmacológicas do paracetamol; fisiologia do paladar e a relação com os cinco
sabores primários;
· Levantamento bibliográfico de como ocorre o processo de flavorização e os
principais adjuvantes farmacotécnicos utilizados em uma preparação farmacêutica
líquida oral palatável;
· Levantamento das apresentações farmacêuticas líquidas orais disponíveis
no mercado nacional e relatadas na literatura;
· Preparação de dois produtos farmacêuticos líquidos orais, solução oral
gotas 100mg/mL e xarope 160mg/mL, ambos contendo paracetamol;
· Realizar estudo de estabilidade acelerado adaptado aos equipamentos
disponíveis nos laboratórios do curso de Farmácia da Universidade Católica de
Brasília aplicando a(s) fórmula(s) farmacêutica(s) líquida(s) proposta(s) por Ferreira
(2011) em ambientes diferenciados (estufa ajustada a 40 ºC; temperatura ambiente
protegida da luz solar; geladeira), analisando e avaliando as amostras no tempo zero
(T0), após 30 dias (T30), após 60 dias (T60) e após 90 dias (T90).
9
3 REFERENCIAL TEÓRICO
3.1 PARACETAMOL
3.1.1 Histórico
O paracetamol ou acetaminofeno foi sintetizado por Harmon Northrop Morse
na Alemanha em 1878 (BERTOLINI et al., 2006). Dois químicos, Hinsberg e Treupel
mostraram que o paracetamol era tão eficaz quanto a fenacetina com atividade
antipirética, mas Von Mering concluiu que o paracetamol possuía maior atividade
tóxica, logo a fenacetina começou a ser utilizada. Até o início de 1900, os efeitos
analgésicos da fenacetina foram reconhecidos e começou a ser utilizado como um
analgésico para dor leve e moderada, em adição ao seu uso como antipirético
(BERTOLINI et al., 2006; TOUSSAINT et al., 2010).
Na década de 1940, Brodie e Axelrod do National Institutes of Health (NIH) e
Smith e Williams do Hospital St Mary, em Londres, ao estudarem o metabolismo da
fenacetina e acetanilida, descobriram que o paracetamol é o metabólito da
fenacetina (ver Figura 1). O paracetamol acabou por ser o principal causador dos
efeitos responsáveis pela ação antipirética e analgésica da fenacetina e acetanilida,
enquanto que o outro metabólito, p-fenetidina, foi o responsável por grande parte da
toxicidade (BOOTING, 2000; TOUSSAINT et al., 2010).
Figura 1 - Estruturas químicas envolvidas na descoberta do paracetamol
Fonte: Toussaint (2010).
10
Observou-se que a atividade farmacológica do paracetamol era semelhante a
da fenacetina e acetanilida, mas descobriu-se que fármaco não apresentava o efeito
tóxico principal causado por essas duas drogas, a formação da metahemoglobina,
hemoglobina incapaz de fazer o transporte do oxigênio (BERTOLINI et al., 2006;
BOOTING, 2000).
O paracetamol é um dos fármacos mais usados, sendo comercializado
sozinho ou associado a algum outro princípio ativo (BERTOLINI et al., 2006).
O paracetamol foi comercializado pela primeira vez nos EUA em 1950 com
uma associação: o medicamento Triogesic®, que também continha ácido
acetilsalicílico e cafeína (TOUSSAINT et al., 2010). A comercialização da formulação
que continha apenas o paracetamol ocorreu nos Estados Unidos da América em
1955 pelos laboratórios McNeil e foi registrado como Tylenol®, popularmente
conhecido como o elixir das crianças. Em 1956, no Reino Unido, foram
comercializados os comprimidos de paracetamol de 500 mg com nome comercial de
Panadol®, produzidos pela Frederick Stearns & Co., filial da Sterling Drug Inc. Uma
nova apresentação foi posta no mercado em junho de 1958, o xarope de Panadol®
(O’NEILL, 2006).
Adequadamente seguro em doses terapêuticas e livre de efeitos secundários
de hemorragia gastrointestinal, se comparado com o ácido acetilsalicílico, o
paracetamol ganhou popularidade nos EUA em 1960, ultrapassando drasticamente
o ácido acetilsalicílico, e foi adicionado à Farmacopéia Britânica, em 1963. A
associação de medicamentos que contêm paracetamol também foi introduzida neste
momento. Em 1978, as vendas de paracetamol superaram as do ácido
acetilsalicílico no Reino Unido, ganhando ainda mais popularidade na década de
1980, quando o ácido acetilsalicílico foi associado à síndrome de Reye em crianças
com doença viral, tornando o paracetamol o antipirético e analgésico de escolha
para crianças (BERTOLINI et al., 2006; TOUSSAINT et al., 2010).
No Ministério da Saúde do Brasil (2013a), o paracetamol se encontra nas
seguintes apresentações: comprimido 500 mg e solução oral 200 mg/mL.
11
3.1.2 Aspectos químicos
O acetaminofeno, N-(4-Hidroxifenil)acetamida, ou paracetamol, cuja estrutura
molecular está representada na Figura 2, possui fórmula química C8H9NO2 e massa
molecular de 151,16 g/mol (BRASIL, 2010).
Figura 2 – Estrutura química do paracetamol
Fonte: Brasil (2010)
3.1.3 Propriedades físico-químicas
Quadro 1 – Propriedades físico-químicas
PROPRIEDADE
DESCRIÇÃO
FÍSICO-QUÍMICA
Absorção no ultravioleta
O pico da máxima absorção no ultravioleta é entre
3
207,8 a 248,2 nm .
Características físicas
Apresenta-se na forma de pó branco, cristalino,
1
inodoro, com leve sabor amargo .
Estabilidade
Quando puro e seco é estável a temperaturas
2
inferiores a 45º C .
1
Faixa de fusão
168º C a 172º C .
Solubilidade
É solúvel em álcool, com dificuldade de se solubilizar
em água a 25º C. Solúvel em água fervente,
praticamente insolúvel em clorofórmio e éter etílico.
Solúvel em hidróxido de sódio M. O paracetamol
apresenta estabilidade em solução aquosa, sendo a
1
máxima em pH 6-7 .
1
2
3
Fonte: Brasil (2010); LindenbergI et al. (2004); Américo; Mossin; Nishiyama (2008)
12
3.1.4 Propriedades farmacológicas
3.1.4.1 Farmacologia clínica
O paracetamol é classificado como antiinflamatório não esteroidal, e apresenta
atividade antiinflamatória baixa se comparado com os medicamentos da mesma
classe. Uma das hipóteses dessa atividade antiinflamatória ineficaz seria por sua
dose-resposta em relação à prostaglandina envolvida nos processos de febre, dor e
inflamação (BRUTON et al., 2012).
O paracetamol é considerado um dos fármacos mais importantes, pois é
constantemente utilizado no tratamento de dores leves ou moderadas quando o
efeito antiinflamatório não é necessário (KATZUNG, 2010). Sua escolha vem a partir
do perfil de segurança, adequação de uso e facilidade no acesso. Possui ação
analgésica, e eficácia no tratamento de dores agudas e crônicas. Possui mesmo
efeito antipirético comparado com os outros medicamentos da mesma classe.
Geralmente, é prescrito em menor dose terapêutica para dores leves, podendo ser
triplicada se necessário um maior efeito farmacológico (BRUNTON et al., 2012;
SCHILLING, 2010; WANNMACHER, 2007).
Toussaint (2010) diz que a dor era classificada de acordo com o seu "grau",
usando termos como leve, moderada e severa. A visão moderna classifica a dor a
partir do seu mecanismo, ou seja, de acordo com a base patofisiológica (nociceptiva,
inflamatória, neuropática) e os mediadores bioquímicos, como as prostaglandinas.
Em muitas condições dolorosas, a lesão subjacente é na verdade multifacetada e a
dor é transmitida por múltiplas vias, primárias e secundárias, e por uma variedade de
neurotransmissores e moduladores. A dor pode resultar de aumento da atividade em
vias excitatórias que, consequentemente, diminui a atividade em vias inibitórias.
Os analgésicos são considerados inibidores das prostaglandinas, COX-1 e
COX-2, nos tecidos centrais e periféricos, evitando a sensibilização dos receptores
periféricos de dor e produzindo antialgesia (BRUNTON et al., 2012; SCHILLING,
2010).
Evidências sugerem que o paracetamol possua mecanismo de ação diferente
(SMITH, 2009), tendo seu efeito terapêutico ação inibidora central na COX-2 e COX3, podendo ativar outras vias e/ou receptores responsáveis pela produção da dor
(KATZUNG, 2010; SCHUG, 2007). A COX-3 mostrou ser inibida pelo paracetamol,
13
estando envolvida no mecanismo de ação do analgésico. No entanto, a COX-3 não
media a antinocicepção endógena, alguns estudos mostram que esta enzima possa
estar presentes em humanos, outros mostram terem sido detectadas apenas em
ratos (TOUSSAINT et al., 2010).
Figura 3. Mecanismo de ação do paracetamol
Fonte: Lucas et al. (2005)
Segundo Lucas et al. (2005), o paracetamol irá bloquear a COX-2 e COX-3,
inibindo a síntese de prostaglandinas, competindo e/ou interagindo com o ácido
araquidônico pelo sítio alvo desta enzima. O acesso da COX é bloqueado pelo
fármaco, assim os níveis de prostaglandinas produzidos são reduzidos. Uma vez
que o ácido araquidônico ganhou o acesso ao sítio ativo é submetido a um passo de
oxigenação para formar PGG2, esta por sua vez sofre transformação por parte da
peroxidase da enzima, permitindo a formação de PGH2. A ciclo-oxigenase é
sensível à oxidação, que é influenciada por peróxidos orgânicos e outros agentes de
oxidação ou redução. O paracetamol não atua no sítio ativo da enzima, mas pode
reduzir a enzima a partir de FeIV e FeIII ( ver Figura 3). Se os níveis de peróxidos
endógenos são elevados, a redução potencial do paracetamol é inadequada e
nenhuma inibição irá ocorrer.
O efeito antiinflamatório pobre do paracetamol é uma característica de
distinção dos medicamentos da mesma classe. Porém, quando administrado por via
oral em doses de 100 mg/Kg, ou em dose de 100-300 mg/Kg por via intravenosa, o
14
paracetamol reduz a atividade inflamatória e a dor, mas não tem nenhum efeito
sobre o edema (TOUSSAINT et al., 2010).
A COX-1 é essencialmente desenvolvida na maioria dos tecidos do corpo
humano, sendo responsável por catalisar a formação de prostaglandinas. Possui as
funções homeostáticas de proteção da mucosa gástrica, de autorregulação de fluxo
sanguíneo renal, de ativação de agregação plaquetária e de regulação de
homeostase vascular. Já a COX-2, é expressa em poucos tecidos, como: no sistema
nervoso central, ossos e algumas áreas dos rins. Sua ação é induzida por condições
inflamatórias, através de citocinas e outros mediadores químicos presentes nas
lesões. A dor é gerada pela catalisação das prostaglandinas pela COX-2, por meio
da geração de potenciais de ação em neurônios nociceptivos (BRUNTON et al.,
2012; SCHILLING, 2010; KATZUNG, 2010).
O paracetamol impede a formação de prostaglandinas, obtendo resposta
clínica satisfatória no tratamento da dor precoce. No tratamento da dor instalada, a
resposta é dificultada, uma vez que outros mediadores intensificadores da dor já
foram desencadeados (WANNMACHER, 2007).
A
atividade
antitérmica
do
paracetamol
deve-se
a
sua
estrutura
aminobenzênica, na qual, ao introduzirmos radicais diferentes na hidroxila fenólica
do p-aminofenol e no grupamento amino livre da anilina, reduz-se a toxicidade sem
perda da ação farmacológica (BRUNTON et al., 2012). O efeito antipirético
produzido pelo fármaco se dá pela ativação do centro regulatório da febre, localizado
no hipotálamo (TROY, 2006) e nos órgãos circunventriculares adjacentes,
estimulados por pirógenos endógenos, suprimindo a resposta febril por meio da
inibição da síntese de prostaglandina E2 (PGE2). A PGE2 aumenta a adenosina
monofosfato
cíclico
(AMPc),
elevando
o
ponto
de
equilíbrio
do
centro
termorregulador hipotalâmico. Assim, haverá a produção de calor, mediante
tremores, e a conservação do calor, por vasoconstrição (GLATSTEIN, 2008).
3.1.4.2 Farmacocinética
Para que ocorra o efeito farmacológico de um fármaco, é necessário que
esteja bio-disponível e uma certa concentração atinja o sítio alvo, ou seja, o fármaco
deve ser absorvido e distribuído por meio dos fluídos biológicos entrando em contato
com o tecido alvo. No decorrer desse processo, algumas frações são metabolizadas
15
e eliminadas. Para que um fármaco tenha efeito terapêutico, deverá possuir
características farmacocinéticas adequadas, absorção, distribuição, metabolização e
eliminação (KATZUNG, 2010).
A administração por via oral do paracetamol e a absorção deste fármaco estão
relacionadas com a taxa de esvaziamento gástrico e a taxa de concentração máxima
é alcançada de 30-60 minutos (KATZUNG, 2010), dependendo da formulação. A
duração do efeito analgésico é de cerca de 4 horas (BERTOLINI et al., 2006). Em
pacientes pediátricos os níveis máximos são obtidos 30 minutos após a
administração (BRUNTON et al., 2012). A concentração terapêutica no plasma é de
10 a 20 µg/mL e pequenas doses de paracetamol são rapidamente absorvidas. Em
doses elevadas, a absorção varia significativamente com o esvaziamento intestinal.
Exibe uma bio-disponibilidade oral de 88% (TOUSSAINT et al., 2010).
A taxa de ligação com proteína plasmática é de 5 %, após doses tóxicas, com
as concentrações plasmáticas a ligação varia de 8 a 43 % (BERTOLINI et al., 2006).
A meia-vida plasmática é de 1,5 a 3 horas em adultos e de cerca de 5 horas
em pacientes pediátricos. Quando é observada uma meia-vida maior que 4 horas
em adultos, pode ser uma evidência de problemas hepáticos. O paracetamol no
plasma se liga às proteínas plasmáticas em concentrações maiores que 60 µg/mL
(KATZUNG, 2010; TOUSSAINT et al., 2010). Em concentrações tóxicas ou de
hepatopatia, pode ocorrer o aumento da meia-vida plasmática em até duas vezes
(KATZUNG, 2010).
Em formas farmacêuticas líquidas, o paracetamol possui um pico de ação de
cerca de 30 minutos, onde 95 % do fármaco é absorvido com duração de efeito por
5 horas (BERTOLINI et al., 2006).
O metabolismo do paracetamol ocorre basicamente por três vias: conjugação
com o ácido glucórico, conjugação com o íon sulfonato, ambos metabólitos inativos,
e uma pequena parte do fármaco é eliminada por meio da oxidação pelo sistema
enzimático citocromo P450. Os metabólitos inativos são excretados por via renal.
(BRUNTON et al., 2012; KATZUNG, 2010).
Alguns fármacos que induzem o citocromo P450, em particular, sulfinpirazona
e isoniazida que são anticonvulsivantes, podem aumentar o metabolismo do
paracetamol. A indução da enzima hepática pode aumentar a toxicidade do
paracetamol, no caso pacientes diagnosticados com alcoolismo crônico (BERTOLINI
et al., 2006).
16
O paracetamol é amplamente distribuído pelos fluidos biológicos, sendo
encontrado em concentrações iguais na saliva e no plasma. Atravessa livremente a
placenta e penetra na barreira hematoencefálica (sangue-cérebro) atingindo
concentrações significativas no líquor de 2 a 3 horas após administração oral. Em
altas dosagens, a metabolização se dá por meio da oxidação em um metabólito
reativo, N-acetil-p-benzoquinona, que pode ser o principal desencadeador da
necrose hepática por superdosagem. Após administração de doses orais habituais,
cerca de 25 % do paracetamol é metabolizado na primeira passagem através do
fígado. A excreção de mais ou menos 90 % da dose terapêutica se dá pela urina em
24 horas, sendo de 1 a 4 % em sua forma original, 20 a 46 % conjugado com sulfato
ou 3 % com a cisteína, 40 a 67% conjugado com o ácido glucórico, e de 5 a 10 %
como outros metabólitos (BOOTING, 2000; KATZUNG, 2010). Em prematuros e
lactentes jovens, a maioria do fármaco é excretada na forma conjugada com o
sulfato. A fração varia de 5 a 15 %, sendo oxidada pela CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4
e CYP2A6, subfamílias do sistema oxidase, que possuem função mista no citocromo
P450, resultando na formação de um metabólito altamente reativo, o N-acetil-pbenzoquinonaimina (BERTOLINI et al., 2006; HEARD et al., 2011). A Glutationa
rapidamente se combina com esse intermediário e o complexo resultante é, então,
convertido em cisteína não-tóxica, as quais são eliminados na urina (BENSHACHAR et al, 2012).
3.1.4.3 Via de administração e posologia
A principal via de administração é a oral (KATZUNG, 2010). A dose habitual
diária varia de 300 mg a 1 g, em intervalos de 4 horas. O paracetamol atinge seu
efeito máximo em adultos se administrado 1 g (BERTOLINI et al., 2006). Dores
agudas e febre podem ser tratadas com doses de 325-500 mg, quatro vezes ao dia,
sendo que em pacientes pediátricos as doses devem ser proporcionalmente
menores (KATZUNG, 2010). Pacientes com menos de 2 anos de idade, ou com
menos de 11 kg, necessitam de orientação médica (MINISTÉRIO DA SAÚDE,
2013a).
O paracetamol administrado por via intravenosa é seguro e eficaz. Essa via de
administração é usada quando o paciente é incapaz de tolerar a ingestão do
fármaco ou quando se deseja um início de ação mais rápido. Ambas as vias de
17
administração mostraram o efeito analgésico e antipirético desejado, concluindo a
eficácia do medicamento (PEACOCK, 2011).
Tabela 1 – Administração do Paracetamol
IDADE
INDICAÇÃO
dor
leve
DOSE
Adulto e crianças com
Febre,
a
mais de 12 anos
moderada e enxaqueca
500 mg a 1000 mg
POSOLOGIA
4 a 6 horas
Dose máxima diária:
4000 mg
Crianças até 12 anos
Febre e dor leve e
10 a 15 mg/kg
moderada
Febre após imunização
4 a 6 horas, máximo
de 5 doses diárias
60 mg
com 2 a 3 meses
Dose
única
ou
administrar segunda
dose de 4 a 6 horas
após a primeira
Fonte: Ministério da Saúde (2013a)
Em pacientes pediátricos, o paracetamol pode ser usado para controlar
reações adversas a algumas vacinas, pois enquanto algumas vacinas produzem
poucos efeitos adversos outras podem causar uma forma amena da doença. Os
cuidadores devem ser orientados quanto à administração do medicamento. Uma
dose de 60 mg por via oral deve ser administrada e, se preciso, uma segunda dose
de mesma concentração deverá ser aplicada seis horas após a primeira (BRUNTON
et al., 2012; SCHILLING, 2010).
Em uma análise feita pela Academy of Family Physicians, doses menores que
1000 mg por via oral de paracetamol podem reduzir mais de 50 % de dor leve a
moderada aguda não específica. Incluindo dores ortopédicas, dores de cabeça
tensionais, entorse de tornozelo, lombalgia aguda e vários outros. Também pode ser
eficaz contra dores graves, se administrado por via intravenosa (TOUSSAINT et al.,
2010).
Em pacientes com função hepática reduzida, recomenda-se o uso de 1 g do
fármaco, administrados três vezes ao dia, com curta duração (KHALID, 2009). Em
pacientes cirróticos, o uso de doses terapêuticas não está relacionado com
descompensação hepática (TOUSSAINT et al., 2010).
3.1.4.4 Indicação terapêutica
18
O paracetamol possui atividade farmacológica analgésica e antipirética. É
indicado por um curto tempo, mostrando-se útil para aliviar dores de intensidade leve
e moderada, como: cefaléia, mialgia, dor pós-parto e outras causas. O fármaco é
efetivo no tratamento de pacientes com condições reumáticas, nas quais são
envolvidas dores musculares e ósseas, e em doenças onde o desconforto está
acompanhado de dor e febre como resfriados comuns e infecções virais. A analgesia
leve é obtida, sendo indicado para pacientes alérgicos a aspirina (KATZUNG, 2010;
TOUSSAINT et al., 2010).
Também é comumente utilizado em pacientes com dores de pequena
complexidade
e
baixa
morbidade,
como:
dor
dentária,
dismenorréia,
dor
musculoesquelética e enxaqueca (WANNMACHER, 2007). Embora seja aceito que
o paracetamol possui apenas uma fraca ação antiinflamatória, há relatos de uma
redução em inchaço dos tecidos após cirurgia dentária (BOOTING, 2000). Usado no
tratamento farmacológico preventivo ou agudo da enxaqueca, o paracetamol pode
ser administrado isoladamente ou em combinação com cafeína (MINISTÉRIO DA
SAÚDE, 2013a).
Um analgésico seguro e eficaz, o paracetamol é eficiente no alívio da dor da
cirurgia oral, episiotomia, câncer, osteoartrite e dismenorréia, utilizando doses
apropriadas (BOOTING, 2000).
A hepatotoxicidade é rara se empregada a dose terapêutica. A literatura
retrata que pacientes com toxicidade hepática causadas por doses terapêuticas de
paracetamol administraram doses excessivas do fármaco (GRAHAM, 2005). Em
pacientes com função hepática reduzida, recomenda-se o uso de 1g do fármaco,
administrados três vezes ao dia, com curta duração (KHALID, 2009). Em pacientes
cirróticos,
o
uso
de
doses
terapêuticas
não
esteve
relacionado
com
descompensação hepática. Não houve evidências substanciais mostrando que o
paracetamol possui efeito terapêutico particularmente vantajoso no tratamento da
dor menstrual (TOUSSAINT et al., 2010).
O paracetamol não possui ação antiplaquetária clinicamente relevante, e
muitas vezes é utilizado para evitar o risco de sangramento associado com aspirina
e outros fármacos da mesma classe (TOUSSAINT et al., 2010). O que o torna,
portanto, o tratamento de primeira escolha em pacientes com hemofilia, com
histórico de úlcera péptica, e naqueles em que o uso da aspirina desencadeia
19
broncoespasmo. Pode ser usado em conjunto com a probenicida no tratamento de
gota, pois não antagoniza seu efeito (KATZUNG, 2010). Pode ser combinado com a
codeína, para que haja aumento de efeito farmacológico (BERTOLINI et al., 2006).
3.1.4.5 Reações adversas e efeitos toxicológicos
Os fatores desencadeados pela toxicidade do paracetamol são: a sobre-dose,
deficiências
enzimáticas,
doenças
hepáticas
ou
renais
e
interações
medicamentosas. Os casos mais graves de efeitos toxicológicos ocorrem quando
são associados mais de um fator desencadeados (TOUSSAINT et al., 2010).
O paracetamol potencializa os efeitos anticoagulantes, acenocoumarol e
varfarina, com risco aumentado de hemorragia, onde ocorrerá a inibição do
metabolismo destes fármacos. (BERTOLINI et al., 2006; TOUSSAINT et al., 2010). A
administração concomitante do paracetamol com zidovudina pode resultar em
hepatotoxicidade e neutropenia (BERTOLINI et al., 2006).
Dentre as interações medicamentosas que este fármaco é capaz de fazer, a
maior preocupação é a interação com o álcool. O desenvolvimento de sintomas
tóxicos hepáticos agudos em pacientes que fazem uso do paracetamol é provável
até em doses geralmente consideradas como não-tóxicas. Esses pacientes têm um
prognóstico pior do que os não-alcoólicos com overdose de paracetamol. A
mortalidade geral na síndrome de álcool com o uso de paracetamol é de cerca de 20
%, e superior a 75 %, se ocorrer desenvolvimento de falha hepática aguda
(BERTOLINI et al., 2006). O uso crônico destas duas substâncias pode aumentar o
metabolismo gerando um metabólito altamente hepatotóxico, a N-acetil-pbenzoquinonaimina (HEARD et al., 2011). Em não-alcoólicos, a N-acetil-pbenzoquinonaimina é eliminada por conjugação com a glutationa, ocorrendo
desintoxicação do paciente. Em pacientes elitistas, a combinação indução da
CYP2E1 e depleção da glutationa fará com que ocorra uma acumulação do
metabólito tóxico gerando morte celular. A insuficiência hepática fulminante pode ser
desenvolvida
em
pacientes
severamente
envenenados.
Essa
doença
é
caracterizada pelo aprofundamento de diversos outros fatores, como: icterícia,
encefalopatia, aumento da pressão intracraniana, hemostasia grosseiramente
desordenada
com
coagulação
intravascular
disseminada
e
hemorragia,
hiperventilação, acidose, hipoglicemia e insuficiência renal (BERTOLINI et al., 2006).
20
A N-acetilcisteína, pode ser um antídoto efetivo para a intoxicação com o
paracetamol, onde irá limitar a hepatotoxicidade, aumentando a síntese de glutationa
no fígado. Protocolos atuais recomendam o tratamento de pacientes com uma dose
inicial de 150mg/kg, infundida ao longo de um período de uma hora, sob
hospitalização, seguido de uma diminuição na quantidade, administrada nas
próximas 20 horas. Danos hepáticos fatais podem ser evitados se a administração
do antídoto ocorrer de 8 a 12 horas após uma overdose (BEN-SHACHAR et al,
2012).
Em alguns casos, quando administrado em doses terapêuticas, observa-se um
aumento das enzimas hepáticas, sendo esse aumento reversível na suspensão do
medicamento. Em doses maiores há a ocorrência de tonteira, excitação e
desorientação (KATZUNG, 2010).
O Ministério da Saúde (2013a) descreve que os efeitos adversos
desencadeados pelo paracetamol são raros, e, quando presentes, brandos em
doses terapêuticas. As reações mais comuns são: asma, exantema, distúrbios
sanguíneos
(trombocitopenia,
leucopenia,
neutropenia,
pancitopenia
e
agranulocitose), hemorragia gástrica, hepatotoxicidade após dose excessiva ou com
uso terapêutico prolongado em pacientes alcoolistas, aumento da bilirrubina e da
fosfatase alcalina, nefrotoxicidade por uso prolongado ou excessivo e reações de
hipersensibilidade, incluindo dispnéia, hipotensão, urticária, e angioedema.
Além disso, tem sido relatado que a ingestão repetida causa: relaxamento,
leve sonolência, euforia, ou sensação de tranquilidade. Alguns sintomas de
abstinência são encontrados 3 ou 4 dias após a interrupção do medicamento, como
inquietação e agitação (BERTOLINI et al., 2006).
A administração de 15 g de paracetamol pode causar morte por
hepatotoxicidade grave com necrose centrolobular, e, em alguns casos, pode estar
associada à necrose tubular renal aguda. A lesão hepática tem por sintomas inicias,
náuseas, vômitos, diarréia e dor abdominal. Alguns dados citam o paracetamol em
casos de lesão renal sem comprometimento hepático (KATZUNG, 2010).
O paracetamol se administrado juntamente com o clorafenicol, pode causar
um aumento da toxicidade, prolongando a meia vida deste fármaco (LUCAS et al.,
2005).
O paracetamol possui capacidade de induzir graves, até mesmo casos fatais,
de hepatotoxicidade, se usado doses acima da faixa terapêutica habitual. O
21
mecanismo desta toxicidade se dá através da depleção da glutationa endógena e
subsequente desvio de metabolismo do paracetamol benigno para as vias tóxicas. O
risco aumenta se o usuário possui algum comprometimento do fígado ou devido ao
uso excessivo de álcool (TOUSSAINT et al., 2010).
3.2 APRESENTAÇÕES DISPONÍVEIS DO PARACETAMOL NO MERCADO
NACIONAL
DE
PRODUTOS
FARMACÊUTICOS
LÍQUIDOS
ORAIS
QUE
POSSUEM PARACETAMOL COMO PRINCÍPIO ATIVO
Segundo o Dicionário de Especialidades Farmacêuticas (2012), o paracetamol
é encontrado em diversas apresentações, como: comprimidos, comprimidos
revestidos, drágeas, cápsulas, soluções e suspensão. Este guia é a referência
brasileira para pesquisa de medicamentos disponíveis no mercado farmacêutico
nacional.
Tabela 2 – Soluções orais contendo paracetamol com associação a outro(s) principio(s) ativo(s)
Medicame
Concentração
Contração do(s)
Volume do
Laboratório
nto
de Paracetamol
Fármaco(s) Associados
frasco (mL)
Farmacêutico
Maleato de clorfeniramina
15 mL
GLOBO
20 mL
GLOBO
(mg/mL)
®
Anagripe
40 mg/mL
(0,6 mg/mL) e cloridrato de
fenilefrina (0,6 mg/mL)
®
Anagripe
100 mg/mL
Maleato de clorfeniramina (2
mg/mL)
e
cloridrato
de
fenilefrina (2 mg/mL)
® – Nome comercial
Tabela 3 – Soluções orais (gotas) contendo paracetamol
Medicamento
Concentração do
Volume do frasco
Laboratório
Paracetamol (mg/mL)
(mL)
Farmacêutico
Anagripe
100 mg/mL
100 mL
GLOBO
®
200 mg/mL
15 mL
CIFARMA
200 mg/mL
15 mL
HYPERMARCAS
FURP-paracetamol
200 mg/mL
15 mL
FURP
LAFEPE-
100 mg/mL
10 mL
LAFEPE
®
Cyfenol
®
Din
®
®
paracetamol
22
LAFEPE-
200 mg/mL
15 mL
LAFEPE
Paracetamol (G)
200 mg/mL
15 mL
MERCK
Paracetamol (G)
200 mg/mL
15 mL
PRATI-DONADUZZI
Paracetamol (G)
200 mg/mL
15 mL
UNIÃO QUÍMICA
Paracetamol (G)
200 mg/mL
15 mL
ACHÉ
Paracetamol (G)
200 mg/mL
15 mL
MEDLEY
Paracetamol (G)
200 mg/mL
15 mL
GERMED
Paracetamol (G)
100 mg/mL
10 mL
PRATI-DONADUZZI
Paracetamol (G)
200 mg/Ml
10 mL
GERMED
®
100 mg/mL
15 mL
MANTECORP
100 mg/mL
15 mL
JASSEN-CILAG
200 mg/mL
15 mL
JASSEN-CILAG
200 mg/mL
15 mL
OSÓRIO DE MORAES
®
paracetamol
Pratium
Tylenol Bebê
®
Tylenol Gotas
Thylom
®
®
(G) – Genérico
® – Nome comercial
Tabela 4 – Suspensões orais contendo paracetamol 60 mL.
Medicamento
Concentração do
Volume do frasco
Laboratório
Paracetamol (mg/mL))
(mL)
Farmacêutico
Paracetamol (G)
100 mg/mL
15 mL
MEDLEY
Paracetamol (G)
32 mg/mL
50, 60, 100 e 120
GERMED
mL
Paracetamol (G)
Resfenol Bebê
Tylenol Bebê
®
®
(G) – Genérico
® – Nome comercial
32 mg/mL
60 mL
MEDLEY
100 mg/mL
15 mL
KLEY HERTZ
160 mg/5mL
60 mL
JASSEN-CILAG
23
3.3
PRINCIPAIS
SOLUÇÕES
LÍQUIDAS
ORAIS
PARA
PREPARAÇÕES
FARMACÊUTICAS
3.3.1 Soluções
A Farmacopéia Brasileira (2010) conceitua soluções como: “preparações
líquidas que contêm uma ou mais substâncias químicas dissolvidas, isto é,
molecularmente dispersas, em um solvente apropriado ou uma mistura de solventes
miscíveis entre si”.
Administradas por via oral, estas preparações podem-se conter mais de uma
substância ativa dissolvida em água ou em outro veículo, um co-solvente. As
soluções podem ser formuladas para a administração oral direta ao paciente ou
dispensadas de uma forma mais concentrada que tem de ser diluída antes da
administração utilizando solvente adequado, de acordo com as especificações da
bula (BRASIL, 2010; UNITED STATES OF AMERICA, 2009). Por se tratar de uma
solução, o sabor indesejado do princípio ativo fica evidenciado, o que dificultaria a
deglutição principalmente ao se tratar de pacientes pediátricos (FERREIRA, 2008).
Algumas substâncias podem ser usadas com o intuito de mascarar e melhorar a
estabilidade e a aparência do medicamento, são eles os flavorizantes, edulcorantes
e corantes. Nas formulações também são empregados agentes indutores de
viscosidade, tampões, antioxidantes e conservantes (THOMPSON, 2006).
Algumas soluções podem conter uma concentração elevada de açúcar, como
a sacarose. Estas preparações são tradicionalmente conhecidas como xaropes. Já o
termo elixir, é comumente utilizado para definir soluções hidroalcoólicas edulcoradas
(THOMPSON, 2006). Concentrações elevadas de álcool em soluções orais líquidas
podem desencadear processos farmacológicos inesperados, portanto recomenda-se
o uso de outros co-solventes, tais como a glicerina e o propilenoglicol minimizando a
quantidade de álcool na formulação (UNITED STATES OF AMERICA, 2009).
Por estar solubilizado, o fármaco presente nas soluções líquidas orais irá
oferecer doses homogêneas e de fácil ajuste, estando prontas para absorção e
distribuição do princípio ativo. As soluções são bastante utilizadas em pacientes que
possuem dificuldade de deglutir cápsulas ou comprimidos. Em contraposição, os
fármacos e adjuvantes farmacotécnicos são menos estáveis quando presentes em
soluções. No mercado farmacêutico percebemos que alguns fármacos não são
24
apresentados em formas farmacêuticas líquidas, isso pode ser devido ao fato de não
serem solúveis nos solventes aceitáveis para uso nesses tipos de preparações. São
mais difíceis de acondicionar, transportar e armazenar, devido ao seu volume e peso
se comparadas com as formas farmacêuticas sólidas. Muitas vezes, as doses são
administradas pelo paciente ou pelo responsável, isso pode acarretar em uma
administração com doses erradas, podendo variar para mais ou para menos
(AULTON, 2005; THOMPSON, 2006).
As soluções saturadas orais se dão pela quantidade máxima de um fármaco
que é dissolvido em certa quantidade de veículo. Depois de adicionado o fármaco,
não se pode mais dissolver outra quantidade, uma vez que ela se precipitará. Essas
soluções são utilizadas para administração em gotas orais, utilizando medidores
adequados, como: frasco gotejador e conta-gotas (FERREIRA, 2008; 2011).
Devem ser armazenadas em locais longe do calor, principalmente aquelas que
contenham substâncias voláteis. Os frascos onde as soluções são acondicionadas
devem ser resistentes à luz, evitando degradação e um possível problema de
estabilidade (UNITED STATES OF AMERICA, 2009).
3.3.2 Suspensão
A Farmacopéia Brasileira (2010) conceitua suspensões como: “preparações
farmacêuticas líquidas constituídas de partículas sólidas dispersas em uma fase
líquida na qual são insolúveis”.
Consideradas como sistemas heterogêneos, as suspensões possuem duas
fases: uma externa ou dispersante, que pode ser líquida ou semi-sólida, e uma fase
interna ou dispersa, que é constituída por partículas sólidas insolúveis no veículo
utilizado. Quando uma suspensão está em repouso, a ação da gravidade faz com
que as partículas sofram sedimentação. Portanto, esta forma farmacêutica sempre
deverá ser agitada antes do uso (THOMPSON, 2006; UNITED STATES OF
AMERICA, 2009).
Em alguns casos específicos em que há uma incapacidade de deglutição de
fármacos sólidos, o uso de suspensões por via oral está indicado, visto a
insolubilidade dos fármacos nos veículos habitualmente usados e/ou o fármaco
quimicamente instável em solução, porém estável em suspensão (LOYD, 2007).
25
Esta forma farmacêutica é comumente utilizada em pacientes pediátricos e
geriátricos,
pacientes
que
fazem
uso
de
sonda
nasogástrica
e
adultos
impossibilitados de deglutir formas farmacêuticas sólidas (THOMPSON, 2006).
Por serem em sua maioria suspensões aquosas, o veículo é flavorizado e
edulcorado, de modo a agradar a predileção do paciente, facilitando sua adesão
(LOYD, 2007; FERREIRA, 2008).
Para a administração por via oral, uma suspensão deve apresentar partículas
sólidas muito finas, de tamanho uniforme e bem distribuídas, contribuindo para uma
boa dissolução e absorção do fármaco (THOMPSON, 2006). Partículas menores
possuem menor velocidade de sedimentação, logo quanto menor a partícula, mais
lenta será sua sedimentação (LOYD, 2007). As prontas para uso só devem ser
agitadas, e as em formas de pó além da agitação, deve ser feita a reconstituição. As
suspensões cujas partículas se encontram dispersas uniformemente em um tipo de
veículos líquido, contendo edulcorantes, flavorizantes e corantes, estão prontas para
serem administradas por via oral após a agitação suave do recipiente. Já as que
estão na forma de pó, contendo o fármaco e os agentes suspensores, que ao serem
diluídas e agitadas em um veículo líquido formará uma suspensão geralmente são
administradas por via intravenosa (LOYD, 2007; THOMPSON, 2006).
A dispersão uniforme das partículas sólidas no veículo é uma propriedade
essencial em uma suspensão, uma vez que os sólidos que não se dissolveram
devem se apresentar bem dispersos no veículo (THOMPSON, 2006), permitindo que
a dose administrada para o paciente tenha uma concentração uniforme do fármaco
(FERREIRA, 2011).
A sedimentação de uma suspensão deve ser lenta, e após agitação deve ser
redispersada com facilidade e escoar do recipiente de forma rápida e uniforme
(LOYD, 2007). Para que a sedimentação seja lenta, as partículas sólidas presentes
devem ter tamanho reduzido, evitando que se sedimentem facilmente, facilitando a
redispersão. Portanto, uma suspensão de qualidade deve sedimentar lentamente e
redispersar facilmente com agitação suave do recipiente (FERREIRA, 2011).
3.3.3 Xarope
Os xaropes são preparações farmacêuticas aquosas de alta viscosidade com
elevada concentração de sacarose (60 a 85 %) ou com algum outro tipo de
26
edulcorante. Flavorizantes podem ser adicionados à formulação, deixando o sabor e
odor com a preferência do paciente (FB, 2011). Os xaropes que contêm agentes
flavorizantes são utilizados como veículos para adição de fármacos, isso fará com
que o mascaramento do sabor evidenciado do fármaco seja disfarçado, facilitando a
adesão ao tratamento (FERREIRA, 2008; LOYD, 2007; FB, 2011). Substâncias que
se mantêm estáveis em meio aquoso podem ser adicionadas a um xarope
flavorizado, uma vez que fármaco esteja adequado perante os componentes da
formulação (LOYD, 2007). Para fármacos hidrossolúveis, os ativos devem ser
dissolvidos em q.s de água e em seguida adicionados ao q.s.p de xarope, ou
dissolvê-los no próprio xarope (FERREIRA, 2008).
A viscosidade é característica essencial em um xarope. Esse caráter viscoso
juntamente com o sabor doce e o flavorizante, mascara o sabor do fármaco. A partir
do momento que o xarope entra em contato com a mucosa oral, apenas uma
alíquota do fármaco entrará em contato com as papilas gustativas e o xarope
remanescente será conduzido para a garganta (LOYD, 2007).
O xarope simples é o mais utilizado e contém 85% de sacarose em sua
composição, esse edulcorante aumenta a viscosidade da formulação. A sacarose
pode ser substituída por outro edulcorante, o sorbitol, que trará viscosidade e poder
adoçante parecido como no xarope de açúcar simples. O xarope dietético possui em
sua composição edulcorantes não-glicogênicos como o aspartame, o ciclamato de
sódio e a sacarina, edulcorantes sintéticos podem ser usados em formulações para
pacientes diabéticos, pois não são convertidos em glicose no organismo,
diferentemente da sacarose. Além do uso de edulcorantes sintéticos, agentes
espessantes (metilcelulose ou hidroxietilcelulose) também são empregados
garantindo a viscosidade do xarope (LOYD, 2007).
3.4 PALATABILIDADE
O paladar é uma modalidade sensorial fundamental na identificação de
sabores. Os receptores são células sensíveis a íons e moléculas presentes nos
alimentos ingeridos. Nos seres humanos, os receptores são encontrados
principalmente na língua agrupados na superfície dos botões gustativos. Estes
distribuídos nos três tipos de papilas gustativas, que são: papilas circunvaladas,
27
papilas fungiformes e papilas filiformes (ver Figura 4) (AIRES, 2012; FERREIRA,
2011).
Figura 4 – Papilas e botões gustativos
Fonte: Ferreira (2008)
Esses receptores quando entram em contato com algum tipo de estrutura
química, a reconhecem mandando um estímulo ao cérebro que fará a diferenciação
dos sabores primários doce, amargo, salgado ou ácido (azedo). Além dos sabores
primários, um novo sabor é descrito na literatura, o umami. Esse sabor é relacionado
a alguns tipos específicos de aminoácido, principalmente o glutamato e o aspartato.
As crianças são mais sensíveis a sabores agradáveis e desagradáveis, diferente dos
adultos que, com o envelhecimento, perdem a sensibilidade do paladar devido à
degeneração de muitos botões gustativos, passando a ser mais tolerantes quanto ao
sabor amargo. Este fato se deve a quantidade de botões gustativos. Estima-se que
um adulto tenha entre 3.000 a 10.000, e em uma criança a quantidade é um pouco
maior (AIRES, 2012; FERREIRA, 2008; 2011).
Os receptores responsáveis pela identificação dos sabores primários estão
localizados em regiões diferentes da língua e do palato. O sabor doce é identificado
principalmente na extremidade da língua, seguido pelos sabores salgados e ácidos
(azedos) sentidos nas laterais superiores e medianas, respectivamente. Já o sabor
28
amargo, é evidenciado na parte posterior da língua (ver Figura 5) (FERREIRA 2008;
2011).
Figura 5 – Percepção dos sabores primários na língua humana de acordo com as regiões.
Fonte: Ferreira (2008)
Quando as células dos botões gustativos entram em contato com um sabor,
são elas as responsáveis por identificar e diferenciar os sabores. Os sabores doce,
amargo
e
umani
são
detectados
através
de
receptores
de
membrana.
Diferentemente, os sabores salgado e azedo (ácido) dependem de canais iônicos de
sódio (Na+) e hidrogênio (H+) para serem identificados (NELSON, 2002).
Grande parte dos receptores presentes nos botões gustativos pertence à
família dos receptores acoplados à proteína G, que é classificada como uma
proteína de membrana (NELSON, 2002). Os receptores dos botões gustativos, que
também são proteínas, são denominados de taste receptor (receptor de sabor).
Esses receptores de sabores são nomeados a partir da sigla TR, que a partir de sua
denominação, irão diferenciar suas funções dos demais receptores (MUELLER,
2005).
Mueller (2005) diz que mais de 30 receptores T2Rs, tipos específicos de
receptores associados a detecção do sabor amargo foram identificados. Por sua vez
Nelson (2002), traz que receptores T1Rs respondem à maioria dos 20 aminoácidos
básicos, discernindo os outros sabores.
A expressão dos receptores para cada sabor se dá predominantemente em
um tipo celular. Portanto, cada tipo de célula é responsável pela percepção dos
cinco diferentes tipos de sabores (MUELLER, 2005).
A ação dos receptores de sabor é iniciada por meio da ligação com uma
molécula qualquer, assim ele identificará o sabor. A molécula, ao se ligar com o
29
receptor, mudará sua conformação iniciando a transdução do sinal pelo citoplasma.
A ativação do receptor levará à liberação de íons de cálcio proveniente de
reservatórios internos da célula. Os íons de cálcio liberados sinalizam para as
terminações nervosas a percepção gustativa, e por fim a mensagem interpretada
será na forma de um sabor (AIRES, 2012; MUELLER, 2005).
3.4.1 Sabor doce
A ligação de uma molécula que evidencia este sabor com um receptor TR,
ativa a enzima adenilil ciclase. Este fator irá desencadear uma alta concentração de
adenosina monofosfato cíclico (AMPc) inibindo os canais de potássio, levando a
despolarização da célula (TALAVERA, 2005). O sabor doce é frequentemente
associado a compostos polihidroxilados, que possuem baixo peso molecular, como:
sacarose, sorbitol e manitol. Várias são as substâncias que instigam a sensação
agradável que este sabor nos evidencia, entre eles o açúcar, o aspartame, a
sacarina, os álcoois, as cetonas, os amidos, os ésteres, entre outros (FERREIRA,
2008; 2011).
3.4.2 Sabor salgado
Ao entrar em contato com uma substância que geralmente é inorgânica ou de
baixo peso molecular, o sabor salgado será evidenciado a partir do íon Na+ que
entra nos receptores de sabores das células através dos canais de sódio que
permanecem sempre abertos, despolariza a célula que se propagará pelo nervo
aferente primário. (FERREIRA, 2008; 2011). Os cátions do sódio, vindos de um sal,
são os principais desencadeadores do sabor salgado, como: o cloreto de sódio, o
brometo de potássio, cloreto de amônio, salicilato de sódio, entre outros
(FERREIRA, 2008).
3.4.3 Sabor ácido (azedo)
O sabor ácido (azedo) é produzido por substâncias ácidas que mudam o pH
da língua. A alta concentração dos íons H+ presentes em moléculas consideradas
ácidas bloqueia seletivamente canais de K+ presentes na célula receptora. A entrada
30
deste íon causa uma despolarização da célula envolvida, identificando o sabor
ácido. (AIRES, 2012; FERREIRA 2011). As principais moléculas com características
moleculares ácidas são as que possuem em sua composição taninos, fenóis e
lactonas (FERREIRA, 2008).
3.4.4 Sabor amargo
O sabor amargo, geralmente, está associado com a aceitação do paciente e
de como o organismo de cada indivíduo traduz esta sensação, não estando
associado há apenas um tipo de substância química (AIRES, 2012).
A sensação do sabor amargo é exposta a partir de substâncias de origem
orgânica e cadeia longa, que possui em sua fórmula molecular nitrogênio e
alcalóides. Estas substâncias irão provocar a liberação de Ca 2+ mediada por um
segundo mensageiro, o inositol trifosfato (IP3). Com a liberação de Ca2+ em excesso,
ocorrerá um depósito deste íon na célula despolarizando a mesma, sendo este
estímulo transmitido pelo nervo primário aferente. Outras substâncias que
evidenciam o sabor amargo são: cafeína, estricnina, nicotina, cloridrato de
difenidramina, cloridrato de prometazina, codeína, entre outros (AIRES, 2012;
FERREIRA 2008; 2011).
3.5 FLAVORIZAÇÃO DE UMA FORMA FARMACÊUTICA LÍQUIDA
Dar sabor e aroma a um medicamento é proporcionar um sabor agradável
com a adição de substâncias sintéticas ou naturais designados flavorizantes. Alguns
critérios devem ser abordados ao preparar uma forma farmacêutica palatável. Ao
entrar em contato com a mucosa oral, o sabor deve ser facilmente identificado, com
sensação completa e rápida. A sensação bucal deve ser curta e satisfatória com
ausência de percepções repugnantes (FERREIRA, 2008; 2011).
Quando tratamos de aceitação de sabores, consideramos que o sabor doce
frequentemente é aceitável. Diferentemente, o sabor amargo é indesejável,
principalmente por pacientes pediátricos cuja correção deste sabor é imprescindível
para facilitar a adesão ao tratamento. A correção de um sabor desagradável e
flavorização de uma forma farmacêutica personificada de acordo com a preferência
do paciente podem compor um diferencial no mercado farmacêutico. Porém, essas
31
correções são feitas principalmente em farmácias magistrais (FERREIRA, 2008;
2011; THOMPSON, 2006).
Uma combinação de edulcorantes, flavorizantes e corantes classificados como
adjuvantes farmacotécnicos é feita com o intuito de melhorar a palatabilidade da
preparação farmacêutica. Misturas de flavorizantes produzem melhorias no sabor,
onde os flavorizantes selecionados devem se misturar ou se agregar ao sabor
característico do fármaco tornando a preparação farmacêutica com um sabor
agradável mais intenso (THOMPSON, 2006).
A preferência e a faixa etária do paciente podem ser consideradas, tornando a
aceitação ao tratamento facilitada. Alguns fatores influenciam na aceitabilidade do
paciente como viscosidade e os efeitos na mucosa oral, a cor e o odor que devem
estar combinados de acordo com o sabor escolhido. Alguns pacientes podem
apresentar suscetibilidade a sofrerem processos alérgicos. Devido a esse fator, o
farmacêutico deve ter esses dados em mãos para evitar possíveis complicações
(FERREIRA, 2008; 2011).
A flavorização de uma forma farmacêutica líquida se dá por meio do uso de
um ou partindo da combinação de vários flavorizantes, adicionados de corretores do
paladar ou do emprego de um flavorizante com sabor mais intenso ou prolongado
(FERREIRA, 2011).
3.5.1 Combinação de flavorizantes
Quando preparamos uma forma farmacêutica líquida flavorizada, temos que
levar em conta o sabor que o fármaco possui para combinarmos o flavorizante, o
edulcorante e o corante a serem utilizados (FERREIRA, 2011). Batista (2009) diz
que os ácidos orgânicos, como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido málico ou ácido
fumárico, quando empregados em uma formulação acentuam o sabor de frutas
contrastando o sabor amargo; esses flavorizantes são conhecidos com agentes
evidenciadores de sabor. Os fármacos com caráter ácido são mascarados com
flavorizantes de frutas ou cítricos juntamente com a adição de um edulcorante. As
formulações antiácidas líquidas geralmente são flavorizadas com flavorizantes de
menta, pois esse diminui a sensibilidade da língua e o sabor desta formulação pode
ser otimizado com a adição de um edulcorante.
32
Quando trata-se de um fármaco que possui um sabor azedo, a melhor saída
para mascarar este sabor é o flavorizante cítrico ou frutal juntamente com um
edulcorante. Quando se trata do sabor amargo, o mascaremento pode ser feito com
a adição de flavorizantes que trazem a percepção do sabor salgado, doce ou azedo.
A adição de cloreto de sódio em pequenas concentrações em uma preparação
farmacêutica pode melhorar a palatabilidade amenizando o sabor amargo
evidenciado pelo fármaco (FERREIRA, 2008; ABDULLAHU, 2012).
O uso de conservantes sem sabor, como os parabenos podem trazer
características indesejadas para a preparação farmacêutica. O metilparabeno pode
transmitir um odor floral desagradável e o propilparabeno uma sensação de torpor
na língua (FERREIRA, 2011; THOMPSON, 2006).
3.5.2 Mascaramento
O mascaramento do sabor indesejado de um fármaco pode ser por meio da
adição de um flavorizante com sabor mais intenso. O flavorizante utilizado nesta
técnica deve possuir sua duração prolongada no paladar, onde a sensação do sabor
desejado fica em contato com os receptores de sabor, e a resposta sensorial dura
por mais tempo. Os principais flavorizantes que conferem essa propriedade a
preparação farmacêutica líquida oral são: o salicilato de metila, o alcaçuz
(glicirrizina) e as oleorresinas. O glicirrizinato de amônio, é um dos principais
evidenciadores de sabor, comumente utilizados em soluções líquidas orais afim de
prolongar a sensação agradável de um sabor primário, portanto esta matéria prima é
utilizada afim de prolongar o mascaramento da solução (BATISTA, 2009;
FERREIRA, 2011).
Nas preparações farmacêuticas em que o tratamento é por um período
prolongado, os flavorizantes utilizados nestas formulações devem ser tênues para
não suceder uma exaustão de sabores (FERREIRA, 2008).
Quando o fármaco está presente em solução seu sabor é evidenciado e para
reduzir essa sensação de sabor desagradável algumas alterações físicas no veículo
podem ser feitas com o intuito de melhorar a palatabilidade da formulação. A
utilização de um veículo no qual o fármaco seja insolúvel pode reduzir o sabor
desagradável. A preparação de uma suspensão, a precipitação do fármaco, fará
com que os receptores de sabor tenham dificuldade na transdução do sinal, não
33
identificando o grupo funcional responsável pela resposta do sabor. O aumento da
viscosidade da preparação farmacêutica diminui a superfície de contato do fármaco
com as papilas gustativas, logo a identificação do sabor não fica evidenciada
(ABDULLAHU, 2012; FERREIRA, 2008; 2011).
Alterações fisiológicas nas papilas gustativas podem ser feitas com a adição
de adjuvantes farmacotécnicos que alteram a sensibilidade da língua. Se veiculado
em uma forma farmacêutica, o dióxido de carbono anestesia as papilas gustativas
minimizando
o
sabor
desagradável
causado
pelo
fármaco.
Os
agentes
dessensibilizantes, como o mentol, o óleo essencial de menta, o óleo essencial de
anis (anetol), o fenolato de sódio, a capsaicina e os evidenciadores dos flavorizantes
(acidulantes), tornam as papilas gustativas menos sensíveis e impedindo a
identificação do sabor desagradável (LOYD, 2007; FERREIRA, 2008; 2011;
THOMPSON, 2006).
3.6 USO DE ADJUVANTES FARMACOTÉCNICOS RESPONSÁVEIS PELA
CORREÇÃO DO SABOR AMARGO EM UMA FORMA FARMACÊUTICA LÍQUIDA
ORAL
Vários fatores influenciam na percepção do sabor amargo, a interação entre os
sabores, o fluxo de saliva, o veículo a ser utilizado e a viscosidade da preparação
farmacêutica e a presença de substâncias modificadoras do paladar (AULTON,
2005; FERREIRA, 2008).
Quando mascaramos o sabor desagradável de um fármaco diminuímos a
capacidade de percepção do paladar adicionando à formulação componentes
capazes de interagir entre si, evidenciando um sabor agradável. A diminuição da
magnitude do sabor amargo de uma forma farmacêutica líquida oral pode estar
propriamente relacionada com a proporção de edulcorantes presentes na
formulação. O sabor amargo também é mascarado pelo sabor salgado, e os
acidulantes em baixas concentrações reduziram a evidência deste sabor, como por
exemplo, o ácido cítrico que diminuiu o sabor característico da cafeína. A adição de
um composto menos amargo na preparação pode diminuir a sensibilidade do
paladar, já que compostos moderadamente amargos podem atuar como agonistas
parciais ocupando o receptor de sabor, induzindo a uma resposta menos intensa do
que a substância mais amarga (BATISTA, 2009; FERREIRA, 2011).
34
O veículo em que o fármaco é disperso, pode aumentar ou diminuir a
sensação do sabor amargo. O etanol, devido a sua alta capacidade de solubilizar
uma substância, potencializa o sabor amargo. O amargo da cafeína e do quinino foi
minimizado quando dispersados em óleo de amendoim, ao contrário da água. Esse
fato pode ser explicado devido à hidrofobicidade do solvente podendo o mesmo, ter
alterado a velocidade de distribuição, reduzindo assim a concentração salivar ou a
viscosidade do óleo de amendoim diminui a percepção do sabor amargo, pois o
aumento da viscosidade de uma formulação farmacêutica oral fará com que apenas
uma parte do fármaco entre em contato com a mucosa oral, e uma alíquota entrará
em contato com as papilas gustativas (LOYD, 2007; FERREIRA, 2008; 2011).
Os agentes modificadores de sabor, como o extrato de Gymnema sylvestris e
dodecil sulfato de sódio, modificam o paladar devido à interação com os receptores
gustativos. As substâncias que possuem sabor amargo precisam ser solubilizadas
em um meio aquoso, no nosso organismo o aumento do fluxo da saliva, pode reduzir
a percepção deste sabor desagradável. As substâncias ácidas são exemplos de
adjuvantes responsáveis por aumentar o fluxo salivar (FERREIRA, 2008).
Segundo o Ministério da Saúde (2013b), adjuvantes farmacêuticos são
substâncias que quando adicionadas ao medicamento previnem alterações,
corrigem e/ou melhoram as características organolépticas, biofarmacotécnicas e
tecnológicas do medicamento.
Os principais adjuvantes farmacêuticos que garantem uma formulação
palatável e com boa aparência são: os flavorizantes, os edulcorantes e os corantes
(LOYD, 2007).
3.6.1 Flavorizantes
Os flavorizantes são substâncias empregadas em formas farmacêuticas
líquidas com o intuito de conferir e intensificar o sabor e o aroma do medicamento.
São empregados principalmente em preparações líquidas orais. A adição de agentes
flavorizantes pode mascarar o sabor amargo do fármaco, conferindo uma sensação
agradável ao paladar (LOYD, 2007; FERREIRA, 2008; 2011).
Os flavorizantes podem apresentar-se na forma de líquidos solúveis em óleo
ou água ou na forma de pós, onde a maioria destas substâncias encontra-se diluída
em carreadores. O óleo de soja e outros óleos comestíveis são as substâncias
35
diluentes oleosas. Nos principais diluentes aquosos incluem a água, o álcool, o
propilenoglicol e a glicerina. Dentro do grupo de carreadores sólidos estão as
maltodextrinas, os xarope de milho sólidos, os amidos modificados, a goma arábica,
o sal, os açúcares e as proteínas do leite. Os flavorizantes podem degradar devido à
ação de fatores externos como a luz e a temperatura e a partir de componentes
presentes na formulação (LOYD, 2007; ROWE et al., 2009).
Nos diferentes tipos de flavorizantes, o naturais estão inclusos no grupo, são
eles: os óleos essenciais, essências ou extratos, fruta ou suco de fruta, vegetal ou
suco de vegetais, entre outros. Os flavorizantes artificiais são aquelas substâncias
que conferem sabor a formulação oral líquida que não são derivadas de uma fruta
ou suco de fruta, vegetal ou suco de vegetais, ervas, cascas, brotos, raízes, folhas
(LOYD, 2007).
Muitos são os flavorizantes usados para mascarar os sabores primários. Os
flavorizantes utilizados para mascarar o sabor amargo são: o anis, o café, chocolate,
uma combinação de chocolate e menta, menta, limão, laranja, pêssego, cereja,
framboesa, lima, xarope de ácido cítrico, xarope de cacau, xarope de alcaçuz e
cravo (FERREIRA, 2008; 2011).
Tabela 5 – Principais flavorizantes usados para mascarar alguns sabores.
Sabor
Flavorizante
Ácido (azedo)
Cítrico, limão, laranja, cereja, framboesa, xaropes mucilaginosos
(goma arábica);
Doce
Baunilha, vanilina, tutti-frutti, uva, morango, framboesa, amora e
hortelã-pimenta;
Insípido
Associação de edulcorante com flavorizante, xarope de limão ou
xarope simples com tintura ou essência de limão;
Metálico
Morango, framboesa, cereja e uva;
Oleoso
Menta, anis, canela, hortelã;
Salgado
Amêndoas, xarope de canela, xarope de ácido cítrico, xarope de
maple, xarope de laranja, xarope de alcaçuz, framboesa, xarope de
cereja e xarope de chocolate;
Salino e Amargo
Xarope de canela, xarope de laranja e xarope de ácido cítrico;
Fonte: Adaptado Ferreira (2011).
Além dos agentes corretores, alguns evidenciadores do paladar são utilizados
para correção do sabor desagradável. Essas duas substâncias tornam a preparação
36
líquida oral mais palatável. O óleo de anis (anetol) é utilizado como agente
flavorizante para corrigir o sabor amargo em preparações oleosas. Em preparações
odontológicas, a correção é feita a partir do óleo essencial de canela. Esse corretor
também é utilizado em preparações oleosas e salinas. O óleo essencial de menta (Lmentol, acetato de mentila) dessensibiliza o paladar e não evidencia o sabor
característico do princípio ativo, enquanto o óleo essencial de limão (aldeído citral e
limoneno) traz acidez à formulação, o que não realça o sabor no momento do
contato com as papilas gustativas (FERREIRA, 2008; 2011; ROWE et al., 2009).
O extrato fluido de alcaçuz é um flavorizante muito eficaz no mascaramento
de sabores amargos, sendo utilizado no preparo do xarope de alcaçuz. Dessa forma,
os evidenciadores de fundo para sabores desagradáveis, incluindo o sabor amargo
utilizados nessas preparações são: a vanilina e etilvanilina, sendo a concentração
usual 0,01 -0,02 % e 0.01 %, respectivamente (FERREIRA, 2011; ROWE et al.,
2009).
O maltol é usado como agente evidenciador de sabor e o etilmaltol como
flavorizante e aromatizante em xaropes, proporcionando sabor doce e odor frutal à
formulação. O glicirrizinato de amônio, presente em até 0,5 % da formulação, é o
principal evidenciador de sabor, age juntamente com um edulcorante prolongando a
sensação agradável do sabor doce. O ácido cítrico (0,3 % - 2,0 %), ácido tartárico
(0,1 % - 0,3 %), ácido málico e ácido fumárico são evidenciadores de sabores e
corretores do sabor amargo (FERREIRA, 2008; 2011; ROWE et al., 2009).
O salicilato de metila é utilizado como agente flavorizante em pequenas
concentrações em veículos oleosos. O glutamato monossódico realça aromas
naturais e reduz sabores metálicos, sendo contra-indicado para pacientes
pediátricos (FERREIRA, 2008; 2011; ROWE et al., 2009).
Os principais agentes dessensibilizantes do paladar usados em preparações
orais líquidas onde o sabor amargo é evidenciado é o mentol e o óleo essencial de
menta, onde a concentração usual em xaropes varia de 0,005 % - 0,0015 % e em
suspensões orais 0,003 % para o mentol (FERREIRA, 2011; ROWE et al., 2009).
O cloreto de sódio (0,3 % - 0,5 %), ácido fosfatídico (1 % - 3 %) e algumas
lipoproteínas (albumina, lactoalbumina) e fosfolipídeos de soja são agentes
supressores do amargo. Um inibidor específico do sabor amargo, o ácido fosfatídicob-lactoglobulina (3 %), pode ser adicionado à formulação farmacêutica líquida oral
37
onde o veículo principal é a água (FERREIRA, 2011; 2008; ROWE et al., 2009).
3.6.2 Edulcorantes
A utilização desses adjuvantes farmacêuticos com função de adoçar uma
formulação líquida oral demonstra a vontade do paciente por medicamentos com
sabor agradável. A concentração de edulcorantes utilizados em soluções e
suspensões orais varia de 30 a 80 % p/v. Os edulcorantes são utilizados em grandes
concentrações, a fim de aumentar a viscosidade da preparação. Portanto, o sabor
doce dos edulcorantes é utilizado para contrapor o sabor amargo, através do
mascaramento, encobrindo, balanceando e/ou sobrepondo o sabor indesejado
(FERREIRA, 2008; 2011).
Thompson (2006, p. 202), afirma que as propriedades desejáveis dos
edulcorantes devem ser: inodoro e incolor, solúvel em água em concentração
suficiente para produzir a sensação do sabor doce não deixando um sabor residual,
deve ser estável a temperatura ambiente e a uma grande faixa de pH não podendo
ser carcinogênico ou tóxico.
Os edulcorantes naturais são aqueles obtidos a partir de plantas ou presentes
em alimentos (frutose, sorbitol, manitol, esteviosídeo) e os sintéticos obtidos através
de reações químicas apropriadas de produtos naturais ou não (sacarina, aspartame,
ciclamato, acessulfame, sucralose) (LOYD, 2007; CARDELLO, 2000).
Os edulcorantes mais utilizados em preparações orais líquidas são: a
sacarina, a sacarose, o sorbitol, o aspartame e a frutose. A glicose, o xarope de
milho, o manitol e outros açúcares também são empregados nessas formulações.
Geralmente mais de um edulcorante é empregado em uma formulação. O
aspartame e o acessulfame, quando empregados juntos em uma preparação,
provocam sinergismo de efeito e a adoçam muito mais, do que quando usados
separadamente. Já a sacarina e o acessulfame competem por receptores comuns
(ABDULLAHU, 2012; FERREIRA, 2008).
O tempo de início da percepção de sabor e a duração desta percepção
variam de acordo com o tipo de edulcorante. A sacarose, que é considerada o
principal edulcorante farmacêutico, possui o seu tempo de início da percepção de
sabor razoavelmente rápido. Diferentemente, a percepção do sabor doce da
glicirrizina é muito lenta, porém a sensação é prolongada. Já o acessulfame e a
38
sacarina são percebidos rapidamente pelos receptores gustativos, mas sua duração
é curta. Dessa forma, os edulcorantes atuam nos receptores gustativos por meio de
diferentes mecanismos (ABDULLAHU, 2012; BATISTA, 2009; FERREIRA, 2011).
A sacarina, o aspartame e o ciclamato são edulcorantes bastante utilizados,
pois adoçam uma solução com facilidade empregando baixas concentrações. A
sacarina consumida quase não é metabolizada, sendo excretada pelos rins na forma
inalterada, por outro lado o cilcamato e o aspartame são metabolizados (LOYD,
2007).
Tabela 6 – Comparação do poder adoçante dos principais edulcorantes empregados em uma
preparação farmacêutica oral líquida partindo da sacarose que é igual a 1.
Edulcorantes
Poder adoçante
Asessulfame
180 – 200
Aspartame
180 – 200
Ciclamato
30 – 40
Esteviosídeo
300
Frutose
1,2 – 1,7
Manitol
0,7 – 1,4
Sacarina
400 – 500
Fonte: Thompson (2006), Cardello (2000).
O acessulfame (0,1 % - 0,8 %) possui grande resistência ao armazenamento
prolongado e a diferentes temperaturas. Seu sabor é percebido de imediato, e se
usado em grandes doses deixa um sabor residual amargo (CARDELLO, 2000;
THOMPSON, 2006).
O aspartame (0,5 % – 1 %) é relativamente estável até 150 ºC, se exposto em
algumas condições (temperatura, umidade e pH), este edulcorante pode ser
hidrolisado. O risco de toxicidade deste edulcorante se dá por meio do seu
metabolismo. Um de seus metabólitos é a fenilalanina, em indivíduos com carência
de fenilalanina catalase podem ocorrer quadros de depressão, insônia, cefaléia e
alterações visuais (LOYD, 2007; BERNAL, 2002; CARDELLO, 2000; THOMPSON,
2006).
O esteoviosídeo (2 % - 0,5 %), é um edulcorante natural, tem alto poder
adoçante, sendo até 300 vezes maior do que o da sacarose. É bastante indicado por
não produzir cáries, não ser calórico nem tóxico. Portanto, é bastante recomendado
39
para pacientes pediátricos. A sacarina (0,1 % - 0,5 %), considerada como
edulcorante sintético, caso usada em altas concentrações, deixa um sabor residual
amargo. Bastante solúvel e estável em altas temperaturas (LOYD, 2007;
CARDELLO, 2000; THOMPSON, 2006).
3.6.3 Corantes
A Farmacopéia Brasileira (2010) diz que os corantes são substâncias
adicionais aos medicamentos, produtos dietéticos, cosméticos, perfumes, produtos
de higiene e similares, saneantes domissanitários e similares, com o intuito de
oferecer cor. Para seu uso observar a legislação federal e as resoluções editadas
pela ANVISA.
Os corantes não devem ser tóxicos e são empregados em produtos de uso
oral com o intuito de melhorar a aceitação do paciente, devendo combinar com o
flavorizante utilizado (LOYD, 2007; FERREIRA, 2008).
Os corantes naturais utilizados podem ser subdividos em minerais (óxido
férrico e óxido de titânio) e vegetais (índigo, açafrão e o caroteno). Os sintéticos são
obtidos por síntese, sendo os primeiros obtidos a partir da anilina. A cor dessa
classe de corantes se dá através da presença de grupos insaturados na molécula,
os grupos cromóforos (THOMPSON, 2006).
A Food and Drug Administration, orgão do governo americano responsável
pela vigilância sanitária de alimentos, medicamentos, entre outros; classifica os
corantes a partir de seu uso. Os corantes FD&C são empregados em alimentos,
medicamentos e cosméticos; D&C em medicamentos e cosméticos; e D&C, restritos
para uso externo (LOYD, 2007; THOMPSON, 2006).
Tabela 7 – Principais corantes utilizados em formas farmacêuticas líquidas orais.
Denominação de acordo com a Food and
Denominação Comum Brasileira
Drug Administration
FD&C Blue#1
Azul brilhante
FD&C Blue#2
Índigo carmim
FD&C Green#3
Verde FCF
FD&C Red#3
Eritrosina
FD&C Yellow#5
Tartrazina
40
FD&C Yellow#6
Amarelo sunset FCF
FD&C Red#40
Canela
Fonte: adaptada Thompson (2006) e Loyd (2007)
A concentração dos corantes em formas farmacêuticas orais líquidas deve ser
mínima. A cor é desenvolvida em concentrações entre 0,001 % a 0,005 %
(THOMPSON, 2006).
3.7 ESTUDO DE ESTABILIDADE
De acordo com a Resolução n. 01, de 29 de julho de 2005, a estabilidade de
um produto farmacêutico é alterada por diversos fatores, dentre eles, fatores
ambientais como temperatura, umidade e luz; ou relacionados ao próprio produto,
como propriedade física e química da substância ativa e dos excipientes presentes
na formulação, tipo da forma farmacêutica e sua composição, processo de
fabricação, tipo e propriedades dos materiais de embalagem. Essas alterações
podem ser detectadas a partir das alterações na cor, nas propriedades
organolépticas, no teor e na formação de precipitado, entre outras. Os testes de
estabilidade de produtos farmacêuticos são realizados com o intuito de prever,
determinar ou acompanhar o seu prazo de validade (BRASIL, 2005; MANFIO et al.,
2007; SERAFIM et al., 2007).
O estudo de estabilidade visa determinar se o produto atende todas as
características no seu período de armazenamento e uso (prazo de validade). Um
produto farmacêutico é estável quando suas propriedades e características são
mantidas do momento da fabricação até o uso pelo paciente (BRASIL, 2005;
PRISTA, 2008; SANTOS, 2009).
O teste de estabilidade trata-se de um conjunto de testes projetados, para
obter informações a cerca da estabilidade do produto farmacêutico, onde será
definido seu prazo de validade, período de utilização da embalagem e condições de
armazenamento. O prazo de validade define a data limite para uso do produto
farmacêutico antes da abertura da embalagem, e o período de utilização a data
limite após sua abertura (BRASIL, 2005; SANTOS, 2009).
Para a realização deste estudo alguns parâmetros devem ser obedecidos. O
estudo de estabilidade deve ser executado com o produto farmacêutico em sua
41
embalagem primária, tendo assim a capacidade de investigar supostas alterações
no produto devido à interação com os componentes presentes na embalagem
(BRASIL, 2005; PRISTA, 2008).
Segundo essa resolução, que determina as normas para o estudo de
estabilidade dos medicamentos, três tipos de estudo são realizados, visando a
garantia da qualidade dos medicamentos, são eles: estudo de estabilidade
acelerada, estudo de estabilidade de longa duração e estudo de estabilidade de
acompanhamento (BRASIL, 2005).
O estudo de estabilidade acelerada é projetado para acelerar a degradação
química de um produto farmacêutico, analisando também mudanças físicas deste
mesmo produto em condições forçadas de armazenamento. Um dos objetivos deste
teste é determinar o prazo de validade provisório do produto farmacêutico, sendo
comprovado apenas com a realização do estudo de estabilidade de longa duração
(BRASIL, 2005; MANFIO et al., 2007).
O estudo de estabilidade de longa duração é realizado nas condições
climáticas naturais, verificando as características físicas, químicas, biológicas e
microbiológicas durante o prazo de validade (BRASIL, 2005; PRISTA, 2008).
O estudo de estabilidade de acompanhamento verifica se o produto
farmacêutico
mantém
suas
características
físicas,
químicas,
biológicas
e
microbiológicas, tendo validade a partir dos resultados obtidos nos estudos de
estabilidade de longa duração, sendo opcional o acompanhamento depois do prazo
estabelecido (BRASIL, 2005; PRISTA, 2008; SANTOS, 2009).
Todos os testes descritos em monografia específica de cada produto deverão
ser realizados. Logo, o estudo de estabilidade acelerado, de longa duração e de
acompanhamento, deverão ser baseados na Farmacopéia Brasileira (BRASIL,
2005).
Portanto, para que o estudo de estabilidade seja aprovado, o produto
farmacêutico deverá obrigatoriamente passar pela análise do estudo de estabilidade
de longa duração e estudo de estabilidade acelerado. O prazo de validade dos
produtos farmacêuticos só será estabelecido se a variação do teor apresentar
valores entre 5 % e 10 % do valor de análise da liberação do lote. Caso as variações
de teor estejam abaixo de 5 % um prazo de validade de 24 meses será concedido.
Se estiver entre 5,1 % e 10,0 %, o prazo de validade deverá ser reduzido pela
metade, ou seja, serão exatos 12 meses de duração. O doseamento no momento
42
zero não pode ultrapassar as especificações do produto de acordo com a
Farmacopéia Brasileira. Lembrando, que o prazo de validade só será aprovado a
partir da confirmação do teste de estabilidade acelerado juntamente com o teste de
estabilidade de longa duração (BRASIL, 2005; SANTOS, 2009).
O Brasil, por estar localizado na zona climática IV, clima quente e úmido, os
estudos de estabilidade sempre deverão ser realizados em controle de temperatura
e umidade relativa, sendo aceitas variações para mais ou para menos. A tabela 19
mostra os parâmetros a serem analisados para a comercialização de um produto
farmacêutico líquido oral no Brasil (BRASIL, 2005; PRISTA, 2008).
Tabela 8 – Parâmetros estabelecidos pela Resolução n. 01, de 29 de julho de 2005.
Forma
Condição
Farmacêutica
armazenamento
de
Embalagem
Temperatura
e
Temperatura
umidade
e
umidade
(acelerado)
(longa
duração)
Líquidos com base
15 ° C – 30 °C
Semi-permeável
aquosa
40 ºC (2 ºC) / 75%
UR (5% UR)
30 ºC (2 ºC)
/ 75% UR
(5% UR)
Líquidos
15 ° C – 30 °C
Impermeável
40ºC (2 ºC)
30 ºC (2 ºC)
Fonte: Brasil (2005).
O estudo de estabilidade deverá gerar um relatório que a ANVISA analisará.
Caso esteja de acordo com os parâmetros estipulados, o produto farmacêutico
poderá ser comercializado. O relatório deverá conter alguns itens para finalidade de
registro, são eles (BRASIL, 2005):
·
Descrição do produto com respectiva especificação da embalagem primária;
·
Número do lote para cada lote envolvido no estudo;
·
Descrição do fabricante (nome e endereço) dos princípios ativos utilizados;
·
Aparência;
·
Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma;
·
Data de início do estudo;
·
Teor do princípio ativo e método analítico correspondente;
·
Quantificação de produtos de degradação e método analítico correspondente;
43
·
Limites microbianos;
·
pH;
·
Claridade em soluções (limpidez da solução);
·
Perda de peso em líquidos de base aquosa.
44
4 MATERIAIS E METÓDOS
4.1 MATERIAL
4.1.1 Insumos Farmacêuticos
·
Acessulfame de potássio (Lote: 20110799; Fornecedor: Via Farma)
·
Ácido cítrico anidro (Lote: 1053114; Fornecedor: Opção Fênix)
·
Água destilada
·
Água por osmose reversa
·
Citrato de sódio anidro (Lote: 106010; Fornecedor: Labsynth)
·
Esteviosídeo pó (Lote: 368003; Fornecedor: Steviafarma)
·
Flavorizante de cereja (Lote: 130619047; Fornecedor: Viafarma)
·
Flavorizante de menta (Lote: 53157; Fornecedor: FAGRON)
·
Flavorizante de morango (Lote: 53116; Fornecedor: FAGRON)
·
Glicerina (Lote: 0908321; Fornecedor: VETEC)
·
Glicirrizinato de amônio (Lote: CN010-0909; Fornecedor: DEG/FAGRON)
·
Metilparabeno (Lote: 20120829; Fornecedor: FAGRON)
·
Paracetamol (Lote: 0510502 ; Fornecedor: HENRIFARMA)
·
PEG 1500 (Lote: 060620M16932; Fornecedor: HENRIFARMA)
·
PEG 400 (Lote: P0503CB ; Fornecedor: HENRIFARMA)
·
Propilenoglicol (Lote: 0800392; Fornecedor: VETEC)
·
Propilparabeno (Lote: P12082211; Fornecedor: HENRIFARMA)
·
Sacarina sódica (Lote: 20050910; Fornecedor: L Martins)
·
Sorbitol 70% (Lote: 03014896; Fornecedor: HENRIFARMA)
4.1.2 Reagentes
·
Ácido clorídrico 0,1 M
·
Metanol
·
Solução metanólica de ácido clorídrico 0,1 M
45
4.1.3 Equipamentos
·
Balança Analítica (modelo 9094C/4, Toledo®)
·
Chapa aquecedora (modelo Q313A, QUMIS®)
·
Espectrofotômetro UV (modelo SP220, BIOSPECTRO®)
·
Estufa de esterilização (modelo 1.0, MEDICATE®)
·
pHmetro (Modelo MB 10, Marte®)
·
Termômetro (faixa de especificação: 0 a 150º C)
4.1.4 Vidrarias
4.1.4.1 Preparações farmacêuticas
·
Bastão de plástico
·
Béquer de 50 mL
·
Béquer de 500 mL
·
Béquer de 1 L
·
Béquer de 3 L
·
Espátula de metal com cabo de madeira
·
Espátula de pão-duro
·
Espátula de metal
·
Funil de 60 mL
·
Gral 610 mL
·
Pistilo
·
Proveta de 10 mL
·
Proveta de 250 mL
·
Proveta de 500 mL
·
Vidro de relógio
4.1.4.2 Estudo de estabilidade
·
Balão volumétrico de 10 mL
·
Balão volumétrico de 500 mL
46
·
Balão volumétrico de 250 mL
·
Béquer de 20 mL
·
Micropipeta de 100 µL
·
Pipeta de pasteur
4.1.4 Acondicionamento
·
Frasco PET leitoso de polietileno com conta-gotas de 60 mL
·
Frasco PET âmbar com tampa rosqueada de 60 mL
·
Frasco PET plástico transparente de 60 mL
4.2 MÉTODOS
4.2.1 Formulações Farmacêuticas
As formulações preparadas neste trabalho foram: solução oral gotas 100
mg/mL (Formulação I) e xarope 160 mg/5mL (Formulação II), que possuem como
princípio ativo o paracetamol.
4.2.1.1 Formulação I
Tabela 9 – Formulação do produto farmacêutico solução gotas 100 mg/mL.
Gotas orais
100 mg/ mL
Composição
Paracetamol
10 %
PEG 400
50 %
Glicerina
20 %
Citrato de sódio
2%
Ácido cítrico
0,2 %
Glicirrizinato de amônio
0,2 %
Acessulfame de Potássio (adoçante)
1%
Esteviosídeo pó (adoçante)
1%
Sacarina sódica (adoçante)
0,1 %
47
Flavorizante de morango
0,5 %
Flavorizante de menta
0,3 %
Água destilada preservada qsp
100%
Fonte: Ferreira (2011).
Tabela 10 - Formulação da água destilada preservada com parabenos usada na solução gotas 100
mg/mL.
Água destilada preservada com parabenos
Uso: veículo
Composição
Metilparabeno
0,05 %
Propilparabeno
0,025 %
Água destilada qsp
100 %
Fonte: Ferreira (2011).
4.2.1.2 Formulação II
Tabela 11 - Formulação do produto farmacêutico Xarope 160 mg/5mL.
Xarope
160 mg/ 5mL
Composição
Paracetamol
3,2 %
PEG 1500
2%
Propilenoglicol
30 %
Glicerina
25 %
Citrato de sódio
0,3 %
Ácido cítrico
0,2 %
Sacarina sódica
0,1 %
Água destilada
15 %
Flavorizante de Cereja
0,5 % - 1 %
Sorbitol 70 % qsp
100 %
48
4.2.1.3 Propriedades dos excipientes utilizados para a preparação das formulações I
e II
PARACETAMOL
Nome químico: n-(4-Hidroxifenil)acetamida (BRASIL, 2010)
DESCRIÇÃO
Características físicas: pó cristalino branco, inodoro (BRASIL, 2010).
Características organolépticas: leve sabor amargo (BRASIL, 2010).
CLASSE TERAPÊUTICA
Analgésico e antipirético (BRASIL, 2010).
CONCENTRAÇÃO USUAL
Usado até 4000 mg por dia se pacientes acima de 12 anos, para crianças a dose
diária recomendada é de até 15 mg/Kg (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2013a).
INFORMAÇÕES GERAIS
O paracetamol é ligeiramente solúvel em água, quando empregado em preparações
farmacêuticas líquidas recomenda-se que o mesmo seja solubilizado em água
morna ou fervente (BRASIL, 2010).
PEG 400
Nome químico: α-Hidro-o-hidroxipoli(oxi-1,2-etanedil (ROWE et al., 2009).
Nome comercial: macrogol 400® (FERREIRA, 2008).
DESCRIÇÃO
Características físicas: límpido, incolor ou ligeiramente amarelado, líquido viscoso
(ROWE et al., 2009).
Características organolépticas: leve odor e um gosto levemente amargo (ROWE
et al., 2009).
CONCENTRAÇÃO USUAL
A ingestão diária aceitável estimada é de até 10 mg/Kg (ROWE et al., 2009).
49
CATEGORIA
Veículo ou solvente (ROWE et al., 2009).
INFORMAÇÕES GERAIS
É comumente utilizado na preparação de formas farmacêuticas distintas ao uso
interno e externo. A eficácia de conservação dos parabenos pode ser prejudicada
devido à ligação com o polietilenoglicol. O sorbitol pode ser precipitado se utilizado
juntamente com este excipiente. São quimicamente estáveis em formulações
líquidas, e sua oxidação pode ser evitada se um antioxidante apropriado for
adicionado à formulação (ROWE et al., 2009; THOMPSON, 2006).
GLICERINA
Nome químico: propano-1,2,3-triol (ROWE et al., 2009).
DESCRIÇÃO
Características físicas: líquido viscoso, incolor e inodoro (ROWE et al., 2009).
Características organolépticas: sabor doce, cerca de 0,6 vezes mais doce que a
sacarose (ROWE et al., 2009).
CONCENTRAÇÃO USUAL
Qsp (FERREIRA, 2008).
CATEGORIA
Co-solvente, umectante, emoliente, plastificante e conservante (ROWE et al., 2009).
INFORMAÇÕES GERAIS
Em mistura com propilenoglicol, água e etanol 95 % é quimicamente estável,
podendo se cristalizar se armazenadas em baixas temperaturas, os cristais voltam
ao seu estado natural se aquecidos em 208 °C. A glicerina é usada numa grande
variedade de formulações farmacêuticas incluindo oral, oftálmica, parenteral e
preparações tópicas (ROWE et al., 2009; THOMPSON, 2006).
50
CITRATO DE SÓDIO ANIDRO
Nome químico: trisodio 2-hudroxipropano-1,2,3-tricarboxilato (FERREIRA, 2008).
DESCRIÇÃO
Características físicas: inodoro, incolor monoclínica na forma de cristal, ou um pó
branco cristalino com um arrefecimento (CARDELLO, 2000).
Características organolépticas: sabor salino (FERREIRA, 2008).
CATEGORIA
Agente evidenciador de sabor (FERREIRA, 2008).
CONCENTRAÇÃO USUAL
De 0,3 % a 0,5 % da formulação (FERREIRA, 2008).
INFORMAÇÕES GERAIS
No acondicionamento de soluções aquosas em frascos de vidro o citrato de sódio,
uma separação de pequenas partículas pode ser presenciada. Cuidados com a
manipulação devem ser tomados, pois este excipiente pode ser irritante para os
olhos e vias respiratórias (FERREIRA, 2008; THOMPSON, 2006).
ÁCIDO CÍTRICO
Nome químico: ácido 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico (ROWE et al., 2009).
DESCRIÇÃO
Características físicas: cristais incolores ou translúcidos, ou na forma de um pó
branco cristalino (ROWE et al., 2009).
Características organolépticas: inodoro e tem um forte sabor ácido (ROWE et al.,
2009)
CATEGORIA
Agente evidenciador de sabor (FERREIRA, 2008).
CONCENTRAÇÃO USUAL
De 0,3 % até 2,0 % da formulação (FERREIRA, 2008).
51
INFORMAÇÕES GERAIS
Utilizado formulações farmacêuticas para ajustar o pH das soluções e como
intensificador de sabor, evidenciando o paladar para o sabor azedo. Solúvel em
soluções líquidas, sendo bastante utilizado em preparações orais líquidas. Quando
este excipiente é utilizado em xaropes, a presença do mesmo no frasco
acondicionador da preparação pode cristalizar a sacarose (FERREIRA, 2008; LOYD,
2007).
GLICIRRIZINATO DE AMÔNIO
Nome comercial: Magnasweet® (FERREIRA, 2008).
DESCRIÇÃO
Características físicas: pó que varia do branco ao amarelado (FERREIRA, 2008).
Características organolépticas: inodoro com sabor amargo (FERREIRA, 2008).
CATEGORIA
Agente evidenciador de sabor (FERREIRA, 2008).
CONCENTRAÇÃO USUAL
De 0,1 % ate 0,5 % da formulação (FERREIRA, 2008).
INFORMAÇÕES GERAIS
É um evidenciador e potencializador do sabor doce, sendo comumente utilizado em
sistemas de adoçantes artificiais; xaropes, pastilhas mastigáveis e vitaminas. Seu
efeito se dá a partir do sinergismo com edulcorantes presentes na preparação
farmacêutica, prolongando o tempo do paladar doce. Este adjuvante pode ser
utilizado para diminuir a concentração de edulcorantes na preparação farmacêutica,
diminuindo, assim, o teor de açúcar presente na formulação (FERREIRA, 2010;
GRAEBIN, 2010).
52
ACESSULFAME DE POTÁSSIO
Nome químico: 6-metil-1,2,3-oxatiazin-4 (3H)-ona-2,2-dióxido de potássio (ROWE
et al., 2009).
DESCRIÇÃO
Características físicas: pó cristalino, que varia do incolor ao branco (ROWE et al.,
2009).
Características organolépticas: inodoro, com um sabor intensamente doce
(ROWE et al., 2009).
CATEGORIA
Edulcorante (FERREIRA, 2008).
CONCENTRAÇÃO USUAL
De 0,1 % até 0,8 % da formulação (FERREIRA, 2008).
INFORMAÇÕES GERAIS
Utilizado como agente edulcorante, substituindo o açúcar. Melhora o sabor das
formulações orais líquidas, mascarando o sabor desagradável de alguns fármacos.
Em soluções aquosas, não há redução da doçura, possuindo estabilidade em
temperaturas elevadas. Não tóxico, este edulcorante não é metabolizado, sendo
rapidamente excretado pela urina (THOMPSON, 2006; LOYD, 2007).
ESTEVIOSIDEO EM PÓ
Nome químico: esteviol triglucosilado (FERREIRA, 2008).
DESCRIÇÃO
Características físicas: pó branco cristalino (FERREIRA, 2008).
Características organolépticas: inodoro, possui sabor doce com leve residual
amargo (FERREIRA, 2008).
CATEGORIA
Edulcorante dietético (THOMPSON, 2006).
53
CONCENTRAÇÃO USUAL
De 0,5 % até 2 % da formulação (THOMPSON, 2006).
INFORMAÇÕES GERAIS
Edulcorante natural extraído da Stevia rebaudiana, possui baixa solubilidade em
água e boa estabilidade em formulações farmacêuticas sólidas e líquidas. Possui a
propriedade de modificar e realçar sabores e aromas, contribuindo assim para a
diminuição da adstringência. Conhecido como adoçante dietético por não ser
biotransformado em glicose, o esteviosídeo não causa ou contribui para o
aparecimento da cárie dentária e pode ser utilizado por diabéticos (FERREIRA,
2008; THOMPSON, 2006).
SACARINA SÓDICA
Nome químico: 1,2-benziltiasolin-3(2H)-um-1,1-dióxido (ROWE et al., 2009).
DESCRIÇÃO
Características físicas: pó branco (ROWE et al., 2009)
Características organolépticas: inodoro, ou fracamente aromático. Possui um
sabor doce intenso, com um metálico amargo de fundo (ROWE et al., 2009).
CATEGORIA
Edulcorante (THOMPSON, 2006).
CONCENTRAÇÃO USUAL
De 0,1 % até 0,5 % da formulação (FERREIRA, 2008).
INFORMAÇÕES GERAIS
Agente edulcorante intenso, mais solúvel em água se comparada com a sacarose.
Aumenta os sistemas de sabor e pode ser usado para mascarar algumas
características de sabor desagradável. O sabor metálico amargo que em níveis
normais de utilização, pode ser detectado por cerca de 25 % da população
(FERREIRA, 2008; THOMPSON, 2006).
54
METILPARABENO
Nome químico: metil-4-hidroxibenzoato de metila (ROWE et al., 2009)
Nome comercial: nipagin®.
DESCRIÇÃO
Características físicas: cristais incolores ou pó branco cristalino(ROWE et al.,
2009).
Características organolépticas: inodoro ou quase inodoro, quando manipulado
possui um ligeiro ardor oral (ROWE et al., 2009)
CATEGORIA
Agente conservante (ROWE et al., 2009)
CONCENTRAÇÃO USUAL
Até 0,4 % da formulação, onde a mistura de parabenos não pode ultrapassar 0,8 %
(THOMPSON, 2008).
INFORMAÇÕES GERAIS
Largamente
utilizado
como
conservante
antimicrobiano
em
formulações
farmacêuticas, podendo ser utilizado isoladamente ou em combinação com outro
conservante. Sua eficácia é mantida em uma larga escala de pH, porém em
preparações mais aquosas sua solubilidade diminui, portanto uma mistura de
parabenos é utilizada com frequência a fim de proporcionar uma preservação eficaz.
A adição de 2 – 5 % de propilenoglicol na formulação melhora sua conservação.
Alguns frascos de plástico podem absorver parte do metilparabeno, porém esta
reação não ocorre com os frascos de polietileno (FERREIRA, 2008; ROWE et al.,
2009; THOMPSON, 2006).
PROPILPARABENO
Nome químico: 4-hidroxibenzoato de propil (ROWE et al., 2009).
Nome comercial: nipazol® (ROWE et al., 2009).
DESCRIÇÃO
Características físicas: pó branco cristalino (ROWE et al., 2009).
55
Características organolépticas: inodoro e insípido (ROWE et al., 2009).
CATEGORIA
Agente conservante (THOMPSON, 2006).
CONCENTRAÇÃO USUAL
Até 0,4 % da formulação, onde a mistura de parabenos não pode ultrapassar 0,8 %
(FERREIRA, 2008).
INFORMAÇÕES GERAIS
Utilizado como conservante antimicrobiano, sozinho ou em combinação com outros
parabenos, ou com outros agentes antimicrobianos. Classificado como parabeno,
este conservante possui um largo espectro de atividade antimicrobiana, usado em
combinação com o metilparabeno, estes conservantes são utilizados em várias
formulações farmacêuticas. Conservante estável, porém em soluções aquosas de
pH 8,00 ou superior sofre hidrólise, após 60 dias em temperatura ambiente (ROWE
et al., 2009; LOYD, 2007).
PEG 1500
Nome químico: α-Hidro-o-hidroxipoli(oxi-1,2-etanedil) (ROWE et al., 2009).
Nome comercial: carbowax 1500® (ROWE et al., 2009).
DESCRIÇÃO
Características físicas: flocos brancos de cera sólida em temperatura ambiente.
Características organolépticas: fraco odor doce.
CATEGORIA
Plastificante e solvente (THOMPSON, 2006).
CONCENTRAÇÃO USUAL
De 2% a 5% da formulação (FERREIRA, 2008).
INFORMAÇÕES GERAIS
Atinge seu ponto de fusão entre 43 e 46 °C (ROWE et al., 2009).
56
PROPILENOGLICOL
Nome químico: propano-1,2-diol (ROWE et al., 2009).
DESCRIÇÃO
Características físicas: líquido incolor, viscoso (ROWE et al., 2009).
Características organolépticas: praticamente inodor, com sabor doce e um fundo
levemente amargo (ROWE et al., 2009).
CATEGORIA
Solvente ou veículo (THOMPSON, 2006).
CONCENTRAÇÃO USUAL
Qsp (FERREIRA, 2008).
INFORMAÇÕES GERAIS
Solvente ou veículo para a preparação de formas farmacêuticas de uso interno e
externo. Estável quando misturado com etanol 95 %, glicerina e água. Igualmente
útil se usado como umectante e conservante. Usado como potencializador de vários
outros conservantes, uma concentração de 2 a 5 % desse produto, embora ineficaz
como único conservante, potencializa o efeito de uma associação de metil e
propilparabeno (ROWE et al., 2009; THOMPSON, 2006).
SORBITOL
Nome químico: hexano-1,2,3,4,5,6-hexol (ROWE et al., 2009).
DESCRIÇÃO
Características físicas: líquido límpido e incolor (THOMPSON, 2006).
Características organolépticas: inodoro, com consistência de um xarope, e
apresenta sabor doce (THOMPSON, 2006).
CATEGORIA
Solvente ou veículo (LOYD, 2007).
57
CONCENTRAÇÃO USUAL
Qsp (FERREIRA, 2008).
INFORMAÇÕES GERAIS
Seu sabor doce tem aproximadamente 50 a 60 % da doçura da sacarose. Usado
como umectante, adoçante, veículo, sendo aplicado em soluções orais líquidas,
adicionado como edulcorante ou veículo, prevenindo a cristalização do açúcar. A
solução de sorbitol USP oficial vem descrita como aquosa contendo, em cada 100 g
de solução, 70 g de sólido constituída principalmente de d-sorbito (ROWE et al.,
2009; THOMPSON, 2006).
FLAVORIZANTE DE MORANGO
Nome comercial: aroma líquido xarope de morango (FERREIRA, 2008).
DESCRIÇÃO
Características físicas: líquido de incolor a amarelo, com aspecto límpido
(FERREIRA, 2008).
Características organolépticas: odor e sabor característicos de morango
(FERREIRA, 2008).
CATEGORIA
Flavorizante (FERREIRA, 2008).
CONCENTRAÇÃO USUAL
De 0,02 % até 0,5 % da formulação (FERREIRA, 2008).
INFORMAÇÕES GERAIS
A estocagem deste flavorizante deve ser em temperatura ambiente, mantendo o
frasco sempre em local fresco, seco e ao abrigo da luz. É bastante utilizado no
mascaramento de sabores doces e metálicos, e na classe dos antibióticos
(FERREIRA, 2008; 2011).
FLAVORIZANTE DE CEREJA
Nome comercial: aroma de cereja (FERREIRA, 2008).
58
DESCRIÇÃO
Características físicas: líquido de incolor a amarelo, com aspecto límpido
(FERREIRA, 2008).
Características organolépticas: odor e sabor característicos de morango
(FERREIRA, 2008).
CATEGORIA
Flavorizante (FERREIRA, 2008).
CONCENTRAÇÃO USUAL
De 0,02 % até 0,5 % da formulação (FERREIRA, 2008).
INFORMAÇÕES GERAIS
O armazenamento deste flavorizante deve ser em recipiente hermeticamente
fechado ao abrigo da luz. Utilizado para mascarar sabores ácidos/azedos, salgados,
metálico e amargo. Este flavorizante é eficaz, quando utilizado no mascaramento de
algumas classes terapêuticas, como antibióticos e anti-histamínicos (FERREIRA,
2008; 2011).
FLAVORIZANTE DE MENTA
Nome comercial: aroma líquido xarope de menta (FERREIRA, 2008).
DESCRIÇÃO
Características físicas: líquido incolor ou levemente amarelado (FERREIRA, 2008).
Características organolépticas: odor e sabor característico de menta (FERREIRA,
2008).
CATEGORIA
Flavorizante e agente dessensibilizante (FERREIRA, 2008).
CONCENTRAÇÃO USUAL
De 0,02 % até 0,5 % da formulação (FERREIRA, 2008).
59
INFORMAÇÕES GERAIS
Sintetizado através do óleo da Mentha piperita, este flavorizante age como agente
dessensibilizador das papilas gustativas, diminuindo assim a percepção de sabores
desagradáveis. Usado como flavorizante de antiácidos, pastilhas e gomas
mastigáveis (FERREIRA, 2008; 2011).
4.2.1 Produção dos lotes
Foram produzidas no Laboratório de Farmacotécnica do curso de Farmácia
da Universidade Católica de Brasília dois lotes de diferentes fórmulas farmacêuticas
líquidas obtidas da literatura (FERREIRA 2011): o lote 001G (Formulação I - solução
oral gotas) e um lote 001X (Formulação II – xarope), que possuem como princípio
ativo o paracetamol. A produção de ambos os lotes foi estabelecida a partir do
volume teórico que seria gasto para realização dos testes com as amostras
(características organolépticas verificando a correção de sabor, pH e estudo de
estabilidade). O volume final da produção lote 001G foi de 800 mL e do lote 001X de
800 mL.
O lote 001G (solução oral gotas) foi o primeiro a ser produzido, após a
finalização do processo de produção deste lote iniciou-se a produção do lote 001X
(xarope), realizando a pesagem e a finalização da forma farmacêutica em questão.
4.2.1.1 Solução oral gotas 100 mg/mL
O processo de produção do lote 001G foi iniciado com a sanitização de todas
as vidrarias utilizando álcool 70 %. Ligou-se a chapa aquecedora e a balança
analítica; iniciando a pesagem e a medição de todos os componentes da
formulação. As matérias-primas utilizadas para a formulação I foram: paracetamol
(80,03 g), PEG 400 (400 mL), glicerina (160 mL), citrato de sódio anidro (16,11 g),
ácido cítrico anidro (1,62 g), glicirrizinato de amônio (1,6 g), acessulfame de potássio
(8,01 g), esteviosídeo pó (8,02 g), sacarina sódica (0,82 g), flavorizante de morango
(4 mL), flavorizante de menta (2,4 mL) e água destilada preservada (117,6 mL),
preparada com metilparabeno (0,41 g) e propilparabeno (0,20 g) (FERREIRA, 2011).
Para a preparação da água destilada preservada, em um béquer de 500 mL
colocou-se uma porção de 50 mL de água destilada para aquecer a cerca de 70 a 85
60
°C, adicionando o metilparabeno e o propilparabeno, agitando até a completa
dissolução dos mesmos, ajustando o volume final com o restante da água destilada,
reservou-se. Em seguida em um béquer de 1L solubilizou-se o paracetamol no PEG
400 e na glicerina, agitando sob aquecimento brando na chapa aquecedora até a
completa dissolução, mantendo sempre a temperatura inferior a 60 °C (FERREIRA,
2011).
O citrato de sódio, o ácido cítrico, o acessulfame de potássio, o esteviosídeo,
a sacarina sódica e o glicirrizinato de amônio foram dissolvidos em 30 mL de água
destilada preservada previamente preparada. Depois da completa dissolução destes
componentes, adicionou-se esta solução vagarosamente ao passo anterior
(FERREIRA, 2011).
Os flavorizantes de morango e menta foram adicionados, e o volume
completado com água destilada preservada em proveta de 1 L, agitando-a bem.
Quando a preparação atingiu temperatura ambiente, o acondicionamento foi
realizado em dois diferentes tipos de frasco; frasco PET leitoso de polietileno com
conta-gotas e frasco PET transparente, ambos de 60 mL (FERREIRA, 2011).
O volume de produção final de 800 mL, foi divido em duas partes, 400 mL
foram distribuídos em 9 frascos frasco PET leitoso de polietileno com conta-gotas,
obtendo volume final de mais ou menos 40 mL por frasco; e 400 mL em 9 frascos
PET transparente, tal que obteve-se volume final de mais ou menos 40 mL. Ao
finalizar o acondicionamento, os diferentes frascos foram armazenados em três
diferentes condições; estufa ajustada a 40 ºC, temperatura ambiente protegida da
luz solar e geladeira (tabela 12).
Tabela 12 – Condições de armazenamentos dos produtos farmacêuticos.
Condição de
Número de frascos PET
Número de frascos PET
armazenamento
leitoso com conta-gotas
transparente
1
3
3
2
3
3
3
3
3
Legenda: 1) Estufa ajustada a 40 ºC;
2) Temperatura ambiente protegida da luz solar;
3)Geladeira.
61
Os 70 mL restantes do volume de produção foram utilizados para a realização
da leitura das características organolépticas, a correção de sabor, o pH e o
doseamento de paracetamol que servirá como base comparativa para as leituras
das outras amostras armazenadas nas condições anteriormente citadas.
4.2.1.2 Xarope 160mg/5 mL
O processo de produção do lote 001X foi iniciado com a sanitização de todas
as vidrarias utilizando álcool 70 %. Ligou-se a chapa aquecedora e a balança
analítica, iniciando a pesagem e a medição de todos os componentes da
formulação. As matérias-primas utilizadas para a formulação II foram: paracetamol
(25,61 g), PEG 1500 (16,01 g), propilenoglicol (240 mL), glicerina (200 mL), citrato
de sódio anidro (2,46 g), ácido cítrico anidro (1,6 g), sacarina sódica (0,8 g), água
destilada (120 mL), flavorizante de cereja (8,0 mL) e sorbitol 70 % (185,6 mL)
(FERREIRA, 2011).
Em um gral de capacidade de 610 mL, o paracetamol foi triturado com a
ajuda do pistilo, reduzindo-o a um pó fino. Levou-se um béquer de 1 L contendo
PEG 1500 a chapa aquecedora a 45 °C. Quando atingiu o ponto de fusão misturouse o propilenoglicol. Em seguida adicionou-se o paracetamol continuando o
aquecimento a baixa temperatura até sua completa dissolução, não excedendo 75
°C. Por fim a glicerina foi adicionada, mantendo o aquecimento e a solução sob
agitação, obtendo assim uma solução clara, neste momento retirou-se o béquer da
chapa aquecedora (FERREIRA, 2011).
O ácido cítrico foi dissolvido em uma porção de 20 mL de água destilada em
béquer de 50 mL, esta solução final foi adicionada ao passo anterior sob agitação
(FERREIRA, 2011).
O citrato de sódio e a sacarina sódica foram dissolvidos em um béquer de 50
mL contendo 40 mL de água destilada, volume maior se comparado com o passo
anterior. Então, esta solução final foi adicionada ao primeiro passo, misturando bem
com a ajuda de um bastão de plástico (FERREIRA, 2011).
Por fim, foi adicionado o flavorizante de cereja, misturando a preparação. O
volume final então foi ajustado com sorbitol 70 %, mantendo em constante agitação.
Quando a preparação atingiu temperatura ambiente, o acondicionamento foi
62
realizado em dois diferentes tipos de frasco; frasco PET âmbar com tampa
rosqueada e frasco de plástico transparente, ambos de 60 mL (FERREIRA, 2011).
O volume de produção final de 800 mL foi divido em duas partes: 400 mL
foram distribuídos em 9 frascos PET âmbar com tampa rosqueada, obtendo volume
final de mais ou menos 40 mL por frasco; e 400 mL em 9 frascos PET transparente,
tal que o volume final foi de mais ou menos 40 mL. Ao finalizar o acondicionamento,
os diferentes frascos foram armazenados em três diferentes condições; estufa
ajustada a 40 ºC, temperatura ambiente protegida da luz solar e geladeira (tabela
13).
Tabela 13 – Condições de armazenamentos dos produtos farmacêuticos.
Condição de
Número de frascos PET
Número de frascos PET
armazenamento
âmbar com tampa rosqueada
transparente
1
3
3
2
3
3
3
3
3
Legenda: 1) Estufa ajustada a 40 ºC;
2) Temperatura ambiente protegida da luz solar;
3)Geladeira.
Os 70 mL restantes do volume de produção foram utilizados para a realização
da leitura das características organolépticas, a correção de sabor, o pH e o
doseamento de paracetamol, que servirá como base comparativa para as leituras
das outras amostras armazenadas nas condições anteriormente citadas.
4.2.2 Características Organolépticas
Batista (2009) diz que para a análise da correção de sabor de uma formulação
oral líquida é necessário que entre uma amostra e outra, os voluntários enxaguem a
boca, e logo em seguida tomem um pouco de água pura. Este processo irá definir
supostamente cada sabor detectado, diminuindo
a interferência entre os
flavorizantes das formulações anteriormente apresentadas.
O presente estudo de correção de sabor foi baseado nesse método, no qual a
amostra era colocada em vidro de relógio e as características organolépticas (cor,
odor, sabor e aspecto) eram avaliadas.
63
A análise das características organolépticas foi realizada transferindo uma
alíquota de mais ou menos 1 mL para vidro de relógio. Foram avaliados a cor, o odor
e sabor.
4.2.3 pH
Para análise de pH primeiramente calibrou-se o pHmetro com solução tampão
de pH 7,00 e 4,00 respectivamente, disponíveis no Laboratório de Controle de
Qualidade da Universidade Católica de Brasília. Em béquer de 20 mL, foi transferido
mais ou menos 5 mL da amostra, onde a leitura das preparações farmacêuticas
armazenadas nas três condições (tabela 12) foram realizadas em triplicata (BRASIL,
2010).
4.2.4 Preparação de reagentes
·
Ácido clorídrico 0,1 M: em balão volumétrico de 500 mL pipetou-se 4,2
mL de ácido clorídrico em uma porção de água, completando o volume do
balão a 500 mL (BRASIL, 2010).
·
Solução metanólica de ácido clorídrico 0,1 M: em balão volumétrico de
100 mL pipetou-se 50 mL de metanol e 50 mL de ácido clorídrico 0,1 mL
(BRASIL, 2010).
4.2.5 Doseamento
O doseamento foi executado de acordo com a Farmacopéia Brasileira,
utilizando a região ultravioleta, na faixa de 249 nm. As leituras das amostras foram
efetuadas simultaneamente, em triplicata e em condições idênticas quanto a
comprimento de onda e tamanho de cubeta. Para o doseamento utilizando a
espectrofotometria UV/VIS, o fármaco foi dissolvido utilizando solvente apropriado, o
metanol (BRASIL, 2010).
Transferiu-se volume da formulação I (10 µL) para balão volumétrico de 10 mL
e diluiu-se em metanol obtendo uma solução de 1 mg/mL. O mesmo foi feito com a
formulação II (34 µL), em balão de 10 mL diluindo em metanol, atingindo solução de
64
mesma concentração. A partir dessa solução resultante transferiu-se 100 µL para
balão volumétrico de 10 mL, adicionou-se mais 100 µL de ácido clorídrico 0,1 M
completando o volume final com metanol homogeneizando a solução (BRASIL,
2010).
As absorbâncias das soluções resultantes foram medidas em comprimento de
onda 249 nm, como especifica a monografia de soluções líquidas orais contendo
paracetamol, utilizando para o ajuste zero do espectrofotômetro solução metanólica
de ácido clorídrico 0,1 M (BRASIL, 2010).
A análise foi feita no tempo zero, 30 dias (T30), 60 dias (T60) e 90 dias (T90). As
absorbâncias encontradas a partir do Espectrofotomêtro UV serviram de base para
acompanhar o comportamento de cada amostra armazenada nas diferentes
condições (tabela 20).
4.2.6 Controle de temperatura
Para um melhor controle do processo, a temperatura da estufa foi anota
diariamente, obtendo-se assim uma média da temperatura a partir da leitura em
cada tempo tempo zero, 30 dias (T30), 60 dias (T60) e 90 dias (T90).
65
5 RESULTADOS E DISCUSSÃO
5.1 SOLUÇÃO ORAL GOTAS 100 mg/mL
5.1.1 Estudo de correção de sabor
A partir dos experimentos realizados nos laboratórios do curso de Farmácia da
Universidade Católica de Brasília e se obteve os seguintes resultados descritos na
Tabela 14.
Tabela 14 – Análise das características organolépticas da Solução oral Gotas 100 mg/mL
acondicionadas em frasco PET leitoso com tampa conta-gotas.
Características
Condição de
Organolépticas
Armazenamento
T0
T30
T60
1) Estufa ajustada
transparente
transparente
transparente
(+)
transparente
transparente
transparente
transparente
3) Geladeira
transparente
transparente
transparente
transparente
1) Estufa ajustada
morango
morango
inodoro
inodoro
morango
morango
morango
morango
3) Geladeira
morango
morango
morango
morango
1) Estufa ajustada
morango/
morango/
a 40 ºC
menta
menta
2)
morango/
morango/
morango/
morango/
menta
menta
menta
menta
morango/
morango/
morango/
morango/
menta
menta
menta
menta
Cor
Tempo de Exposição
T90
a 40 ºC
2)
Temperatura
ambiente
protegida da luz
solar
Odor
a 40 ºC
2)
Temperatura
ambiente
protegida da luz
solar
Sabor
Temperatura
ambiente
menta
menta
protegida da luz
solar
3) Geladeira
Legenda: (+) amarelo claro, (++) amarelo intenso, (++) amarelo mais intenso.
66
Ferreira (2011) diz que o produto farmacêutico deve ser armazenado em
frasco de vidro ou PET âmbar, em temperatura ambiente para garantir estabilidade
de ± 6 meses. O estudo em questão mostrou que houve alteração da cor, odor e
sabor de alguns frascos armazenados em condições forçadas de alta temperatura,
inclusive nos recomendados pelo autor (Tabela 12).
Ao analisar as características organolépticas, cor, odor e sabor da solução oral
gotas (lote 001G) acondicionadas em frasco PET leitoso de polietileno com contagotas, percebeu-se que as características iniciais trinta dias após sua manipulação
foram mantidas; uma solução límpida, odor e sabor de morango, com fundo sabor
menta. Contrapondo com estes dados, ao analisarmos a cor das amostras, pôde-se
perceber que houve mudança da cor no tempo 90, de uma solução incolor, se tornou
um amarelo claro (ANEXO A).
A distinção do odor se deu apenas na condição 1, onde o aroma do
flavorizante não foi distinguido 60 dias após a manipulação do produto farmacêutico,
se tornando assim uma solução inodora.
O sabor doce da solução oral gotas, com flavorizante de morango, não foi
identificado na condição 1, mas ainda assim sentia-se o sabor do flavorizante de
menta e o sabor amargo do paracetamol bastante evidenciado.
Confrontando com a especificação da embalagem recomendada por Ferreira
(2011), frasco PET leitoso de polietileno com conta-gotas, a solução oral gotas de
paracetamol também foi acondicionada em frasco PET transparente, e a mesma
linha de análise foi estabelecida.
Tabela 15 – Análise das características organolépticas da Solução oral Gotas 100 mg/mL
acondicionadas em frasco PET transparente.
Características
Condição de
Organolépticas
Armazenamento
T0
1) Estufa ajustada
transparente
(+)
(++)
(+++)
transparente
transparente
transparente
(+)
transparente
transparente
transparente
transparente
Cor
Tempo de Exposição
T30
T60
T90
a 40 ºC
2)
Temperatura
ambiente
protegida da luz
solar
3) Geladeira
67
Odor
1) Estufa ajustada
morango
morango
inodoro
inodoro
morango
morango
morango
inodoro
3) Geladeira
morango
morango
morango
morango
1) Estufa ajustada
morango/
morango/
menta
menta
a 40 ºC
menta
menta
2)
morango/
morango/
morango/
morango/
menta
menta
menta
menta
morango/
morango/
morango/
morango/
menta
menta
menta
menta
a 40 ºC
2)
Temperatura
ambiente
protegida da luz
solar
Sabor
Temperatura
ambiente
protegida da luz
solar
3) Geladeira
Legenda: (+) amarelo claro, (++) amarelo intenso, (++) amarelo mais intenso.
As
amostras
acondicionadas
em
frasco
PET
plástico
transparente
armazenadas na condição 1 sofreram alteração na coloração, que de uma solução
límpida mudou para uma cor amarelada 30 dias após a manipulação do produto
farmacêutico tornando-se mais intensa nas próximas leituras. Na análise do tempo
noventa na condição 2, percebeu-se a alteração da cor da solução. Diferentemente,
a coloração da solução em geladeira a se manteve .
O odor do flavorizante de morango não foi identificado no tempo 60 e 90 nas
condições 1 e 2, e no tempo 90 na condição 2, característica de uma solução
inodora.
O sabor doce da solução oral gotas, com flavorizante de morango, não foi
identificado na condição no tempo 60 e 90, mas ainda assim sentia-se o sabor do
flavorizante de menta e o sabor amargo do paracetamol muito mais evidenciado, se
comparado com o frasco PET âmbar.
Por serem menos estáveis em soluções, os adjuvantes farmacotécnicos foram
perdendo
suas
características
iniciais,
notando
apenas
o
gosto
amargo
característico do paracetamol. Houve a formação de gotículas na parte superior do
frasco PET plástico transparente, uma hipótese para esta alteração seria a de que
alguns
adjuvantes
farmacotécnicos
não
se
comportarem
bem
em
altas
temperaturas, devendo ser armazenados em locais longe do calor, principalmente
68
aquelas que contenham substâncias voláteis, um exemplo são os flavorizantes
líquidos. Para isso, os frascos de acondicionamento devem ser resistentes à luz,
evitando a degradação e um possível problema de estabilidade do produto
farmacêutico (UNITED STATES OF AMERICA, 2009; BATISTA 2009). Então, a
recomendação de Ferreira (2011) de armazenar a solução apenas em frasco PET
leitoso com tampa conta-gotas, se faz viável uma vez que a alteração das
características organolépticas foram menores, se comparadas com o frasco PET
transparente (AULTON, 2005; FERREIRA, 2011; THOMPSON, 2006).
O sabor amargo do paracetamol na solução oral gotas de paracetamol foi mais
identificado, pois as mudanças nas características organolépticas (cor, odor e sabor)
foram mais evidente que no Xarope de paracetamol. Este fato pode ser
conseqüência do aumento da concentração do paracetamol na solução oral gotas,
onde a concentração do principio ativo é maior (FERREIRA, 2011; THOMPSON,
2006).
A correção do sabor desta formulação foi executada com êxito, onde a
resposta sensorial no momento da administração foi positiva, sentindo um aroma e
sabor de morango com um fundo de menta. A resposta da sensação do amargo do
paracetamol foi concentrada apenas no final da administração da formulação, de
modo a facilitar a adesão do paciente. O fato de não ter se adicionado um corante
vermelho foi um ponto positivo relacionado a parte experimental, uma vez que a
mudança na coloração pôde ser observada. Porém com a coloração da solução as
características sensoriais poderiam ser maximizadas, principalmente ao se tratar de
pacientes pediátricos que comparam a cor com o odor de morango.
Ferreira (2011), diz que para a realização da água destilada preservada, os
conservantes utilizados devem ser o metilparabeno e o propilparabeno. Rowe
(2009), diz que o propilparabeno, é um conservante e que deve ser utilizado
principalmente em soluções que possuem fase oleosa, devido a sua maior
dissolução neste tipo de excipiente. Portanto, o uso apenas do metilparabeno é mais
do que suficiente para conversar a solução e evitar contaminação.
69
5.1.2 Estudo de estabilidade
O primeiro parâmetro a ser analisado foi o pH. Para isso as médias (
desvios-padrão(s) foram
e os
e
calculado(s) a partir das fórmulas,
, de ambos os frascos e condições (tabela 12) previamente
estabelecidas. A partir dos resultados (tabela 16) as análises foram feitas
(BICHINHO, 2013).
Tabela 16 – Médias e desvio padrão do pH da Solução oral Gotas 100 mg/mL.
Frasco
Condição de
Análise
Armazenamento
do pH
PET leitoso
1)
de
ajustada a 40 ºC
polietileno
2)
com tampa
conta-gotas
Estufa
s
Temperatura
ambiente
s
Tempo de exposição
T0
T30
T60
T90
6,87
6,74
6,53
6,35
0,025
0,021
0,015
0,047
6,87
6,87
6,37
6,39
0,025
0,010
0,020
0,020
6,87
6,49
6,79
6,59
0,25
0,010
0,025
0,006
6,88
6,45
6,41
6,26
0,015
0,015
0,010
0,057
6,88
6,47
6,53
6,35
0,015
0,010
0,020
0,010
6,88
6,54
6,73
6,56
0,015
0,010
0,006
0,010
protegida da luz
solar
3) Geladeira
s
PET
1)
transparente
ajustada a 40 ºC
2)
Estufa
S
Temperatura
ambiente
s
protegida da luz
solar
3) Geladeira
s
Legenda:
(média); s (desvio padrão)
A partir dos valores da tabela 16, foram elaborados gráficos que mostraram o
comportamento das amostras de acordo com o tempo de exposição.
70
Gráfico 1 – pH da solução oral gotas 100 mg/mL armazenada em estufa ajustada a ±40 °C.
7,200
pH
6,900
6,600
6,300
6,000
0
30
60
90
T e m po (dia s)
Legenda: - frasco PET leitoso de polietileno com tampa conta-gotas; - PET transparente.
Gráfico 2 – pH da solução oral gotas 100 mg/mL armazenada em temperatura ambiente protegida da
luz solar.
7,200
pH
6,900
6,600
6,300
6,000
0
30
60
90
T e m pos (dia s)
Legenda: - frasco PET leitoso de polietileno com tampa conta-gotas; - PET transparente.
71
Gráfico 3 – pH da solução oral gotas 100 mg/mL armazenada em geladeira.
7,200
pH
6,900
6,600
6,300
0
30
60
90
T e m po (dia s)
Legenda: - frasco PET leitoso de polietileno com tampa conta-gotas; - PET transparente.
O tratamento estatístico foi realizado a partir de dois testes, o Teste F e o
Teste T de Student, em Excel versão 2003. Para realização desses testes
comparou-se duas amostras acondicionadas em diferentes frascos com mesmo
tempo de exposição. Avaliou-se estatisticamente se as duas amostras se
comportaram igualmente. O teste F, representado pela equação,
é calculado
para comparar a precisão entre dois grupos de dados analíticos estabelecendo uma
razão entre as variâncias das amostras. Já o Teste T de Student, representado pela
equação
é usado para comparar duas médias de diferentes
amostras. Foi utilizado um nível de confiabilidade de 95 %, logo α= 0,050; grau de
liberdade (N - 1) para o Teste F e grau de liberdade (N1+ N2 - 2) para o Teste T de
Student (BICHINHO, 2013; MASSAD, 2013).
Para o teste F, a comparação foi feita por 4 tempos de exposição (T0, T30, T60
e T90), sendo as amostras expostas em 3 condições de armazenamento (tabela 20),
portanto no numerador teremos (4 -1) 3; e no denominador teremos (12 – 4) 8, onde
12 será 4 tempos de exposição multiplicados com 3 condições de armazenamento.
Portanto, para α= 0,050; e ponto de intersecção 3 para dominador e 8 para
denominador, temos o valor teórico de F= 4,066 (BICHINHO, 2013; MASSAD, 2013).
Para o teste T de Student, temos 4 tempos de exposição (T0, T30, T60 e T90); o
grau de liberdade (4 + 4 – 2) 6 e α= 0,050; a intersecção destes dois valores indicam
o valor teórico de T= 1,94318 (MASSAD, 2013).
72
A partir daí calculou-se os valores de F e de T de Student a partir dos valores
de pH. A comparação ocorreu entre os dois frascos, leitoso e transparente, com a
mesma condição (tabela 20) e tempo de exposição. Portanto, exposição T 0 leitoso =
T0 transparente; T30 leitoso = T30 transparente; T60 leitoso = T60 transparente e T90
leitoso = T90 transparente.
Os valores calculados de acordo com os dias
comparados do Teste F e Teste T de Student seguem na tabela 17.
Tabela 17 – Teste F e Test T de student do pH da Solução oral Gotas 100 mg/mL.
Teste
Condição de
Tempo de exposição
Armazenamento
T de student
T0
T30
1) Estufa ajustada a 40 ºC
0,4852491
0,0000744
0,0006765
0,1145257
2)
0,4852491
0,0000010
0,0006081
0,0547867
3) Geladeira
0,4852491
0,0036022
0,0477585
0,0131720
1) Estufa ajustada a 40 ºC
0,5384615
0,7
0,5999999
0,8170731
2)
0,5384615
0,9999999
1
0,40000009
0,5384615
1
0,0999999
0,4999999
Temperatura
ambiente
T60
T90
protegida da luz solar
Teste F
Temperatura
ambiente
protegida da luz solar
3) Geladeira
Considerou-se duas hipóteses: H0:
transparente; e H1:
ou S do frasco leitoso =
ou S do frasco leitoso ≠
ou S do frasco
ou S do frasco transparente
(BICHINHO, 2013; MASSAD, 2013).
Baseando-se na hipótese nula de que as variâncias das amostras estatísticas
são iguais,
(2013). Se
, e usando F= 4,066 como valor crítico de acordo com Massad
então a hipótese nula do Teste F será aceita
(BICHINHO, 2010; MASSAD, 2013). Analisando todos os Testes F realizados para o
Lote 001G, em diferentes condições de exposição (tabela 12), conclui-se que todas
as comparações aceitam a hipótese nula, de que as amostras se comportaram
igualmente estatisticamente, seguindo caminhos diferentes.
Para o Teste T de Student, será confirmada a hipótese nula de que as médias
das amostras estatísticas são iguais,
crítico de acordo com Massad (2013). Se
. Usando T= 1,94318, como o valor
, a hipótese nula é
aceita (BICHINHO, 2013). Analisando os valores do Teste T de Student, conclui-se
que a hipótese nula é aceita, uma vez que todas as amostras se comportaram
73
igualmente estatisticamente, seguindo caminhos diferentes como mostra os gráficos
1, 2 e 3.
Portanto, pode-se concluir que as alterações ocorridas no pH não foram
significativas, uma vez que todas as comparações aceitaram a hipótese nula de que
as amostram são estatisticamente iguais, a partir dos dados da leitura no tempo zero
(T0).
O segundo parâmetro a ser analisado foi o doseamento. Para isso as médias
e os desvios-padrão(s) foram calculado(s) a partir das fórmulas,
(
e
, de ambos os frascos e condições (tabela 12) previamente
estabelecidas. A partir dos resultados (tabela 17) as análises foram feitas
(BICHINHO, 2013).
Tabela 18 – Médias e desvio padrão do doseamento da Solução oral Gotas 100 mg/mL.
Frasco
Condição de
Análise do
Armazenamento
doseamento
PET leitoso
1)
de
ajustada a 40 ºC
polietileno
2)
com tampa
conta-gotas
Estufa
s
Temperatura
ambiente
S
Tempo de exposição
T0
T30
T60
T90
0,097
0,054
0,013
0,055
0,001
0,001
0,001
0,001
0,097
0,067
0,075
0,012
0,001
0,001
0,001
0,001
0,097
0,090
0,087
0,073
0,001
0,001
0,004
0,002
0,097
0,067
0,093
0,058
0,001
0,001
0,001
0,001
0,097
0,066
0,068
0,066
0,001
0,001
0,001
0,001
0,097
0,073
0,076
0,041
0,001
0,002
0,001
0,002
protegida da luz
solar
3) Geladeira
S
PET
1)
transparente
ajustada a 40 ºC
2)
Estufa
S
Temperatura
ambiente
S
protegida da luz
solar
3) Geladeira
s
Legenda:
(média); s (desvio padrão)
74
A partir dos valores da tabela 17, foram elaborados gráficos que mostraram o
comportamento das amostras de acordo com o tempo de exposição.
Gráfico 4 – Doseamento da solução oral gotas 100 mg/mL armazenada em estufa ajustada a 40 °C.
abs orbânc ia
0,300
0,000
0
30
60
90
te m po (dia s)
Legenda: - frasco PET leitoso de polietileno com tampa conta-gotas; - PET transparente.
Gráfico 5 – Doseamento da solução oral gotas 100 mg/mL armazenada em temperatura ambiente
protegida da luz solar.
abs orbânc ia
0,300
0,000
0
30
60
90
te m po (dia s)
Legenda: - frasco PET leitoso de polietileno com tampa conta-gotas; - PET transparente.
75
Gráfico 6 – Doseamento da solução oral gotas 100 mg/mL armazenada em geladeira.
abs orbânc ia
0,300
0,000
0
30
60
90
te m po (dia s)
Legenda: - frasco PET leitoso de polietileno com tampa conta-gotas; - PET transparente.
Para o tratamento estatístico dos dados obtidos no doseamento, foram
realizados o Teste F e o Teste T de Student. Os cálculos foram realizados da
mesma forma que no tratamento estatístico do pH da solução oral gotas 100 mg/mL,
afim de obter o valor teórico de cada teste para comparação com o valor observado
(BICHINHO, 2013).
Calculados os valores de F e de T de Student, a comparação ocorreu entre os
dois frascos, leitoso e transparente, com a mesma condição (tabela 20) e tempo de
exposição. Portanto, T0 leitoso = T0 transparente; T30 leitoso = T30 transparente; T60
leitoso =T60 transparente e T90 leitoso = T90 transparente. Os valores calculados de
acordo com os dias comparados do Teste F e Teste T de Student seguem na tabela
27.
Tabela 19 – Teste F e Test T de student do doseamento da Solução oral Gotas 100 mg/mL.
Teste
Condição de
Tempo de exposição
Armazenamento
T de student
T30
T60
T90
1
0,00001028
0,00001442
0,02859578
1
0,38680875
0,00160873
2,936385
3) Geladeira
1
0,0001927
0,04258939
0,0000443
1) Estufa ajustada a 40
1
1
0,019802
0,4
1) Estufa ajustada a 40
T0
ºC
2) Temperatura ambiente
protegida da luz solar
Teste F
76
ºC
2) Temperatura ambiente
1
0,5
0,5
0,949212
1
0,727273
0,1
0,736842
protegida da luz solar
3) Geladeira
Considerou-se duas hipóteses, H0:
transparente; e H1:
ou S do frasco leitoso =
ou S do frasco leitoso ≠
ou S do frasco
ou S do frasco transparente
(BICHINHO, 2013; MASSAD, 2013).
Baseando-se na hipótese nula de que as variâncias das amostras estatísticas
são iguais,
(2013). Se
, e usando F= 4,066 como valor crítico de acordo com Massad
então a hipótese nula do Teste F será aceita
(BICHINHO, 2010). Analisando todos os Testes F realizados para o Lote 001G, em
diferentes condições de exposição (tabela 20), conclui-se que todas as comparações
aceitam a hipótese nula, de que as amostras se comportaram igualmente, seguindo
caminhos diferentes.
Para o Teste T de Student, será confirmada a hipótese nula de que as médias
das amostras estatísticas são iguais,
crítico de acordo com Massad (2013). Se
. Usando T= 1,94318, como o valor
, a hipótese nula é
aceita (BICHINHO, 2013). Analisando os valores do Teste T de Student, conclui-se
que a hipótese nula não é aceita apenas na amostra T90 exposta em temperatura
ambiente protegida da luz solar, uma vez que o valor observado de 2,936385, é
maior que o valor crítico de 1,94318. Portanto, estatisticamente, as amostras não
são iguais. Dessa forma, as alterações ocorridas no doseamento não foram
significativas, umas vez que a maioria das comparações aceitaram a hipótese nula
(BICHINHO, 2013; MASSAD, 2013)..
Porém, não foi possível realizar o cálculo de teor devido à falta de padrão do
paracetamol. Então, fez-se apenas um estudo de acompanhamento, no qual o
principal objetivo foi analisar a diferença das embalagens, percebendo que o produto
farmacêutico se comportou de forma diferente, como mostra os gráficos 4, 5 e 6,
mas no ponto de vista estatísticos as amostras permaneceram iguais.
77
5.2 XAROPE 160 mg/5mL
5.2.1 Estudo de correção de sabor
Ferreira (2011) afirma que para garantir a estabilidade do produto
farmacêutico manipulado as recomendações de armazenagem estabelecidas devem
ser seguidas. A embalagem primária recomendada para manter a estabilidade de 6
meses, deve ser em frasco PET âmbar, acondicionado e mantido em temperatura
ambiente. O estudo em questão mostrou que houve alteração da cor, odor e sabor
de alguns frascos armazenados em condições forçadas de alta temperatura,
inclusive nos recomendados pelo autor (tabela 12).
Tabela 20 – Análise das características organolépticas do Xarope 160 mg/5mL acondicionadas em
frasco PET âmbar com tampa rosqueada
Características
Condição de
Organolépticas
Armazenamento
T0
T30
1) Estufa ajustada a
transparen
transparente
(+)
(++)
transparente
transparente
transparente
transparente
transparente
transparente
cereja
cereja
inodoro
inodoro
cereja
cereja
cereja
cereja
3) Geladeira
cereja
cereja
cereja
cereja
1) Estufa ajustada a
cereja
cereja
cereja
cereja
cereja
cereja
cereja
cereja
cereja
cereja
cereja
cereja
Cor
Tempo de Exposição
T90
te
40 ºC
2)
T60
Temperatura
ambiente protegida
transparen
te
da luz solar
3) Geladeira
transparen
te
Odor
1) Estufa ajustada a
40 ºC
2)
Temperatura
ambiente protegida
da luz solar
Sabor
40 ºC
2)
Temperatura
ambiente protegida
da luz solar
3) Geladeira
Legenda: (+) rosa claro, (++) rosa intenso, (+++) rosa mais intenso.
78
Ao analisar as características organolépticas do xarope (lote 001X)
acondicionados em frasco PET âmbar com tampa rosqueada, percebeu-se que não
houve alteração da cor, odor e sabor em todas as condições de armazenamento.
Portanto, suas características iniciais trinta dias após sua manipulação foram
mantidas; uma solução límpida, odor e sabor de cereja. Contrapondo com estes
dados, ao analisarmos a cor das amostras, pôde-se perceber que houve mudança
no tempo 60 e 90 da cor na condição 1; onde uma solução incolor, se tornou rosa
claro (ANEXO B).
A distinção do odor se deu apenas na condição 1, pois o aroma do flavorizante
não foi distinguido 60 dias após a manipulação do produto farmacêutico, se tornando
assim uma solução inodora.
O sabor doce da solução oral gotas, com flavorizante de cereja, foi identificado
na condição 1, onde sentia-se o sabor do flavorizante de cereja sem a identificação
do sabor amargo do paracetamol evidenciado, este fato se deve a alta viscosidade
ser uma característica essencial em um xarope, isso fez com que a correção do
sabor amargo do paracetamol fosse melhor, se comparada com a solução oral
gotas. Esse caráter viscoso juntamente com o sabor doce do sorbitol 70%. A partir
do momento que o xarope entra em contato com a mucosa oral, apenas uma
alíquota do fármaco entrará em contato com as papilas gustativas e o xarope
remanescente será conduzido para a garganta (LOYD, 2007).
Confrontando com a especificação da embalagem recomendada por Ferreira
(2011), a solução oral gotas de paracetamol também foi acondicionada em frasco
PET transparente, e a mesma linha de análise foi estabelecida.
Tabela 21 – Análise das características organolépticas do Xarope 160 mg/5mL acondicionadas em
frasco PET transparente.
Características
Condição de
Organolépticas
Armazenamento
T0
1) Estufa ajustada
transparente
(+)
(++)
(+++)
transparente
transparente
transparente
transparente
transparente
transparente
transparente
transparente
Cor
Tempo de Exposição
T30
T60
T90
a 40 ºC
2)
Temperatura
ambiente
protegida da luz
solar
3) Geladeira
79
Odor
1) Estufa ajustada
cereja
cereja
cereja
inodoro
cereja
cereja
cereja
cereja
3) Geladeira
cereja
cereja
cereja
cereja
1) Estufa ajustada
cereja
cereja
cereja
cereja
cereja
cereja
cereja
cereja
cereja
cereja
cereja
cereja
a 40 ºC
2)
Temperatura
ambiente
protegida da luz
solar
Sabor
a 40 ºC
2)
Temperatura
ambiente
protegida da luz
solar
3) Geladeira
Legenda: (+) rosa claro, (++) rosa intenso, (++) rosa mais intenso.
As
amostras
acondicionadas
em
frasco
PET
plástico
transparente
armazenadas na condição 1 sofreram alteração na coloração, que de uma solução
límpida mudou para uma cor rosa claro no tempo T30 dias após sua manipulação,
tornando-se mais intensa nas próximas leituras. Diferentemente, nas condições 2 e
3 a solução se manteve transparente.
O odor do flavorizante de cereja não foi diferenciado apenas no tempo T90 na
condição 1, característica de uma solução inodora.
O sabor doce característico do xarope 160 mg/5mL, com flavorizante de
cereja, foi identificado em todas as condições, mantendo-se mais estável se
comparado com a solução oral gotas 100 mg/mL.
Então, a recomendação do autor de armazenar a solução apenas em frasco
PET leitoso com tampa conta-gotas, se faz viável uma vez que a alteração das
características organolépticas foram menores, se comparadas com o frasco PET
transparente (AULTON, 2005; FERREIRA, 2011; THOMPSON, 2006).
O amargo do paracetamol na solução oral gotas de paracetamol foi mais
identificado, pois as mudanças nas características organolépticas (cor, odor e sabor)
foram mais evidentes que no Xarope de paracetamol. Este fato se deve a solução
oral gotas de paracetamol ser mais concentrada, onde a concentração do princípio
ativo é maior (FERREIRA, 2011; THOMPSON, 2006).
80
O amargo do paracetamol foi mascarado pela correção do sabor desta
formulação, sendo executada magistralmente. A resposta sensorial no momento da
administração foi favorável, o aroma e sabor de cereja foram identificados, não
esquecendo do veículo viscoso e adocicado. A resposta da sensação do amargo do
paracetamol não foi identificada na primeira administração, o que mostra que a alta
viscosidade desta preparação farmacêutica ajuda a disfarçar sabores indesejados.
Loyd (2007) afirma que a alta viscosidade dos xaropes ajuda a formar um tapete na
língua, no qual o contato do fármaco com as papilas gustativas é mínimo,
melhorando assim a aceitação do paciente. Como na solução oral gotas a adição de
um corante vermelho se faz necessário a fim de melhorar as características
sensoriais, principalmente ao se tratar de pacientes pediátricos.
5.2.2 Estudo de estabilidade
O primeiro parâmetro a ser analisado foi pH. Para isso as médias (
desvios-padrão(s) foram
e os
e
calculado(s) a partir das fórmulas,
, de ambos os frascos e condições (tabela 12) previamente
estabelecidas. A partir dos resultados (tabela 22) as análises foram feitas
(BICHINHO, 2013).
Tabela 22 – Média e desvio padrão do pH do Xarope 160 mg/5mL.
Frasco
Condição de
Análise
Armazenamento
do pH
PET âmbar
1)
com tampa
ajustada a 40 ºC
rosqueada
2)
Estufa
s
Temperatura
ambiente
s
Tempo de exposição
T0
T30
T60
T90
5,83
5,68
5,35
5,08
0,058
0,011
0,012
0,010
5,83
5,14
5,04
4,95
0,058
0,036
0,038
0,020
5,83
4,97
4,91
4,87
0,058
0,017
0,031
0,006
5,80
5,17
5,10
5,09
0,100
0,030
0,015
0,020
protegida da luz
solar
3) Geladeira
s
PET
1)
Estufa
transparente
ajustada a 40 ºC
S
81
2)
Temperatura
ambiente
s
5,80
5,03
4,97
4,89
0,100
0,031
0,015
0,015
5,80
4,93
4,94
4,94
0,100
0,026
0,044
0,045
protegida da luz
solar
3) Geladeira
s
Legenda:
(média); s (desvio padrão)
A partir dos valores da tabela 22, foram elaborados gráficos que mostraram o
comportamento das amostras de acordo com o tempo de exposição.
Gráfico 7 – pH do xarope 160 mg/5mL armazenada em estufa ajustada a 40 °C.
6,000
pH
5,700
5,400
5,100
4,800
0
30
60
90
te m po (dia s)
Legenda: - frasco PET âmbar com tampa rosqueada; - PET transparente.
Gráfico 8 – pH do xarope 160 mg/5mL armazenado em temperatura ambiente protegido da luz solar.
7,000
pH
5,000
3,000
1,000
0
30
60
te m po (dia s)
Legenda: - frasco PET âmbar com tampa rosqueada; - PET transparente.
90
82
Gráfico 9 – pH do xarope 160 mg/5mL armazenado em geladeira.
8,000
pH
6,000
4,000
2,000
0,000
0
30
60
90
te m po (dia s)
Legenda: - frasco PET âmbar com tampa rosqueada; - PET transparente.
Para o tratamento estatístico dos dados obtidos no Xarope 160mg/5mL, o
Teste F e o Teste T de Student, os cálculos foram realizados da mesma forma que o
tratamento estatístico do pH da Solução oral gotas 100mg/mL (BICHINHO, 2013).
A partir daí calculou-se os valores de F e de T de Student a partir dos valores
de pH. A comparação ocorreu entre os dois frascos, âmbar e transparente, com a
mesma condição (tabela 21) e tempo de exposição. Portanto, exposição T 0 âmbar =
T0 transparente; T30 âmbar = T30 transparente; T60 âmbar =T60 transparente e T90
âmbar = T90 transparente.
Os valores calculados de acordo com os dias
comparados do Teste F e Teste T de Student seguem na tabela 23.
Tabela 23 – Teste F e Test T de student do pH do Xarope 160 mg/5mL.
Teste
Condição de
Tempo de exposição
Armazenamento
T de student
1) Estufa ajustada a 40
T0
T30
T60
T90
1
0,0003485
0,000042
0,4960553
1
0,0202736
0,0694645
0,0240181
3) Geladeira
1
0,3438705
0,9194244
0,1223764
1) Estufa ajustada a 40
0,5
0,2262773
0,7399999
0,3999999
ºC
2) Temperatura ambiente
protegida da luz solar
Teste F
ºC
83
2) Temperatura ambiente
1
0,8358208
0,28
0,7368421
1
0,5999999
0,6588235
0,0322580
protegida da luz solar
3) Geladeira
Considerou-se duas hipóteses, H0:
transparente;
e
H1:
ou
S
do
ou S do frasco âmbar =
frasco
âmbar ≠
ou
ou S do frasco
S
do
frasco
transparente(BICHINHO, 2013; MASSAD, 2013).
Baseando-se na hipótese nula de que as variâncias das amostras estatísticas
, e usando F= 4,066 como valor crítico de acordo com Massad
são iguais,
(2013). Se
então a hipótese nula do Teste F será aceita
(BICHINHO, 2010). Analisando todos os Testes F realizados para o Lote 001X, em
diferentes condições de exposição (tabela 20), conclui-se que todas as comparações
aceitam a hipótese nula, de que as amostras se comportaram igualmente, seguindo
caminhos diferentes. Isso se deve ao fato, da variação das amostras serem
mínimas.
Para o Teste T de Student, será confirmada a hipótese nula de que as médias
das amostras estatísticas são iguais,
. Usando T= 1,94318, como o Valor
Crítico de acordo com Massad (2013). Se
, a hipótese nula é
aceita (BICHINHO, 2013). Analisando os valores do Teste T de Student, conclui-se
que a hipótese nula é aceita, uma vez que todas as amostras se comportaram
igualmente, mas seguindo caminhos diferentes.
Portanto as alterações ocorridas no pH não foram significativas, uma vez que
todas as comparações aceitaram a hipótese nula.
O segundo parâmetro a ser analisado foi o doseamento. Para isso as médias
(
e os desvios-padrão(s) foram calculado(s) a partir das fórmulas,
e
, de ambos os frascos e condições (tabela 12) previamente
estabelecidas. A partir dos resultados (tabela 24) as análises foram feitas
(BICHINHO, 2013).
84
Tabela 24 – Média e desvio padrão do doseamento do Xarope 160 mg/5mL.
Frasco
Condição de
Análise do
Armazenamento
doseamento
PET âmbar
1)
com tampa
ajustada a 40 ºC
rosqueada
2)
Estufa
s
Temperatura
ambiente
s
Tempo de exposição
T0
T30
T60
T90
0,066
0,065
0,060
0,058
0,001
0,001
0,001
0,001
0,066
0,067
0,071
0,043
0,001
0,001
0,002
0,001
0,066
0,069
0,063
0,054
0,001
0,002
0,001
0,001
0,066
0,067
0,077
0,014
0,001
0,001
0,003
0,001
0,066
0,063
0,063
0,037
0,001
0,001
0,001
0,001
0,066
0,067
0,057
0,028
0,001
0,001
0,001
0,001
protegida da luz
solar
3) Geladeira
s
PET
1)
transparente
ajustada a 40 ºC
2)
Estufa
S
Temperatura
ambiente
s
protegida da luz
solar
3) Geladeira
s
Legenda:
(média); s (desvio padrão)
A partir dos valores da tabela 24, foram elaborados gráficos que mostraram o
comportamento das amostras de acordo com o tempo de exposição.
Gráfico 10 – Doseamento do xarope 160 mg/5mL armazenada em estufa ajustada a 40 °C.
abs orbânc ia
0,600
0,300
0,000
0
30
60
te m po (dia s)
Legenda: - frasco PET âmbar com tampa rosqueada; - PET transparente.
90
85
Gráfico 11 – Doseamento do xarope 160 mg/5mL armazenado em temperatura ambiente protegido
da luz solar.
abs orbânc ia
0,600
0,300
0,000
0
30
60
90
te m po (dia s)
Legenda: - frasco PET âmbar com tampa rosqueada; - PET transparente.
Gráfico 12 – Doseamento do xarope 160 mg/5mL armazenado em geladeira.
abs orbânc ia
0,600
0,300
0,000
0
30
60
90
te m po (dia s)
Legenda: - frasco PET âmbar com tampa rosqueada; - PET transparente.
Para o tratamento estatístico dos dados obtidos no doseamento do Xarope
160mg/5mL, o Teste F e o Teste T de Student, foram calculados da mesma forma
que o tratamento estatístico do pH da Solução oral gotas 100mg/mL (BICHINHO,
2013).
86
A comparação ocorreu entre os dois frascos, âmbar e transparente, com a
mesma condição (tabela 21) e tempo de exposição. Portanto, exposição T 0 âmbar =
T0 transparente; T30 âmbar = T30 transparente; T60 âmbar =T60 transparente e T90
âmbar = T90 transparente.
Os valores calculados de acordo com os dias
comparados do Teste F e Teste T de Student seguem na tabela 25.
Tabela 25 – Teste F e Test T de student do pH do Xarope 160 mg/5mL.
Teste
Condição de
Tempo de exposição
Armazenamento
T de student
T0
1) Estufa ajustada a 40
T30
T60
T90
1
0,0003485
0,000042
0,4960553
1
0,0202736
0,0694645
0,0240181
3) Geladeira
1
0,3438705
0,9194244
0,1223764
1) Estufa ajustada a 40
0,5
0,2262773
0,7399999
0,3999999
1
0,8358208
0,28
0,7368421
1
0,5999999
0,6588235
0,0322580
ºC
2) Temperatura ambiente
protegida da luz solar
Teste F
ºC
2) Temperatura ambiente
protegida da luz solar
3) Geladeira
Considerou-se duas hipóteses: H0:
transparente; e H1:
ou S do frasco leitoso =
ou S do frasco leitoso ≠
ou S do frasco
ou S do frasco transparente
(BICHINHO, 2013; MASSAD, 2013).
Baseando-se na hipótese nula de que as variâncias das amostras estatísticas
são iguais,
(2013). Se
, e usando F= 4,066 como valor crítico de acordo com Massad
então a hipótese nula do Teste F será aceita
(BICHINHO, 2010). Analisando todos os Testes F realizados para o Lote 001G, em
diferentes condições de exposição (tabela 21), conclui-se que todas as comparações
aceitam a hipótese nula, de que as amostras se comportaram igualmente, seguindo
caminhos diferentes.
Para o Teste T de Student, será confirmada a hipótese nula de que as médias
das amostras estatísticas são iguais,
crítico de acordo com Massad (2013). Se
. Usando T= 1,94318, como o valor
, a hipótese nula é
87
aceita (BICHINHO, 2013). Analisando os valores do Teste T de Student, conclui-se
que todas as comparações aceitam a hipótese nula, de que as amostras se
comportaram igualmente, seguindo caminhos diferentes.
Porém, não foi possível realizar o cálculo de teor devido a falta de padrão do
paracetamol. Então, se fez apenas um estudo de acompanhamento, no qual o
principal objetivo foi analisar a diferença das embalagens, percebendo assim que o
produto farmacêutico se comportou de forma diferente, como mostra os gráficos 10,
11 e 12, mas no ponto de vista estatísticos as amostras permaneceram iguais.
Pode-se dizer que os resultados obtidos na análise do pH e do doseamento
não são significativos, uma vez que estatisticamente as amostras são iguais
(BICHINHO, 2013). Santos (2009), diz que os valores mais elevados das
absorbâncias do doseamento para as amostras armazenadas nas diferentes
condições
(tabela
21)
se
dão
possivelmente,
à
presença
de
pequenas
concentrações do produto de degradação do paracetamol, o p-aminofenol. Essa
possível alteração foi presenciada em ambas as formulações; Solução oral gotas
100 mg/mL e Xarope 160 mg/5mL. Santos (2009), ainda complementa que
alterações físicas perceptíveis no produto, que são representadas pela alteração da
coloração da solução para róseo, daria indícios da presença deste mesmo produto
de degradação na formulação, logo supõem-se que este fenômeno tenha ocorrido
com o xarope Xarope 160 mg/5mL, uma vez que ele apresentou esta coloração em
ambos os frascos expostos em estufa ajustada 40 °C, porém para esta afirmação
ser comprovada o teste do p-aminofenol deveria ser realizado.
A estufa utilizada para o teste de estabilidade não é a adequada, uma vez que
a Resolução n. 01, de 29 de julho de 2005, recomenda a estufa climatizada para
estudo de estabilidade acelerado, que mantém a temperatura ideal em 40 ° C, com
variações de ± 2 °C (BRASIL, 2005). Um controle de temperatura foi feito durante
os 90 dias do estudo, e a partir das médias das temperaturas no tempo T 30= 43,04
°C, T60= 46,63 °C e T90= 48,22 °C; podemos perceber que a variação da
temperatura na leitura T90 foi grande, o que daria indícios da variação das amostras
expostas na condição 1. Zhang (2008), diz que quanto maior a variação de
temperatura em que o produto farmacêutico é exposto, maior será a concentração
de produtos de degradação do fármaco. Portanto esta afirmação juntamente com a
média da temperatura do T90 explicaria a variação que as amostras sofreram na
última analise do estudo de estabilidade.
88
Alguns fatores como a falta do padrão do paracetamol, para análise do teor
limitou o processo do estudo de estabilidade. Sugere-se encontrar um meio para
avaliar o teor do paracetamol e estudar os produtos de degradação de acordo com
os métodos exigidos pela Farmacopéia Brasileira.
89
6 CONCLUSÃO
Pôde-se concluir que o estudo de estabilidade é um importante parâmetro
avaliativo de um produto farmacêutico para estabelecer o prazo de validade e
solicitar o seu registro junto à ANVISA, antes do seu lançamento no mercado
nacional.
A partir do levantamento bibliográfico do seguinte trabalho e das discussões
com o método experimental, podemos concluir que os produtos farmacêuticos solução oral gotas 100 mg/mL e xarope 160 mg/5 mL – foram preparados
corretamente, a partir da metodologia elaborada por Ferreira (2009).
Com os dados obtidos na análise das características organolépticas, do pH e
do acompanhamento do doseamento foi possível observar estatisticamente que o
comportamento das duas formulações estudadas, mesmo em situações de
armazenamento e acondicionamento diferenciadas, foram iguais. Das três condições
de armazenamento a qual os produtos farmacêuticos foram armazenados, o que se
demonstrou mais estável foi o armazenado em geladeira, onde a variação estatística
foi pouco significativa.
Recomenda-se realizar a comparação das amostras com o padrão para que o
teor seja calculado, bem como a quantificação do p-aminofenol, principal produto de
degradação do paracetamol, itens não avaliados pela falta de reagentes disponíveis
no laboratório. Mesmo não sendo realizados todos os parâmetros avaliativos para
um possível registro, percebeu-se que não houve discrepâncias. A partir dos dados
coletados e do tratamento estatístico, conclui-se que o produto provavelmente tenha
uma boa estabilidade, mas que só poderia ser confirmada em condições ideais
observando todos os itens do protocolo estabelecido pela Resolução n. 01, de 29 de
julho de 2005.
90
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95
ANEXO A
Solução oral gotas 100 mg/mL: Alteração da cor em frasco PET transparente
observado em estufa ajustada a ± 40 ° C.
T30
T60
T90
96
ANEXO B
Xarope 160 mg/5mL: Alteração da cor em frasco PET transparente observado em
estufa ajustada a ± 40 ° C.
T30
T60
T90