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Braz J Periodontol - June 2013 - volume 23 - issue 02
PAPEL DA INTERLEUCINA-10 NA PATOGÊNESE DA
DOENÇA PERIODONTAL: REVISÃO DA LITERATURA
Role of interleukin 10 in the pathogenesis of periodontal disease: literature review
Ronaldo Lira-Júnior1, Magali Silveira Monteiro Ribeiro2, Jacyara Maria Brito Macedo3, Ricardo Guimarães Fischer4
1
Mestrando em Periodontia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)
2
Professora Doutora de Periodontia da UERJ
3
Professora Doutora de Bioquímica da UERJ
4
Professor Titular de Periodontia da UERJ
Recebimento: 04/04/13 - Correção: 15/05/13 - Aceite: 14/06/13
RESUMO
A doença periodontal é uma doença crônica multifatorial que afeta os tecidos de suporte do dente. Seu início é
decorrente da ação de micro-organismos do biofilme dentário, resultando em uma resposta imunoinflamatória do
hospedeiro que poderia causar um dano tecidual. Diversas citocinas anti-inflamatórias são produzidas por diferentes
tipos celulares durante o processo patogênico da doença periodontal visando limitar essa resposta. Dentre elas,
destaca-se a interleucina-10 (IL-10), que possui funções relacionadas à inibição da fagocitose de células inflamatórias.
Dessa forma, este trabalho teve por objetivo revisar a literatura acerca da importância da IL-10 para a patogênese da
doença periodontal.
UNITERMOS: Periodontia; Interleucina-10; Periodontite. R Periodontia 2013; 23:39-44.
INTRODUÇÃO
A doença periodontal é uma doença crônica multifatorial
dos tecidos de suporte do dente que se inicia pela ação de
micro-organismos do biofilme dental, principalmente os
gram-negativos, resultando em estimulação de células do
hospedeiro e produção de moléculas imunoinflamatórias
(Kornman & Newman, 2000). Apesar da necessidade
de micro-organismos para seu início, a manifestação e
progressão da doença periodontal é influenciada por
fatores adicionais, que incluem características biológicas do
indivíduo, fatores sociais e comportamentais, além de fatores
sistêmicos e genéticos (Nunn, 2003).
Os mecanismos de defesa do hospedeiro desempenham
um papel importante na patogênese da doença periodontal,
caracterizada pela ação de uma complexa rede de citocinas
pró e anti-inflamatórias sobre os tecidos periodontais
inflamados (Okada & Muramaki, 1998; Garlet, 2010). A
interleucina (IL)-10, uma citocina reguladora chave do
sistema imune, destaca-se por limitar a resposta inflamatória
que poderia causar um dano tecidual (Scarel-Caminaga et
al., 2004; Sanjabi et al., 2009).
Considerando a importância da IL-10 para o sistema
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imunológico e sua possível associação com doenças
periodontais (Scarel-Caminaga et al., 2004), o objetivo
deste trabalho foi revisar a literatura acerca do seu papel na
patogênese da doença periodontal.
REVISÃO DE LITERATURA
Interleucina-10: produção e funções
Em 1989, Mosmann e colaboradores descreveram um
mediador imune secretado por clones de células T helper
2 (Th2) e capaz de inibir a síntese de interleucina 2 (IL-2) e
interferon-γ (INF-γ) em clones de células Th1 (Fiorentino
et al. , 1989). Originalmente este novo mediador foi
denominado “Fator inibitório da síntese de citocinas”, mas
atualmente é citado como interleucina-10 (IL-10) (Sabat
et al., 2010). O gene que codifica a IL-10 se localiza no
cromossomo 1q31-q32, em uma região que compreende
genes de interleucinas correlatas, incluindo IL-19, IL-20 e
IL-24 (Atanasovska-Stojanovska et al., 2012). A proteína IL10 contém 178 aminoácidos e é secretada após clivagem
do peptídeo sinal, que compreende 18 aminoácidos. As
proteínas IL-10 de humanos (h) e de murinos (m) apresentam
cerca de 75% de identidade na sequência de aminoácidos
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(Sabat et al., 2010). A IL-10h é um homodímero de 35 kDa
composto de dois monômeros não-covalentemente ligados
(Fiorentino et al., 1991; Sabat et al., 2010).
Inicialmente acreditava-se que a capacidade de sintetizar
IL-10 era limitada a determinados subconjuntos de células T;
no entanto, hoje, sabe-se que isso é uma característica de
quase todos os leucócitos (Wolk et al., 2002). As principais
fontes in vivo de IL-10 parecem ser macrófagos, monócitos e
células Th (Roers et al., 2004; Murai et al., 2009). Os tipos de
células responsáveis pela presença de IL-10 em determinadas
situações vai depender do tipo de estímulo, tipo de tecido
afetado e se o processo é agudo ou crônico (Couper et al.,
2008).
Os efeitos biológicos da IL-10 são multifacetados e têm
sido amplamente investigados (Sabat et al., 2010). Os efeitos
sobre várias populações celulares, incluindo timócitos, células
T, células B, células NK, macrófagos, mastócitos, bem como
neutrófilos e eosinófilos, estão esclarecidos. Os monócitos/
macrófagos são as principais células alvo dos efeitos inibitórios
da IL-10, que influencia três importantes funções: a liberação
de mediadores imunes, a apresentação de antígenos e a
fagocitose. Ou seja, a IL-10 suprime todas as funções dos
monócitos/macrófagos responsáveis por um papel positivo
dessas células na imunidade inata e específica. Ao mesmo
tempo, ela aumenta as funções inibitória, de indução de
tolerância e ‘removedora’ (‘scavenger’) dessas células. De fato,
a IL-10 inibe a liberação de mediadores pró-inflamatórios de
monócitos/macrófagos e, portanto, inibe a secreção induzida
por lipopolissacarídeo e INF-γ do fator de necrose tumoral-α
(TNF- α), IL-1β, IL-6, IL-8, fator estimulador de colônias de
granulócitos (G-CSF) e fator estimulador de colônias de
macrófagos e granulócitos (GM-CSF) (de Waal Malefyt et al.,
1991; Sabat et al., 2010).
Após a geração de uma resposta imune pró-inflamatória,
a IL-10 age para atenuar a inflamação que poderia ser deletéria
para o hospedeiro, limitando o dano tecidual potencial. No
entanto, as propriedades imunossupressoras da IL-10 também
podem ser exploradas por patógenos, levando a uma redução
nas respostas pró-inflamatórias e antígeno-específicas, que
são necessárias para controlar ou eliminar a infecção (Cyktor
& Turner, 2011).
do que em CMSPA, sugerindo um possível desequilíbrio
imunorregulatório local na doença periodontal.
Champaiboon et al. (2000) investigaram a ativação
in vitro de células imunes de indivíduos saudáveis por
Porphyromonas gingivalis. A produção de IL-10 foi detectada
em cultura de células mononucleares sanguíneas periféricas
(CMSP) estimuladas com P. gingivalis. Além disso, a resposta
proliferativa de células B foi significativamente aumentada
após a exposição com extratos sonicados de P. gingivalis e
IL-10. Com base nos resultados obtidos, os autores sugeriram
que a IL-10 pode representar uma citocina crítica envolvida
na ativação policlonal de célula B associada com doença
periodontal.
Em dois estudos envolvendo diferentes modelos de indução
de perda óssea periodontal em camundongos knockout para
IL-10, observou-se perda óssea significativamente maior em
camundongos IL-10(-/-) (Al-Rasheed et al., 2003; Sasaki et al.,
2004). Adicionalmente, o soro de camundongos IL1-10(-/-)
exibiu uma resposta humoral mais intensa contra peptídeos
de periodontopatógenos em comparação com o soro de
camundongos IL-10(+/+) (Al-Rasheed et al., 2003). Sasaki et
al. (2004) acrescentaram ainda que a perda óssea induzida por
P. gingivalis em camundongos IL-10(-/-) seria mediada por uma
via independente de IL-1. Posteriormente foi demonstrado que
ela é dependente de respostas de células T pró-inflamatórias
mediadas pela subunidade p40 da IL-12 (Sasaki et al., 2008)
e que a manifestação da perda óssea alveolar acelerada em
camundongos IL-10(-/-) é uma condição de início tardio. (AlRasheed et al., 2004).
Doença periodontal e interleucina-10
Yamazaki et al. (1997) estudaram a expressão de mRNA
de IL-10 no tecido gengival inflamado de pacientes com
periodontite e compararam com a expressão em células
mononucleares sanguíneas periféricas autólogas (CMSPA).
Apesar da grande variação entre pacientes, a expressão de
mRNA de IL-10 foi significativamente maior no tecido gengival
Presença da interleucina-10 no fluido gengival e
no soro
Diversos estudos têm avaliado os níveis de IL-10 no fluido
gengival e soro de pacientes com periodontite crônica e o
efeito do tratamento periodontal sobre os níveis dessa citocina.
Gamonal et al. (2000) estudaram os níveis de IL-10 no fluido
gengival de pacientes com periodontite crônica de moderada
a severa e indivíduos saudáveis, e avaliaram a variação a curto
prazo dessa citocina após a terapia periodontal. A IL-10 foi
detectada exclusivamente em pacientes com periodontite
e uma pequena variação foi observada de acordo com
sítios ativos e a profundidade de bolsa. Após o tratamento
periodontal, não foi possível detectar IL-10. Em outro estudo,
a resposta de IL-10 foi muito baixa em amostras de tecido
gengival e permaneceu em níveis similares em pacientes com
periodontite crônica severa e pacientes periodontalmente
saudáveis, mas sua frequência foi significativamente maior em
tecidos gengivais de pacientes saudáveis (Górska et al., 2003).
Neste estudo, também se observou maior concentração de IL-
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10 no soro de pacientes com periodontite crônica comparado
ao soro de pacientes saudáveis. De modo oposto, Passoja
et al. (2010) detectaram maiores níveis de IL-10 no soro de
pacientes saudáveis em comparação com soro de pacientes
com periodontite crônica.
Goutoudi et al. (2004) encontraram quantidades totais
(coleta de fluido por 30 segundos) similares da IL-10 no fluido
gengival de sítios doentes e sítios saudáveis de pacientes com
periodontite crônica e essas quantidades permaneceram
inalteradas após a terapia periodontal. No entanto, a
concentração de IL-10 foi significativamente maior em sítios
saudáveis e exibiu um aumento significante pós-terapia.
Os níveis de IL-10 no fluido gengival de pacientes com
periodontite agressiva pré e pós-tratamento periodontal
também foram avaliados, não tendo sido observada diferença
significativa entre sítios com diferentes profundidades de
bolsas e sítio saudáveis e entre os níveis iniciais e após seis
semanas de tratamento periodontal (Toker et al., 2008).
Aspectos genéticos da relação entre doença
periodontal e interleucina-10
A região promotora do gene da IL-10 é altamente
polimórfica e alelos específicos estão implicados em doenças
tais como lúpus eritematoso sistêmico (Zhou et al., 2013)
e artrite reumatoide (Lee et al., 2012), cujos mecanismos
imunopatogênicos são similares aos da doença periodontal.
Desse modo, diversos estudos têm avaliado possíveis
associações entre polimorfismos na região promotora da IL-10,
incluindo as posições -1082 (-1087) G>A (rs1800896), -819
(-824) C>T (rs1800871) e -592 (-597) C>A (rs1800872), e a
doença periodontal. O alelo -1087G está associado a uma
alta produção de IL-10 (Turner et al., 1997). O polimorfismo
na posição -824 pode afetar um elemento responsivo ao
estrogênio (Lazarus et al., 1997) e o polimorfismo na posição
-597 encontra-se em uma região com função regulatória
negativa (Kube et al., 1995). O haplótipo -1087G/-824C/597C (GCC) se mostra associado à alta produção de IL10 (Turner et al., 1997) e à produção de autoanticorpos
(Lazarus et al., 1997). Os genótipos ATA/ATA, ACC/ATA
e ACC/ACC e os genótipos GCC/ACC, GCC/ATA foram
classificados como ‘baixos’ e ‘intermediários’ produtores de
IL-10, respectivamente, enquanto o genótipo GCC/GCC foi
considerado ‘alto’ produtor de IL-10 (Plothow et al., 2003).
Os resultados descritos na literatura se mostram
conflitantes. Alguns estudos não revelaram qualquer
associação entre os genótipos e/ou alelos correspondentes aos
polimorfismos na região promotora da IL-10 e as periodontites
crônica (do adulto) e agressiva (de início precoce) (Yamazaki
et al., 2001; Gonzales et al., 2002). Entretanto, associações
entre os genótipos e/ou alelos da IL-10 e a periodontite crônica
foram observadas em outros estudos (Berglundh et al., 2003;
Sumer et al., 2007; Atanasovska-Stojanovska et al., 2012). Já
Reichert et al. (2008) apontaram o haplótipo ATA como um
indicador de risco para periodontite agressiva.
Na população brasileira, em um estudo que visou avaliar
a importância dos polimorfismos -1087 G>A, -824 C>T e
-597 C>A na região promotora da IL-10 e a periodontite
crônica, Scarel-Caminaga et al. (2004) evidenciaram que os
pacientes com genótipos -824C/C e -597C/C foram menos
suscetíveis à doença. Indivíduos com o genótipo GCC/ACC
apresentaram maior risco de desenvolver periodontite crônica
quando comparados a indivíduos com outros genótipos (OR
= 8,26). Os aspectos funcionais do polimorfismo -597 C>A
foram avaliados por meio dos níveis de expressão do mRNA
de IL-10, de inibidores teciduais de metaloproteinases (TIMPs)
e osteoprotegerina (OPG) nos tecidos periodontais (Claudino
et al., 2008). Os autores observaram que os genótipos C/A
(OR = 2,4), A/A (OR = 2,3) e C/A+A/A (OR = 2,4) e o alelo
A (OR=2,3) foram significantemente mais frequentes em
pacientes com periodontite crônica e também evidenciaram
associação dos genótipos A/A e C/A com menores níveis
de expressão de mRNA de IL-10, TIMP-3 e OPG em tecidos
periodontais doentes. Já Moreira et al. (2009) não encontraram
associação entre o polimorfismo na posição -1087 G>A e as
periodontites crônica e agressiva.
Em uma recente meta-análise de estudos do tipo casocontrole, observou-se que o alelo T na região -824 está
associado a um maior risco de desenvolvimento de periodontite
crônica em caucasianos e que o alelo A e o genótipo A/A na
posição -597 é um fator de risco para periodontite crônica em
todas as populações estudadas (Zhong et al., 2012). Quanto
à progressão da doença periodontal, Cullinan et al. (2008)
evidenciaram a importância dos polimorfismos na região
promotora da IL-10 para a progressão da doença periodontal,
com indivíduos portadores do genótipo ATA/ACC ou ACC/
ACC apresentando progressão mais lenta da doença do que
aqueles com outros genótipos ao longo de um período de 5
anos de observação.
A discrepância dos resultados encontrados nos diferentes
estudos de associação entre polimorfismos da IL-10 e a
doença periodontal se deve, principalmente, às características
étnicas da população estudada (Yamazaki et al., 2001; Sumer
et al., 2007; Reichert et al., 2008) e ao tamanho da amostra
(Zhong et al., 2012). Kinane e Hart (2003) salientaram que
muitos outros fatores de confundimento também poderiam
influenciar os resultados, tais como os diagnósticos clínicos,
variáveis ambientais, plausibilidade biológica, penetrância
e a lógica dos estudos de associação. Tendo isso em vista,
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Zhong et al. (2012) sugeriram que os estudos subsequentes
devam ressaltar a análise de base populacional, tal como
descendência asiática, e o papel funcional dos polimorfismos
da IL-10 na ocorrência e no desenvolvimento da doença
periodontal, além de ser necessário estudos epidemiológicos
bem desenhados e envolvendo um número mais elevado de
amostras.
Cabe também destacar que os resultados aparentemente
contraditórios a respeito do papel da IL-10 na doença
periodontal podem estar refletindo a complexidade de suas
funções biológicas e da patogênese da doença. A IL-10 pode
ser crítica no controle do equilíbrio entre células Th1 e Th2
na periodontite crônica, através do qual um excesso desta
citocina pode deslocar o equilíbrio em favor de uma resposta
Th2 e doença progressiva, enquanto uma deficiência pode
levar a uma produção aumentada de IL-1 e a uma maior
destruição tecidual (Cullinan et al., 2008).
CONCLUSÃO
A interleucina-10 parece ser uma citocina envolvida
na patogênese da doença periodontal. No entanto, o seu
papel na progressão e/ou proteção à doença ainda não está
esclarecido, sendo um reflexo do entendimento parcial da rede
de fatores que estão envolvidos na iniciação e perpetuação
da doença periodontal.
ABSTRACT
Periodontal disease is a multifactorial chronic disease that
affects the supportive tissues of tooth. This process initiates
through the action of microorganisms of dental biofilm,
which results in a host immunoinflammatory response that
could cause tissue damage. Different anti-inflammatory
cytokines are produced by several cell types during the
pathogenic process of periodontal disease in order to reduce
the inflammatory response. This group of molecules includes
the interleukin 10 (IL-10), whose functions are related to
phagocytosis inhibition of inflammatory cells. Taking all this
into consideration, the aim of this work was to review the
literature about the importance of IL-10 for the pathogenesis
of periodontal disease.
UNITERMS: Periodontics; Interleukin-10; Periodontitis
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Endereço para correspondência:
Ronaldo Lira-Júnior
Faculdade de Odontologia, Universidade do Estado do Rio de Janeiro
Boulevard 28 de Setembro, 157 – 2o andar – Vila Isabel
CEP: 20551-030 – Rio de Janeiro – RJ – Brasil
E-mail: [email protected]
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