Braz J Periodontol - June 2013 - volume 23 - issue 02 PAPEL DA INTERLEUCINA-10 NA PATOGÊNESE DA DOENÇA PERIODONTAL: REVISÃO DA LITERATURA Role of interleukin 10 in the pathogenesis of periodontal disease: literature review Ronaldo Lira-Júnior1, Magali Silveira Monteiro Ribeiro2, Jacyara Maria Brito Macedo3, Ricardo Guimarães Fischer4 1 Mestrando em Periodontia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ) 2 Professora Doutora de Periodontia da UERJ 3 Professora Doutora de Bioquímica da UERJ 4 Professor Titular de Periodontia da UERJ Recebimento: 04/04/13 - Correção: 15/05/13 - Aceite: 14/06/13 RESUMO A doença periodontal é uma doença crônica multifatorial que afeta os tecidos de suporte do dente. Seu início é decorrente da ação de micro-organismos do biofilme dentário, resultando em uma resposta imunoinflamatória do hospedeiro que poderia causar um dano tecidual. Diversas citocinas anti-inflamatórias são produzidas por diferentes tipos celulares durante o processo patogênico da doença periodontal visando limitar essa resposta. Dentre elas, destaca-se a interleucina-10 (IL-10), que possui funções relacionadas à inibição da fagocitose de células inflamatórias. Dessa forma, este trabalho teve por objetivo revisar a literatura acerca da importância da IL-10 para a patogênese da doença periodontal. UNITERMOS: Periodontia; Interleucina-10; Periodontite. R Periodontia 2013; 23:39-44. INTRODUÇÃO A doença periodontal é uma doença crônica multifatorial dos tecidos de suporte do dente que se inicia pela ação de micro-organismos do biofilme dental, principalmente os gram-negativos, resultando em estimulação de células do hospedeiro e produção de moléculas imunoinflamatórias (Kornman & Newman, 2000). Apesar da necessidade de micro-organismos para seu início, a manifestação e progressão da doença periodontal é influenciada por fatores adicionais, que incluem características biológicas do indivíduo, fatores sociais e comportamentais, além de fatores sistêmicos e genéticos (Nunn, 2003). Os mecanismos de defesa do hospedeiro desempenham um papel importante na patogênese da doença periodontal, caracterizada pela ação de uma complexa rede de citocinas pró e anti-inflamatórias sobre os tecidos periodontais inflamados (Okada & Muramaki, 1998; Garlet, 2010). A interleucina (IL)-10, uma citocina reguladora chave do sistema imune, destaca-se por limitar a resposta inflamatória que poderia causar um dano tecidual (Scarel-Caminaga et al., 2004; Sanjabi et al., 2009). Considerando a importância da IL-10 para o sistema An official publication of the Brazilian Society of Periodontology ISSN-0103-9393 REVISTA PERIO JUNHO 2013 - 01-10-13.indd 39 imunológico e sua possível associação com doenças periodontais (Scarel-Caminaga et al., 2004), o objetivo deste trabalho foi revisar a literatura acerca do seu papel na patogênese da doença periodontal. REVISÃO DE LITERATURA Interleucina-10: produção e funções Em 1989, Mosmann e colaboradores descreveram um mediador imune secretado por clones de células T helper 2 (Th2) e capaz de inibir a síntese de interleucina 2 (IL-2) e interferon-γ (INF-γ) em clones de células Th1 (Fiorentino et al. , 1989). Originalmente este novo mediador foi denominado “Fator inibitório da síntese de citocinas”, mas atualmente é citado como interleucina-10 (IL-10) (Sabat et al., 2010). O gene que codifica a IL-10 se localiza no cromossomo 1q31-q32, em uma região que compreende genes de interleucinas correlatas, incluindo IL-19, IL-20 e IL-24 (Atanasovska-Stojanovska et al., 2012). A proteína IL10 contém 178 aminoácidos e é secretada após clivagem do peptídeo sinal, que compreende 18 aminoácidos. As proteínas IL-10 de humanos (h) e de murinos (m) apresentam cerca de 75% de identidade na sequência de aminoácidos 39 1/10/2013 15:55:55 Braz J Periodontol - June 2013 - volume 23 - issue 02 - 23(2):39-44 (Sabat et al., 2010). A IL-10h é um homodímero de 35 kDa composto de dois monômeros não-covalentemente ligados (Fiorentino et al., 1991; Sabat et al., 2010). Inicialmente acreditava-se que a capacidade de sintetizar IL-10 era limitada a determinados subconjuntos de células T; no entanto, hoje, sabe-se que isso é uma característica de quase todos os leucócitos (Wolk et al., 2002). As principais fontes in vivo de IL-10 parecem ser macrófagos, monócitos e células Th (Roers et al., 2004; Murai et al., 2009). Os tipos de células responsáveis pela presença de IL-10 em determinadas situações vai depender do tipo de estímulo, tipo de tecido afetado e se o processo é agudo ou crônico (Couper et al., 2008). Os efeitos biológicos da IL-10 são multifacetados e têm sido amplamente investigados (Sabat et al., 2010). Os efeitos sobre várias populações celulares, incluindo timócitos, células T, células B, células NK, macrófagos, mastócitos, bem como neutrófilos e eosinófilos, estão esclarecidos. Os monócitos/ macrófagos são as principais células alvo dos efeitos inibitórios da IL-10, que influencia três importantes funções: a liberação de mediadores imunes, a apresentação de antígenos e a fagocitose. Ou seja, a IL-10 suprime todas as funções dos monócitos/macrófagos responsáveis por um papel positivo dessas células na imunidade inata e específica. Ao mesmo tempo, ela aumenta as funções inibitória, de indução de tolerância e ‘removedora’ (‘scavenger’) dessas células. De fato, a IL-10 inibe a liberação de mediadores pró-inflamatórios de monócitos/macrófagos e, portanto, inibe a secreção induzida por lipopolissacarídeo e INF-γ do fator de necrose tumoral-α (TNF- α), IL-1β, IL-6, IL-8, fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) e fator estimulador de colônias de macrófagos e granulócitos (GM-CSF) (de Waal Malefyt et al., 1991; Sabat et al., 2010). Após a geração de uma resposta imune pró-inflamatória, a IL-10 age para atenuar a inflamação que poderia ser deletéria para o hospedeiro, limitando o dano tecidual potencial. No entanto, as propriedades imunossupressoras da IL-10 também podem ser exploradas por patógenos, levando a uma redução nas respostas pró-inflamatórias e antígeno-específicas, que são necessárias para controlar ou eliminar a infecção (Cyktor & Turner, 2011). do que em CMSPA, sugerindo um possível desequilíbrio imunorregulatório local na doença periodontal. Champaiboon et al. (2000) investigaram a ativação in vitro de células imunes de indivíduos saudáveis por Porphyromonas gingivalis. A produção de IL-10 foi detectada em cultura de células mononucleares sanguíneas periféricas (CMSP) estimuladas com P. gingivalis. Além disso, a resposta proliferativa de células B foi significativamente aumentada após a exposição com extratos sonicados de P. gingivalis e IL-10. Com base nos resultados obtidos, os autores sugeriram que a IL-10 pode representar uma citocina crítica envolvida na ativação policlonal de célula B associada com doença periodontal. Em dois estudos envolvendo diferentes modelos de indução de perda óssea periodontal em camundongos knockout para IL-10, observou-se perda óssea significativamente maior em camundongos IL-10(-/-) (Al-Rasheed et al., 2003; Sasaki et al., 2004). Adicionalmente, o soro de camundongos IL1-10(-/-) exibiu uma resposta humoral mais intensa contra peptídeos de periodontopatógenos em comparação com o soro de camundongos IL-10(+/+) (Al-Rasheed et al., 2003). Sasaki et al. (2004) acrescentaram ainda que a perda óssea induzida por P. gingivalis em camundongos IL-10(-/-) seria mediada por uma via independente de IL-1. Posteriormente foi demonstrado que ela é dependente de respostas de células T pró-inflamatórias mediadas pela subunidade p40 da IL-12 (Sasaki et al., 2008) e que a manifestação da perda óssea alveolar acelerada em camundongos IL-10(-/-) é uma condição de início tardio. (AlRasheed et al., 2004). Doença periodontal e interleucina-10 Yamazaki et al. (1997) estudaram a expressão de mRNA de IL-10 no tecido gengival inflamado de pacientes com periodontite e compararam com a expressão em células mononucleares sanguíneas periféricas autólogas (CMSPA). Apesar da grande variação entre pacientes, a expressão de mRNA de IL-10 foi significativamente maior no tecido gengival Presença da interleucina-10 no fluido gengival e no soro Diversos estudos têm avaliado os níveis de IL-10 no fluido gengival e soro de pacientes com periodontite crônica e o efeito do tratamento periodontal sobre os níveis dessa citocina. Gamonal et al. (2000) estudaram os níveis de IL-10 no fluido gengival de pacientes com periodontite crônica de moderada a severa e indivíduos saudáveis, e avaliaram a variação a curto prazo dessa citocina após a terapia periodontal. A IL-10 foi detectada exclusivamente em pacientes com periodontite e uma pequena variação foi observada de acordo com sítios ativos e a profundidade de bolsa. Após o tratamento periodontal, não foi possível detectar IL-10. Em outro estudo, a resposta de IL-10 foi muito baixa em amostras de tecido gengival e permaneceu em níveis similares em pacientes com periodontite crônica severa e pacientes periodontalmente saudáveis, mas sua frequência foi significativamente maior em tecidos gengivais de pacientes saudáveis (Górska et al., 2003). Neste estudo, também se observou maior concentração de IL- 40 An official publication of the Brazilian Society of Periodontology ISSN-0103-9393 REVISTA PERIO JUNHO 2013 - 01-10-13.indd 40 1/10/2013 15:55:56 Braz J Periodontol - June 2013 - volume 23 - issue 02 - 23(2):39-44 10 no soro de pacientes com periodontite crônica comparado ao soro de pacientes saudáveis. De modo oposto, Passoja et al. (2010) detectaram maiores níveis de IL-10 no soro de pacientes saudáveis em comparação com soro de pacientes com periodontite crônica. Goutoudi et al. (2004) encontraram quantidades totais (coleta de fluido por 30 segundos) similares da IL-10 no fluido gengival de sítios doentes e sítios saudáveis de pacientes com periodontite crônica e essas quantidades permaneceram inalteradas após a terapia periodontal. No entanto, a concentração de IL-10 foi significativamente maior em sítios saudáveis e exibiu um aumento significante pós-terapia. Os níveis de IL-10 no fluido gengival de pacientes com periodontite agressiva pré e pós-tratamento periodontal também foram avaliados, não tendo sido observada diferença significativa entre sítios com diferentes profundidades de bolsas e sítio saudáveis e entre os níveis iniciais e após seis semanas de tratamento periodontal (Toker et al., 2008). Aspectos genéticos da relação entre doença periodontal e interleucina-10 A região promotora do gene da IL-10 é altamente polimórfica e alelos específicos estão implicados em doenças tais como lúpus eritematoso sistêmico (Zhou et al., 2013) e artrite reumatoide (Lee et al., 2012), cujos mecanismos imunopatogênicos são similares aos da doença periodontal. Desse modo, diversos estudos têm avaliado possíveis associações entre polimorfismos na região promotora da IL-10, incluindo as posições -1082 (-1087) G>A (rs1800896), -819 (-824) C>T (rs1800871) e -592 (-597) C>A (rs1800872), e a doença periodontal. O alelo -1087G está associado a uma alta produção de IL-10 (Turner et al., 1997). O polimorfismo na posição -824 pode afetar um elemento responsivo ao estrogênio (Lazarus et al., 1997) e o polimorfismo na posição -597 encontra-se em uma região com função regulatória negativa (Kube et al., 1995). O haplótipo -1087G/-824C/597C (GCC) se mostra associado à alta produção de IL10 (Turner et al., 1997) e à produção de autoanticorpos (Lazarus et al., 1997). Os genótipos ATA/ATA, ACC/ATA e ACC/ACC e os genótipos GCC/ACC, GCC/ATA foram classificados como ‘baixos’ e ‘intermediários’ produtores de IL-10, respectivamente, enquanto o genótipo GCC/GCC foi considerado ‘alto’ produtor de IL-10 (Plothow et al., 2003). Os resultados descritos na literatura se mostram conflitantes. Alguns estudos não revelaram qualquer associação entre os genótipos e/ou alelos correspondentes aos polimorfismos na região promotora da IL-10 e as periodontites crônica (do adulto) e agressiva (de início precoce) (Yamazaki et al., 2001; Gonzales et al., 2002). Entretanto, associações entre os genótipos e/ou alelos da IL-10 e a periodontite crônica foram observadas em outros estudos (Berglundh et al., 2003; Sumer et al., 2007; Atanasovska-Stojanovska et al., 2012). Já Reichert et al. (2008) apontaram o haplótipo ATA como um indicador de risco para periodontite agressiva. Na população brasileira, em um estudo que visou avaliar a importância dos polimorfismos -1087 G>A, -824 C>T e -597 C>A na região promotora da IL-10 e a periodontite crônica, Scarel-Caminaga et al. (2004) evidenciaram que os pacientes com genótipos -824C/C e -597C/C foram menos suscetíveis à doença. Indivíduos com o genótipo GCC/ACC apresentaram maior risco de desenvolver periodontite crônica quando comparados a indivíduos com outros genótipos (OR = 8,26). Os aspectos funcionais do polimorfismo -597 C>A foram avaliados por meio dos níveis de expressão do mRNA de IL-10, de inibidores teciduais de metaloproteinases (TIMPs) e osteoprotegerina (OPG) nos tecidos periodontais (Claudino et al., 2008). Os autores observaram que os genótipos C/A (OR = 2,4), A/A (OR = 2,3) e C/A+A/A (OR = 2,4) e o alelo A (OR=2,3) foram significantemente mais frequentes em pacientes com periodontite crônica e também evidenciaram associação dos genótipos A/A e C/A com menores níveis de expressão de mRNA de IL-10, TIMP-3 e OPG em tecidos periodontais doentes. Já Moreira et al. (2009) não encontraram associação entre o polimorfismo na posição -1087 G>A e as periodontites crônica e agressiva. Em uma recente meta-análise de estudos do tipo casocontrole, observou-se que o alelo T na região -824 está associado a um maior risco de desenvolvimento de periodontite crônica em caucasianos e que o alelo A e o genótipo A/A na posição -597 é um fator de risco para periodontite crônica em todas as populações estudadas (Zhong et al., 2012). Quanto à progressão da doença periodontal, Cullinan et al. (2008) evidenciaram a importância dos polimorfismos na região promotora da IL-10 para a progressão da doença periodontal, com indivíduos portadores do genótipo ATA/ACC ou ACC/ ACC apresentando progressão mais lenta da doença do que aqueles com outros genótipos ao longo de um período de 5 anos de observação. A discrepância dos resultados encontrados nos diferentes estudos de associação entre polimorfismos da IL-10 e a doença periodontal se deve, principalmente, às características étnicas da população estudada (Yamazaki et al., 2001; Sumer et al., 2007; Reichert et al., 2008) e ao tamanho da amostra (Zhong et al., 2012). Kinane e Hart (2003) salientaram que muitos outros fatores de confundimento também poderiam influenciar os resultados, tais como os diagnósticos clínicos, variáveis ambientais, plausibilidade biológica, penetrância e a lógica dos estudos de associação. Tendo isso em vista, An official publication of the Brazilian Society of Periodontology ISSN-0103-9393 41 REVISTA PERIO JUNHO 2013 - 01-10-13.indd 41 1/10/2013 15:55:56 Braz J Periodontol - June 2013 - volume 23 - issue 02 - 23(2):39-44 Zhong et al. (2012) sugeriram que os estudos subsequentes devam ressaltar a análise de base populacional, tal como descendência asiática, e o papel funcional dos polimorfismos da IL-10 na ocorrência e no desenvolvimento da doença periodontal, além de ser necessário estudos epidemiológicos bem desenhados e envolvendo um número mais elevado de amostras. Cabe também destacar que os resultados aparentemente contraditórios a respeito do papel da IL-10 na doença periodontal podem estar refletindo a complexidade de suas funções biológicas e da patogênese da doença. A IL-10 pode ser crítica no controle do equilíbrio entre células Th1 e Th2 na periodontite crônica, através do qual um excesso desta citocina pode deslocar o equilíbrio em favor de uma resposta Th2 e doença progressiva, enquanto uma deficiência pode levar a uma produção aumentada de IL-1 e a uma maior destruição tecidual (Cullinan et al., 2008). CONCLUSÃO A interleucina-10 parece ser uma citocina envolvida na patogênese da doença periodontal. No entanto, o seu papel na progressão e/ou proteção à doença ainda não está esclarecido, sendo um reflexo do entendimento parcial da rede de fatores que estão envolvidos na iniciação e perpetuação da doença periodontal. ABSTRACT Periodontal disease is a multifactorial chronic disease that affects the supportive tissues of tooth. This process initiates through the action of microorganisms of dental biofilm, which results in a host immunoinflammatory response that could cause tissue damage. Different anti-inflammatory cytokines are produced by several cell types during the pathogenic process of periodontal disease in order to reduce the inflammatory response. This group of molecules includes the interleukin 10 (IL-10), whose functions are related to phagocytosis inhibition of inflammatory cells. Taking all this into consideration, the aim of this work was to review the literature about the importance of IL-10 for the pathogenesis of periodontal disease. UNITERMS: Periodontics; Interleukin-10; Periodontitis REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1- Kornman KS, Newman MG. Role of genetics in assessment, risk, and management of adult periodontitis. In: Rose LF, Genco RJ, Cohen DW, Mealey BL, eds. Periodontal Medicine. Ontario: BC Decker Inc., 2000: p. 45-62. 8- Sabat R et al. Biology of interleukin-10. Cytokine Growth Factor Rev 2010; 21: 331-344. 2- Nunn ME. Understanding the etiology of periodontitis: an overview of periodontal risk factors. 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Endereço para correspondência: Ronaldo Lira-Júnior Faculdade de Odontologia, Universidade do Estado do Rio de Janeiro Boulevard 28 de Setembro, 157 – 2o andar – Vila Isabel CEP: 20551-030 – Rio de Janeiro – RJ – Brasil E-mail: [email protected] 44 REVISTA PERIO JUNHO 2013 - 01-10-13.indd 44 An official publication of the Brazilian Society of Periodontology ISSN-0103-9393 1/10/2013 15:55:56