HISTÓRIA, SINTOMAS E TRATAMENTOS DA FEBRE
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HISTÓRIA, SINTOMAS E TRATAMENTOS DA FEBRE CHIKUNGUNYA HISTORY, SYMPTOMS AND TREATMENT OF FEVER CHIKUNGUNYA Caio Farias¹ Caio Swame² Sérgio Rocha Tatianny Silva Débora Zanforlim ¹Graduando do 1º período de Farmácia na UNIFAVIP/Devry, e-mail: [email protected] ²Graduando do 1º período de Farmácia na UNIFAVIP/Devry, e-mail: [email protected] Professor de Anatomia na UNIFAVIP/Devry, e-mail: [email protected] Professora na UNIFAVIP/Devry, e-mail: [email protected] Professora de Bioquimica, Citologia/Histologia/Embriologia e Fundamentos da saúde humana na UNIFAVIP/Devry, e-mail: [email protected] RESUMO: Este estudo é um artigo de revisão literária, que trata sobre a chikungunya, doença que entrou no Brasil e está se estabelecendo cada vez mais e com capacidade de causar grandes problemas. O estudo trata especialmente das questões históricas, apresentação clínica, tratamentos e medidas disponíveis, no intuito de colaborar para a elaboração de novos programas sociais, projetos, medidas e estudos com finalidade de controlar a arbovirose. PALAVRAS-CHAVE: Chikungunya. Sintomas. Tratamento. 1 ABSTRACT: This study is a literature review article, which talks about the chikungunya, a disease that entered Brazil and is establishing itself increasingly and ability to cause major problems. The study especially speaks of historical, clinical presentation, treatment and measures available, in order to contribute to the development of new social programs, projects, measures and studies in order to control arbovirus. KEYWORDS: Chikungunya. Symptoms. Treatment. 2 INTRODUÇÃO O CHIKV é um arbovírus, transmitido por mosquitos do gênero Aedes, responsável pela febre chikungunya, uma doença responsável por grandes surtos, que ganharam grande notoriedade especialmente a partir de 2005. É um alfavírus da família thogaviridae. O CHIKV foi isolado pela primeira vez no início da década de 1950 na região onde hoje é a Tanzânia e recebeu o nome chikungunya devido à postura que o portador do vírus fica devido às dores, que na língua de origem do nome, o makonde, significa algo como “Aquele que é contorcido”. É enzoótico e endêmico, primitivamente de regiões da África, Ásia e Oceano índico onde se mantêm em ciclos silvestres e urbanos (Tauil, P.L. 2014). Nos casos de ciclos silvestres, os principais vetores, são: (Ae. furcifer, Ae. taylori, Ae. luteocephalus, Ae. africanusand e Ae. Neoafricanus (McIntosh et al., 1977; Jupp and McIntosh, 1988; Diallo et al., 1999 apud Powers, A. M. and Logue, C.H. 2007). E o vírus circula entre primatas, pequenos mamíferos e mosquitos; já nos ciclos urbanos os vetores principais são o Ae. aegypti e o Ae. albopíctus; sendo as duas espécies “invasoras” e cosmopolitas, sendo a primeira antropofílica, habitando casas em locais de aglomerados urbanos ; e a segunda peridomiciliar (Honório, N. A. et al. 2015). Estudos indicam que o vírus tem origens africanas e depois foi levado para outras regiões como a Ásia e Oceano Índico, que hoje são áreas endêmicas (Volk, S. M., et al). O CHIKV apresenta três genótipos distintos circulando pelo mundo, variando de região para região e variando os sintomas, devido as diferenças biológicas; podendo mais de um genótipo diferente circular por uma mesma região (Powers, Ann M., et al, 2000); os três genótipos são o África Ocidental, o Leste/Central/Sul da África (ECSA) e Asiático (Honório, N. A et al., 2015). Após uma mutação foi possibilitado um novo vetor, o que ocasionou um aumento na área suscetível a epidemias e ocasionou novas grandes epidemias e reemergências a partir de 2004 (Tsetsarkin, K. A., and Weaver, S. C., 2011). Não há vacina ou tratamento antiviral específico e eficaz em circulação para a doença (Mishra, Priyadarsee, et al, 2016). Na ausência de um tratamento específico até então é feito o uso de medidas profiláticas e paliativas, para evitar a propagação da doença e atenuar os sintomas até que a doença seja sanada pelo organismo. O vírus é sintomático em aproximadamente 75% dos casos (com essa taxa variando entre 65 e 90% entre os artigos) e seu período de incubação pode durar de 2 a 12 dias e o 3 período de viremia de 12 dias; 2 dias antes e 10 dias depois da febre e o período de incubação no mosquito é bem menor (DonalisioI, M. R., & FreitasII, A. R. R). Os sintomas apresentados em todos os surtos até então são febre alta de início súbito, erupção cutânea e o sintoma mais característico da doença, a poliartralgia, normalmente simétrica e bastante intensa, principalmente nas pequenas articulações, as mais periféricas (Membrillo de Novales, F. J., 2015). Além desses sintomas, vários outros foram relatados mas uma minoria apenas em alguns surtos e variando bastante em frequência e intensidade (Oliveira, C. S., & Vasconcelos, P. F. 2014). Os sintomas principais e alguns que podem se manifestar ou não, em casos sintomáticos, se assemelham com os de vários outros alfavírus e de outros arbovírus, como a dengue, que possui os mesmos vetores. Um dos problemas causados com o aumento da área afetada pelo vírus é que essas áreas não haviam tido contato prévio com a doença, não havendo defesas no organismo contra a doença. O que pode ser outro problema é a área já ser endêmica de outras doenças de sintomas semelhantes como a dengue (caso de Cuba, Brasil e várias outras regiões) (Pérez Sánchez, G et al., 2014). Outro problema é a ausência de um kit específico para a doença e de alta eficácia em circulação, principalmente em locais onde não há estudo na sociedade local (Núcleo, I. P. Ê. Et al 2015). OBJETIVO Este estudo tem a finalidade de realizar uma revisão da literatura sobre a história, sintomas e tratamento da Febre Chikungunya, com o intuito de evidenciar fatores de desenvolvimento endêmico e vetorial, sintomatologia em diferentes fases clínicas e perspectiva de tratamentos farmacológicos fisioterapêuticos e imunológicos, colaborando na compreensão do que é a doença e sua gravidade, de forma a ajudar e estimular na elaboração de programas e medidas que beneficiem a sociedade. MÉTODOS UTILIZADOS Foi realizada uma revisão da literatura entre os meses de fevereiro e abril de 2016, sobre o tema: História, Sintomas e Tratamentos da Febre Chikungunya. Foram coletados artigos científicos nas bases de dados google acadêmico, Scielo e Capes. Tendo como limitantes: artigos nos idiomas português, inglês e espanhol, publicados no período de 2000 a 2016 e palavras-chave: Arbovírus, Chikungunya, Sintomas, Diagnóstico e Evolução. 4 RESULTADOS A HISTÓRIA O vírus CHIKV foi isolado pela primeira vez no início da década de 1950, e após isso há relatos de que alguns casos reportados antes como surtos de dengue foram declarados assim de forma errônea (Casals & Whitman, 1957; Spence & Thomas, 1959 apud Powers, A. M., & Logue, C. H. (2007)). O relato mais antigo encontrado, do qual se especula ter sido um caso de surto de chikungunya, devido aos sintomas reportados (dores intensas e persistentes nas articulações), reportado como um surto de algum tipo de dengue é datado de 1779, na Betavia; região hoje conhecida como Jacarta, na Indonésia. Outros casos foram os de 1920 na Índia e na África, que afetou um terço da população afetada. Outras duas em Calcutá em 1853 e 1871, afetando 75% da população (Lg, L. C. & Hapuarachchi apud Acosta-Reyes, J., & Navarro Lechuga, E. 2015; Powers, Ann M., & Logue, C. H. 2007). Acredita-se que ele teve um ancestral comum com o vírus o’nyong-nyong que divergiram a milhares de anos, apresentando hoje aproximadamente divergência de 28% dos nucleotídeos totais e 13% dos aminoácidos totais. Estudos da árvore filogenética do vírus indica que o vírus tem raízes africanas e foi posteriormente introduzido na Ásia. (Powers, Ann M. et al, 2000). Após a isolação do vírus, foram documentados vários casos esporádicos e outros grandes surtos com variações na manifestação, frequência e intensidade dos sintomas apresentados além da poliartralgia. Por muitas vezes o vírus foi isolado novamente entre 1960 e 1990, na África. Em 1960 houve um grande surto em Bangkok, na Tailândia, importante para a observação de diferenciação da dengue e da chikungunya; entre 1963 e 1973 houve outra grande epidemia em Barsi, na Índia. Havendo muitos outros casos de surtos documentados entre os anos 1952 e 2016, havendo relatos em todos os continentes, exceto na Antártida. Porém os casos a partir de 2005 merecem um pouco mais de atenção e estudo, pois em alguns grandes surtos datados desde então, como o surto da Ilha de Reunião, houve uma presença de sintomas até então não relatados, incluindo morte e transmissão vertical. Estudos confirmam que os aparecimentos dos sintomas foram devido a mutações, como a que causou uma mudança no envelope viral possibilitando o Ae. albopictus tornar-se vetor, expandindo assim as regiões receptivas ao vírus e a velocidade de propagação, por aumentar a densidade populacional de vetores, desde 2004. A mutação responsável pelo 5 aumento na área suscetível à doença foi uma mudança no aminoácido, A226V, da glicoproteína do envelope viral (E1), o que ocorreu próximo de 2005. Estudos posteriores, no qual foi testada, demonstram uma mudança adicional no envelope viral, na glicoproteína E2, L210Q, mesma mudança encontrada em amostra coletadas em Kerala, na ìndia em 2009, aumentando bastante a possibilidade de o vírus ser transportado pelo Ae. albopictus. Esses estudos mostraram que um novo passo de adaptação como ocorrido no A226V pode ocorrer na natureza e trazer outro problemas (Tsetsarkin, Konstantin A., and Scott C. Weaver. 2011). Por o Brasil ter uma grande receptividade e vulnerabilidade ao vírus, considerando que é um país com várias áreas endêmicas de dengue e na qual a grande maioria da população não havia tido contato prévio, mesmo em gerações anteriores, para desenvolver resistência ao vírus, o vírus entrou no país em setembro de 2014 em Oiapoque no Amapá, e atingiu outras áreas posteriormente, havendo notificação de 3657 casos no mesmo ano, onde 2772 foram confirmados; 140 em exames laboratoriais e 2632 através da análise clinica-epidemiológica. Só no início de 2015, 3431 casos foram confirmados (Oliveira Chaves, M. R. et al, 20152016). Um estudo feito com 242 pessoas possivelmente infectadas, na Vila Mallela, localizada no distrito de Kadapa (Andhra Pradesh, Índia), entre 1 de Dezembro de 2005 e 29 de março 2006, dos quais 55% tiveram análise de sangue, e desses 143 pacientes 67% confirmou positivo para IgM específicos de chikungunya. Dos 242, 96%, com uma média de idade de 39 anos e a razão entre homens por mulheres de 0,7, apresentaram sintomas da fase aguda apenas, sendo a duração da fase aguda e crônica nos casos, respectivamente 10 e 19 dias. E cada caso causou cerca de 0,027 DALYs (anos de vida útil perdidos por incapacidade). No total a perca na vila, foi de 6,6 DALYs, no qual a fase aguda foi responsável por 97% do total. Aproximadamente 2200 dias de trabalho foram perdidos em Mallela (8,9 dias por caso). O estudo também indicou cerca de 6040 casos situados no distrito de Kadapa, o que em estimativa causou aproximadamente 160 DALYs. A febre CHIKV a nível estadual, em Andhra Pradesh, na Índia, de janeiro a dezembro de 2006, estima-se ter causado aproximadamente 6600 DALYs em 257.034 casos. No geral a perda em dólares por região foi de 9.100 dólares (37,5 por caso) em Mallela; 290 000 dólares no distrito de Kadapa; e 12 400 000 para o estado de Andhra Pradesh. Porém considerando que o país é alvo de muitos investimentos comerciais, devido ao baixo custo da mão de obra, empresas evitam investir em regiões com doenças incapacitantes de alta propagação, esse tipo de doença causa dano diretamente à economia com os gastos do governo no tratamento e indiretamente com 6 menos pessoas trabalhando e perda de investimento no local além de menor valorização; e se considerarmos outras áreas que invistam mais em saúde (até mesmo dentro da própria índia, onde os gastos com saúde são geridos pelo estado, com um custo maior por paciente e regiões onde os pacientes têm um lucro maior, os gastos e perdas de ganho, podem ser maiores. (Seyler, T. et al., 2010). No Brasil, a introdução da doença acabou causando um alerta de emergência e a expedição de medidas provisórias de movimentação de verba com a finalidade de treinar os profissionais para estarem aptos a tratarem a doença, a elaboração de manuais, divulgação da necessidade de prevenção e até a utilização de militares para conscientizar e verificar residências, podendo entrar forçadamente em casas quando achar necessário. Um dos problemas em relação à vigilância é a quantidade de domicílios desocupados encontrados, chegando a aproximadamente 2,5 milhões de possíveis criadouros de mosquito (Souza, M. G., 2016 ; Macedo, M. R., 2016). A MUTAÇÃO A mutação do vírus para ser adaptado ao vetor Ae. Albopictus foi identificada em 2005, e para testar se uma segunda etapa da mutação evolutiva ocorreria em natureza, no CHIKV ou outro arbovírus, foram realizados testes, adicionando um envelope glicoproteico adicional com mutações nos aminoácidos como as encontradas em kelara, na Índia em 2009; nas mudanças feitas em E2-L210Q foram observadas mudanças apenas na potencialização do Ae. Albopictus como vetor (Tsetsarkin, K. A. & Weaver, S. C., 2011). Estudos também indicam que o motivo da mutação potencializar o Ae. albopictus como vetor é devido à dependência de colesterol, que aumenta a aptidão do mosquito citado, como vetor (Tsetsarkin, Konstantin A., et al 2007). Apesar disso, houve relatos de casos mais graves e sintomas diferentes dos até então relatados; como: transmissão vertical, hemorragia, e até morte. Estudos com mosquitos dos dois principais gêneros de maior importância urbana foram isolados e alimentados com sangue com e sem vírus dependo do grupo em que estivessem. Após isso, os ovos foram retirados e cultivados; alimentados, até a nona geração, com sangue humano não infectado. Os descendentes do gênero Ae. aegypti apresentaram o vírus até a 5ª geração, enquanto a do Ae. albopictus até a 6ª geração, comprovando a possibilidade de transmissão vertical entre os mosquitos. Os estudos foram feitas com vírus de uma linhagem do Oceano Índico com a mutação E1-A226V, e os mosquitos do grupo de controle não apresentaram qualquer problema. 7 SINTOMAS Os casos de chikungunya são em maioria sintomáticos, apresentando uma taxa de casos assintomáticos de em média 25%. O período de incubação da doença pode variar entre dois e doze dias e o período de viremia pode ser de até 12 dias, onde são distribuídos normalmente dois dias antes e dez dias depois do início da febre. Os sintomas da doença variam bastante, sendo os principais e mais frequentes, presente em todos os surtos relatados nos artigos: febre alta, erupções cutâneas e, o mais característico da doença, dores intensas nas articulações, que podem chegar a durar por anos em casos graves. A febre tem um início súbito entre 38,5ºC e 40ºC, sendo este o primeiro sintoma detectado, e que acaba em aproximadamente 10 dias, como a maioria dos outros sintomas, com a exceção da artralgia. A erupção cutânea normalmente é maculopapular, não coça e apresenta eritemas; torna-se visível entre o segundo e o quinto dia após a infeção; localizado com mais frequência no tronco. A poliartralgia, normalmente intensa e simétrica; com potencial incapacitante, que normalmente afeta com mais intensidade as pequenas articulações, não sendo raro afetar de forma intensa as grandes articulações; as articulações mais citadas como mais atingidas foram: dedos, joelhos, punhos, tornozelos e cotovelos. A artralgia pode durar por meses e chegarem a durar anos em alguns casos, havendo indicações de que em cerca de 12% dos casos desenvolve-se um estado crônico, que muito raramente pode resultar na destruição da articulação. É comum a parestesia no tecido acima das articulações afetadas, indica a possibilidade de sequelas neurológicas. A doença pode manifestar vários outros sintomas, variando em frequência/presença e intensidade de surto para surto e, mais restritamente, de casos para caso, devido à diferença do genótipo manifestante na região e fatores de resistência. A manifestação é dividida em fases: fase aguda/febril, subaguda e crônica. A fase aguda inicia-se com o início súbito da febre, acompanhada de alguns dos sintomas seguintes, variando em frequência e intensidade: poliartralgia (sempre frequente), dor nas costas, dor de cabeça, cansaço, calafrios, dor atrás dos olhos, náusea, vontade de vomitar, vômito, diarreia, dor abdominal, inchaço (associado a tenossinovite) e aparecimento das erupções cutâneas. A fase subaguda caracteriza-se pelo fim da febre, persistência e possível agravamento da artralgia, principalmente em regiões distais como punhos e tornozelos, prurido generalizado, exantema maculopapular, cansaço e sintomas depressivos. A fase crônica consiste na persistência dos sintomas da fase subaguda, podendo, ainda, desenvolver inchaços, deformidades, limitação de movimento, ausência de eritemas, dor de cabeça, alopecia, bursite, tenossinovite, disestesias, distúrbios do sono, conjuntivite, faringite, linfadenopatia, entre 8 outras manisfetações. (de Oliveira Chaves, M. R. et al., 2016 ; Powers, Ann M., & Christopher H. Logue 2007). As manifestações mais graves são de pessoas acima de 65 anos, com a presença de alguma doença crônica anterior, e crianças estão dentro da zona de risco para desenvolver os sintomas de forma mais intensa e sintomas mais graves e atípicos. Dentre os sintomas atípicos os principais são: meningoencefalite, encefalopatia, convulsão (principalmente em pacientes jovens), síndrome de Guillain-Barré, síndrome cerebelar, paresias, paralisias, neuropatias, neurite óptica, iridociclite, uveíte, epsclerite, retinite, miocardite, insuficiência cardíaca, renal e respiratória, pericardite, arritmia, instabilidade hemodinâmica, hiperpigmentação da pele por fotosenssibilidade, dermatoses vesiculobolhosa, ulcerações aftosas, nefrite, discrasia sanguínea, pneumonia, hepatite, pancreatite, síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético e insuficiência adrenal (Oliveira Chaves, M. C. et al 2015-2016). Os casos de morte que foram relatados são extremamente raros e são tratados de certa forma, esperados, devido ao alto número de infectados, porém eles não são relacionados diretamente como causados pela chikungunya, sendo especificado no máximo provocado por complicações devido as condições coexistentes. (Simon, F et al., 2015). O CHIKV pode ser passado da mãe ao filho, no momento intraparto, fazendo o recémnascido desenvolver os sintomas dentro de aproximadamente quatro dias, incluindo descamação da pele e com maior probabilidade de desenvolver os sintomas mais graves. DIAGNÓSTICO Para diagnosticar a doença, há testes que podem relatar a doença com especificidade, como o PCR em tempo real para CHIKV, pode ser feito entre o 1º e o 8º dia do início da doença, porém, com um custo próximo de mil reais e um tempo de espera de aproximadamente quatro dias pelo resultado, não é tão viável o seu uso. Outro teste é o sorológico, usando a técnica ELISA; mais barato, porém, esse é feito a partir do 4º dia após a manifestação dos sintomas e os resultados saem apenas com 18 dias (Aguiar, R. 2014). Kits para rápido diagnóstico e com alta especificidade, estão sendo desenvolvidos. Um dos problemas para fazer isso em alguns países, como o Brasil, é a falta de um banco de dados com os efeitos e características dos isolados na população local, o que já não é um problema, devido aos surtos que vêm acontecendo no país. 9 TRATAMENTO Não há uma vacina ou tratamento específico para o CHIKV, assim as medidas que ficam são as profiláticas, para evitar novos casos e tratar os infectados, com remédios específicos para cada sintoma que se manifestar até que o organismo crie defesas contra o vírus, ficando como medida mais eficaz a contenção do mosquito com vigilância frequente (Weaver, S. C., 2014), normalmente são utilizados analgésicos e anti-inflamatórios não hormonais como tratamentos paliativos, devido também a possível necessidade de um tratamento prolongado (de Oliveira Chaves, M. R. et al., 2016). A aspirina, mesmo considerando que ela atue nos principais problemas, foi deixada de lado nos tratamentos após os relatos de possibilidade de sintomas hemorrágicos, sendo substituída pelos remédios acima citados e acetaminofeno e ibuprofeno principalmente. Repousar e ingerir líquidos podem ser medidas a serem tomadas para auxiliar na recuperação da doença; além da prática da fisioterapia para combater os casos persistentes de artralgia. Outros medicamentos bastante usados são: paracetamol, ribavirina, polissacarídeos sulfatados e fosfato de cloriquina, que tem mostrado bons resultados no tratamento de pacientes com alguma resistência aos outros anti-inflamatórios. (Powers, Ann M., 2007). Vacinas foram testadas anteriormente, sendo a de maior eficácia uma feita através de uma estripe encontrada em pacientes na Tailândia (estirpe 15561), cultivada em células dos rins de macacos verdes (GMKC), gerando anticorpos dentro de 42 dias. Uma segunda geração da vacina foi desenvolvida (CHIK 181/clone 25), resultante de uma serie de 18 passagens placa-a-placa, do vírus inicial, em células MRC-5, que já havia passado onze vezes em uma cultura de GMKC. O projeto não foi mais à frente devido à verba, recursos e potencial comercial limitante, ainda que gerasse imunidade por aproximadamente um ano e não houvesse relatos de efeitos adversos nos testes em voluntários (Powers, Ann M., 2007). Hoje vacinas estão sendo desenvolvidas no Brasil e no EUA e apontam pra um futuro de alta eficácia e imunidade por aproximadamente nove meses. 10 DISCURSSÃO Nota-se que é consenso entre os artigos que a chikungunya tem uma alta taxa de propagação e alto potencial para se estabelecer em novas regiões, principalmente regiões endêmicas de outras doenças que têm os mosquitos do gênero Aedes como vetor. Também é consenso que surtos dessa doença podem causar problemas além dos sintomas breves e passageiros, e da artralgia, causando grandes sequelas na economia e na qualidade de vida dos habitantes locais. O maior ponto de divergência foi entre o ano específico em que o vírus foi isolado pela primeira vez, variando entre 1950 e 1953 entre os artigos, sendo citado como isolado em 1950 em apenas três artigos; outros especificam 1952 ou 1953. Os casos de morte em nenhum dos artigos foram tidos como causado pelo vírus, tendo participação no máximo como coexistente nos casos de morte, sem indicações de que estivesse ligado diretamente com mortes. CONSIDERAÇÕES FINAIS O vírus está sendo notavelmente subestimado, devido à falta de medidas para o controle do vetor que pode ser observada nos municípios, na ausência de agentes de saúde e monitoramento intenso. Sendo uma das maiores ações de contenção no Brasil, uma medida provisória, com duração de apenas três meses. Também é encontrado nos dados dos artigos lidos, que a maioria dos casos confirmados no país são através de critérios clinico-epidemiológicos, método de pouca eficiência, o que é um desafio no combate aos vetores, dificultando o isolamento de pacientes infectados com o vírus, além de promover tratamentos não indicados para a doença e não colaborar com dados mais precisos para estudos. Essas dificuldades podem também ser estímulo para o desenvolvimento de vacinas e tratamentos além da compreensão da doença, do vírus, da genética e possível utilização benéfica do vírus no tratamento e combates de outros arbovírus. 11 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS Acosta-Reyes, Jorge, and Edgar Navarro Lechuga. "Enfermedad por el virus del Chikungunya: historia y epidemiología." Revista Científica Salud Uninorte31.3 (2015). http://rcientificas.uninorte.edu.co/index.php/salud/article/view/7486/8191 Aguiar, R. (2014). Conheça melhor a doença que está chegando ao Brasil e pode causar uma epidemia pelo país. Ciência e Cultura, 66(4), 10-11. http://medicalsuite.einstein.br/praticamedica/Documentos%20Doencas%20Epidemicas/febre-do-chikungunya.pdf Chompoosri, Jakkrawarn, et al. "Vertical transmission of Indian Ocean Lineage of chikungunya virus in Aedes aegypti and Aedes albopictus mosquitoes." 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