##ATO CONSULTA PÚBLICA DO SECRETÁRIO

MINISTÉRIO DA SAÚDE
SECRETARIA DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA E INSUMOS ESTRATÉGICOS
Consulta Pública nº 2, de 15 de julho de 2003
O Secretário de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos, no uso de suas atribuições legais adota a
seguinte Consulta Pública e determina a sua publicação, considerando:
- A necessidade de estabelecer Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas para as diversas doenças
e, em particular, para o tratamento do Diabetes insípido, que contenham critérios de diagnóstico e tratamento,
observando ética e tecnicamente a prescrição médica, racionalizem a dispensação dos medicamentos
preconizados para o tratamento das doenças, regulamentem suas indicações e seus esquemas terapêuticos e
estabeleçam mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo assim a
prescrição segura e eficaz;
- A necessidade de que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas a serem estabelecidos sejam
fruto de consenso técnico e científico, que sejam formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade,
precisão de indicação e posologia, que sejam respaldados por estudos clínicos de fase 3, meta-análises de
ensaios clínicos nacionais e/ou internacionais;
- A necessidade de se promover ampla discussão destes Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas,
possibilitando a participação efetiva da comunidade técnico científica, sociedades médicas, profissionais de saúde
e gestores do Sistema Único de Saúde (SUS) na sua formulação, resolve:
Art. 1º – Submeter à Consulta Pública o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas – Diabetes Insípido Desmopressina, constante no Anexo deste Ato e o Termo de Consentimento Informado dele integrante.
Art. 2º - Estabelecer o prazo mínimo de 60 (sessenta) dias a contar da data da publicação desta Consulta
Pública, para que sejam apresentadas sugestões, devidamente fundamentadas, relativas às propostas de
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas de que trata o Artigo 1º.
§ 1º – As sugestões
[email protected];
deverão
ser
encaminhadas
para
o
seguinte
endereço
eletrônico
–
§ 2º - As sugestões enviadas deverão, obrigatoriamente, estar fundamentadas por:
a – Estudos Clínicos de fase 3 – realizados no Brasil ou exterior;
b – Meta-análises de Ensaios Clínicos.
§ 3º - Caso exista necessidade de enviar volumes, desde que para complementar as sugestões
encaminhadas para o endereço eletrônico, conforme o previsto no § 1º deste artigo, os mesmos deverão ser
enviados para o seguinte endereço: Esplanada dos Ministérios – Bloco “G” – 8º andar – sala 813-C – CEP 70058900, com a seguinte identificação: Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos –
DAF/SCT/MS, “DIABETES INSÍPIDO – Complementação das Sugestões encaminhadas por e-mail no dia
XX/XX/2003”.
§ 4º - As sugestões deverão ser acompanhadas pelos documentos que as fundamentam, conforme previsto
no § 2º, sendo que no caso de publicações estrangeiras, as mesmas deverão ser enviadas na versão original,
sem tradução.
Art. 3º - Informar que o Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos –
DAF/SCT/MS, procederá à avaliação das proposições apresentadas, elaborando a versão final consolidada do
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas ora submetidos à Consulta Pública, para que, findo o prazo mínimo
estabelecido, conforme previsto no Art. 2º, seja publicada, a critério deste, a versão final.
Art. 4º - Esta Consulta Pública entra em vigor na data da sua publicação.
JOSÉ ALBERTO HERMOGENES DE SOUZA
Secretário
ANEXO
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas
Diabetes insípido
Desmopressina
Introdução
O diabetes insípido é uma síndrome caracterizada pela excreção de grandes volumes de urina
hipotônica. Os principais sintomas são a poliúria (volume urinário superior a 3 litros/dia), sede excessiva
e polidipsia. A densidade urinária é em geral inferior a 1010 e a osmolalidade urinária inferior a
300mOsm/kg (1). O diabetes insípido pode resultar de uma produção insuficiente de vasopressina
(diabetes insípido central ou neurogênico), de uma redução na resposta renal à ação da vasopressina
(diabetes insípido nefrogênico) ou ainda de um aumento na degradação da vasopressina (diabetes
insípido gestacional) (2,3). De acordo com a magnitude do distúrbio na produção ou ação da
vasopressina, o diabetes insípido pode ainda ser classificado como parcial ou completo.
a) Diabetes insípido central ou neurogênico
É o tipo mais comum, pode ocorrer de forma hereditária ou a partir de causas adquiridas, responsáveis
pela grande maioria dos casos. Entre as causas adquiridas incluem-se neoplasias e doenças infiltrativas
que envolvam as regiões do hipotálamo e hipófise, neurocirurgia, doenças autoimunes, traumatismo
crânio-encefálico e a forma idiopática. Em uma série de 79 pacientes, a forma idiopática foi responsável
por 52% dos casos e as neoplasias e doenças infiltrativas foram responsáveis por 38% (4). Diabetes
insípidos ocorre em torno de 30% dos pacientes submetidos à cirurgia hipofisária transesfenoidal,
geralmente é transitório e restrito aos primeiros dias de pós-operatório (5).
b) Diabetes insípido nefrogênico
O diabetes insípido nefrogênico igualmente apresenta causas hereditárias e adquiridas. As causas
adquiridas são as mais comuns e incluem drogas (lítio, cisplatina, aminoglicosídeos, anfotericina,
metoxiflurano), distúrbios eletrolíticos, obstrução renal e doenças sistêmicas com comprometimento
renal.
c) Diabetes insípido gestacional
Durante a gestação, a produção de uma vasopressinase de origem placentária pode determinar um
aumento na degradação da vasopressina e conseqüentemente um quadro de diabetes insípido. A
retirada da placenta após o parto resulta em uma normalização do metabolismo da vasopressina e do
volume urinário em 2 a 3 semanas (6).
O prognóstico dos pacientes com diabetes insípido está relacionado a sua causa subjacente. Nos
pacientes com mecanismo da sede preservado o diabetes insípido determina a inconveniência dos
sintomas de poliúria e polidipsia(2). No caso de alteração do nível de consciência, por exemplo,
traumatismo crânio-encefálico, coma anestésico, que impeça o paciente de responder ao estímulo da
sede, podem ocorrer desidratação grave, hipertonicidade, choque e morte. Alguns pacientes
apresentam volume urinário de até 18 litros/dia, determinando um comprometimento significativo de sua
qualidade de vida. O tratamento do diabetes insípido tem como objetivo a manutenção do equilíbrio
hídrico e o controle sintomático da poliúria e polidipsia (7). Como se trata de um tratamento de
substituição hormonal, não há ensaios clínicos randomizados contra placebo avaliando a eficácia do
tratamento. Logo que a desmopressina foi sintetizada passou a ser utilizada no tratamento dos
pacientes em substituição à terapia com extratos de origem animal, tornando estudos de séries de
casos a melhor evidência disponível de benefício do tratamento (8,9).
Classificação – CID 10
• E23.2 Diabetes Insípido
Diagnóstico
3.1 Diagnóstico clínico
O diagnóstico do diabetes insípido fundamenta-se inicialmente no julgamento clínico. Os principais
sintomas são poliúria, sede excessiva, polidipsia e noctúria. Devem ser descartadas outras causas de
poliúria como diabetes mélito descompensado, administração de grandes quantidades de volume, uso
de diuréticos, polidipsia primária, recuperação de insuficiência renal aguda.
3.2 Diagnóstico laboratorial
O teste de privação hídrica e administração de desmopressina auxilia a estabelecer o diagnóstico bem
como a origem do diabetes insípido (central ou nefrogênico) (2). Sua realização necessita internação
hospitalar do paciente. O paciente deverá permanecer sem ingerir líquidos desde às 18 horas da noite
anterior. O teste se inicia às 08 horas com aferições horárias do peso, osmolalidade plasmática e
urinária. No caso de pacientes com poliúria severa, a restrição hidrica deverá ser feita ao longo do dia e
não à noite. Quando houver estabilização das medidas da osmolalidade urinária (variação inferior a 30
mmol/L em duas medidas consecutivas) ou perda de peso acima de 3 % do peso inicial, administra-se
25 mcg de desmopressina intranasal e a ingestão de líquidos é liberada. Após 1 hora deverá ser
realizada nova medida da osmolalidade plasmática e urinária. Avaliação dos resultados:
• indivíduos normais: a restrição hídrica determina aumento da osmolalidade urinária de 2 a 4
vezes a osmolalidade plasmática. Após a administração de desmopressina o aumento da
osmolalidade urinária é inferior a 9 %;
• diabetes insípido central completo: não há aumento da osmolalidade urinária superior a
osmolalidade plasmática em resposta à restrição hídrica. Após a administração de
desmopressina ocorre aumento da osmolalidade urinária maior que 50 %;
• diabetes insípido central parcial: ocorre aumento moderado da osmolalidade urinária em
resposta à restrição hídrica, após a administração de desmopressina há um aumento de pelo
menos 10 % da osmolalidade urinária;
• diabetes insípido nefrogênico: não há aumento da osmolalidade urinária superior a osmolalidade
plasmática mesmo após a administração de desmopressina.
Pacientes com poliúria e diagnóstico de tumores da região hipotalâmico-hipofisária, pós-operatório de
neurocirurgia, traumatismo crânio-encefálico e gestantes não necessitam ser submetidos ao teste da
privação hídrica para o diagnóstico de diabetes insípido.
3.3 Diagnóstico por imagem
Pacientes com diagnóstico confirmado de diabetes insípido central devem ser submetidos à avaliação
por imagem da região hipotalâmico-hipofisária para pesquisa de tumores.
Critérios de inclusão
Serão incluídos neste protocolo pacientes com uma das seguintes condições:
• diagnóstico clínico e laboratorial (teste de privação hídrica) de diabetes insípido central
• diagnóstico de diabetes insípido gestacional
Centros de referência
Recomenda-se a criação de centros de referência cadastrados pelo Gestor Estadual para avaliação
diagnóstica e acompanhamento terapêutico por endocrinologistas ou nefrologistas, cuja avaliação
periódica será considerada como indispensável para a dispensação dos medicamentos.
Tratamento
A desmopressina (1-desamino-8-d-arginina vasopressina – DDAVP), um análogo sintético da
vasopressina, é considerada o tratamento de escolha para os casos de diabetes insípido central e
associado à gestação (7,10,11). Drogas de ação não hormonal como a clorpropamida, diuréticos,
carbamazepina e clofibrato apresentam menor eficácia e estão associadas a um maior risco de efeitos
adversos. No caso do diabetes insípidos nefrogênico a principal opção terapêutica são os diuréticos
tiazídicos.
A desmopressina apresenta grande potência antidiurética, tempo de ação prolongado, baixo efeito
pressor e resiste a ação da vasopressinase (10). Encontra-se disponível em apresentações para uso
subcutâneo, intravenoso, intranasal e oral, sendo as duas últimas preferenciais para tratamento
ambulatorial.
A dose e o esquema de administração devem ser ajustados de forma a possibilitar o controle adequado
da poliúria e polidpsia sem aumentar o risco de intoxicação hídrica e hiponatremia. Os pacientes devem
ser orientados a não ingerirem líquidos se não estiverem com sede. Com o objetivo de evitar
intoxicação hídrica, hiponatremia e detectar possíveis casos de remissão, deve-se ajustar o esquema
terapêutico de modo a permitir algum período breve de poliúria. Idealmente este período poderia ser
imediatamente antes da próxima administração do fármaco, preferencialmente sem interrupção do
sono. Caso isto não seja possível diariamente, deve-se pelo menos 1 vez por semana suspender ou
reduzir a dose da manhã em dia adequado para o paciente de modo a permitir algumas horas de
poliúria.
O uso da desmopressina durante a gestação é considerado como categoria B (estudos em animais não
mostraram anormalidades nos descendentes, porém não há estudos em humanos; risco para o bebê
muito improvável). Em relato de série de casos não há registros de efeitos adversos sérios para a mãe
ou feto (11). O esquema inicial de tratamento do diabetes insípido associado a gestação é o mesmo do
diabetes insípido central, porém geralmente há necessidade de doses maiores de desmopressina.
Alguns pacientes permanecem com sintomas mesmo com o uso adequado da desmopressina. Nesses
casos deve-se considerar a associação de drogas não hormonais que podem estimular a secreção de
vasopressina, potencializar seu efeito renal ou produzir efeito antidiurético independente da
vasopressina, como clorpropamida, diuréticos, antiinflamatórios não esteróides, clofibrato e
carbamazepina (7,14,15).
Esquemas de Administração
a) Desmopressina solução nasal: apresenta-se comercialmente em frasco contendo 2,5 ml de solução
na concentração de 100 mcg/ml. Administrada através de um túbulo plástico com duas extremidades,
uma colocada na cavidade nasal e outra na boca, através da qual sopra-se a medicação para a
cavidade nasal. A dose inicial para crianças (3 meses a 12 anos) é de 0,05 ml (5 mcg) em dose única,
podendo-se aumentar até 0,3 ml (30 mcg) em dose única ou divididos em 2 doses. A dose inicial para
adultos é de 0,1 ml (10 mcg) em dose única, podendo-se aumentar até 0,4 ml (40 mcg) dose única ou
divididos em 2 ou 3 doses.
b) Desmopressina spray nasal: apresenta-se comercialmente em frasco contendo 2,5 e 5,0 ml de spray
nasal na concentração de 0,1 mg/ml, correspondente a 25 e 50 doses de 10mcg. Recomenda-se iniciar
com 10 mcg em dose única, podendo-se aumentar até 40 mcg divididos em 2 ou 3 doses.
c) Desmopressina oral: comprimidos de 0,1 e 0,2 mg. Recomenda-se iniciar o tratamento tanto para
adultos como para crianças com 0,05mg à noite (meio comprimido). Pode-se utilizar de 0,1 a 1,2
mg/dia, dose única ou divididos em 2- 3 doses. Em função de sua baixa biodisponibilidade por via oral,
as doses são 10 a 40 vezes maiores do que na via intranasal(10). A absorção da desmopressina é
reduzida quando administrada com as refeições, embora não tenha sido documentada repercussão
sobre seu efeito antidiurético. Porém, em pacientes que não apresentam resposta adequada ao
tratamento pode-se tentar a administração da droga em jejum (11).
Não há diferença de eficácia entre as 3 formas de administração. A seleção pode ser feita levando-se
em conta custos e disponibilidade do fármaco.
Benefícios esperados com o tratamento clínico
O principal benefício demonstrado com o tratamento é o controle sintomático da poliúria e polidpsia e
melhora da qualidade de vida dos pacientes.
6.3 Cuidados especiais
A absorção da desmopressina solução ou spray intranasal pode ser diminuída na presença de coriza,
rinite, atrofia e fibrose da mucosa nasal e prática de natação sem protetor nasal (10).
Embora os efeitos vasoativos da desmopressina nas doses usuais sejam considerados mínimos, seu
uso deve ser cuidadoso em pacientes com doença arterial coronariana e hipertensão arterial sistêmica
(16).
monitorização
A monitorização do tratamento deve ser feita a partir da avaliação clínica do controle sintomático,
medidas do volume urinário, sódio, osmolalidade plasmática e urinária. Nos primeiros 3 meses de
tratamento os exames devem ser realizados mensalmente e após a cada 6 meses. A necessidade de
manutenção do tratamento deve ser periodicamente avaliada, especialmente em condições associadas
à possibilidade de remissão da doença como pós-operatório de neurocirurgia, traumatismo crânioencefálico e gestação (geralmente ocorre resolução na primeira ou segunda semana pós-parto).
Termo de Consentimento Informado
É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos
colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste Protocolo, o que deverá ser
formalizado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado.
Referências Bibliográficas
1. Robertson GL. Diabetes insipidus. Endocrinol Metab Clin North Am. 1995:24:549-72.
2. Reeves WB, Bichet DG, Andreoli TE. Posterior pituitary and water metabolism. In: Wilson JD,
Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR. Williams Textbook of Endocrinology. 9.ed.
Philadelphia:WB Saunders Company. 1998. p. 341-388.
3. Robertson, GL. Distúrbios da neuro-hipófise. In: Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL,
Longo DL, Janeson JL (eds). Harrison Medicina Interna. 15 ed. Rio de Janeiro:McGraw-Hill,
2001. p. 2179-2181.
4. Maghnie M, Cose G, Genovese E et al. Central diabetes insipidus in children and young adults.
N Engl J Med. 2000;343:99.
5. Laws ER Jr, Thapar K. Pituitary surgery. Endocrinol Metab Clin North Am. 1999;28:119-132.
6. Krege J, Katz VL, Bowes WA Jr. Transient diabetes insipidus of pregnancy. Obstet Gynecol
Surv. 1989;44:789-795.
7. Singer I, Oster JR, Fishman LW. The management of diabetes insipidus in adults. Arch Intern
Med. 1997;157:1293-1301.
8. Anderson KE, Arner B. Effects of DDAVP, a synthetic analogue of vasopressin, in patients with
cranial diabetes insipidus. Acta Med Scand. 1972;192:21-27.
9. Cobb WE, Spare S, Reichlin S. Neurogenic diabetes insipidus: management with dDAVP (1desamino-8-d arginine vasopressin). Ann Intern Med. 1978;88:183-88.
10. Richardson DW, Robinson AG. Desmopressin. Ann Intern Med. 1985;103:228-239.
11. Ray JG. DDAVP during pregnancy: an analysis of its safety for mother and child. Obstet Gynecol
Surv. 1998;53:450-455.
12. Lam KSL, Wat MS, Choi KL et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, long term efficacy and
safety of oral 1-deamino-8-D-arginine vasopressin in adult patients with central diabetes
insipidus. Br J Clin Pharmacol. 1996;42:379.
13. Rittig S, Jensen AR, Jensen KT et al. Effect of food intake on the pharmacokinetics and
antidiuretic activity of oral desmopressin (DDAVP) in hydrated normal subjects. Clin Endocrinol
1998;48:235-241.
14. Webster B, Bain J. Antidiuretic effect and complications of chlorpropamide therapy in diabetes
insipidus. J Clin Endocrinol Metab. 1970;30:215-27
15. Rado, JP. Combination of carbamazepine and chlorpropamide in the treatment of
¨hiporesponder¨ pituitary diabetes insipidus. J Clin Endocrinol Metab. 1974;38:1-8.
Drug Facts and Comparisons 2002. 56 ed. St Louis:Facts and Comparisons,2002.
Termo de Consentimento Informado
Desmopressina
Eu, ............................................................................... (nome do(a) paciente), abaixo identificado(a) e
firmado(a), declaro ter sido informado(a) claramente sobre todas as indicações, contra-indicações,
principais efeitos colaterais e riscos relacionados ao uso de desmopressina para o tratamento de
diabetes insípido.
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a
devolvê-lo caso o tratamento seja interrompido.
Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram esclarecidas pelo médico
....................................................................... (nome do médico que prescreve).
Expresso também minha concordância e espontânea vontade em submeter-me ao referido tratamento,
assumindo a responsabilidade e os riscos por eventuais efeitos indesejáveis decorrentes.
Assim, declaro que:
Fui claramente informado(a) que o medicamento pode trazer os seguintes benefícios:
• melhora dos sintomas
Fui também claramente informado(a) a respeito dos potenciais efeitos colaterais, contra-indicações e
riscos:
• medicamento está contra-indicado em casos de hipersensibilidade (alergia) conhecida ao
fármaco ou componentes da fórmula;
• medicamento classificado na gestação como categoria B (estudos em animais não mostraram
anormalidades nos descendentes, porém não há estudos em humanos; risco para o bebê muito
improvável);
• em relação a amamentação: a segurança para o uso da desmopressina durante a amamentação
ainda não foi estabelecida. Em séries de casos a desmopressina tem sido utilizada durante a
amamentação sem o registro de problemas para a mãe ou criança;
• a ingestão de líquidos deverá ser controlada de acordo com as orientações do médico para
evitar intoxicação hídrica e hiponatremia (diminuição do sódio);
• os efeitos colaterais já relatados são os seguintes:
- Desmopressina intranasal: raramente pode causar dor abdominal, rubor facial, cefaléia,
congestão nasal, náusea e rinite, que usualmente melhoram com redução na dose. Outros
efeitos são dor em narinas, epistaxe, dor de garganta, infecção de vias aéreas, cansaço,
calafrios, tonturas, edema ocular, lacrimejamento, conjuntivite, sonolência, insônia, aumento
da pressão arterial, dor torácica, palpitações, taquicardia e agitação.
-
Desmopressina oral: aumento transitório de transaminase (TGO) em até 1,5 vezes o limite
superior da normalidade, retornando ao valor normal mesmo com o uso continuado.
- O risco da ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem;
Estou da mesma forma ciente de que pode haver necessidade de mudança das doses, assim como o
tipo de medicamentos que farão parte do meu tratamento.
Estou ciente de que posso suspender o tratamento a qualquer momento, sem que este fato implique
qualquer forma de constrangimento entre mim e meu médico, que se dispõe a continuar me tratando em
quaisquer circunstâncias.
Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de informações relativas ao meu
tratamento desde que assegurado o anonimato.
Declaro ter compreendido e concordado com todos os termos deste Consentimento Informado.
Assim, o faço por livre e espontânea vontade e por decisão conjunta, minha e de meu médico.
Paciente:
R.G. do paciente:
Sexo: Masculino ( ) Feminino ( )
Endereço:
Cidade:
CEP:
Responsável Legal (quanto for o caso):
R.G do responsável legal:
Idade do Paciente:
Telefone: (
)
____________________________________________
Assinatura do Paciente ou Responsável
Médico Responsável:
CRM:
Endereço do Consultório:
Cidade:
CEP:
Telefone: (
)
____________________________
_______/_______/__________
Assinatura e Carimbo do Médico
Data
Observações:
a) O preenchimento completo deste Termo e sua respectiva assinatura são imprescindíveis para o
fornecimento do medicamento.
b) Este Termo será preenchido em duas vias, ficando uma arquivada na farmácia responsável pela
dispensação do medicamento e a outra será entregue ao paciente.