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ARTIGO DE REVISÃO
DESAFIOS E OPORTUNIDADES NA ABORDAGEM
TERAPÊUTICA DA ARTRITE REUMATOIDE
Ângela Sequeira Silva
Bruno Rosa
João Soares
Bruno Sepodes
Pharmacology & Translational Research – iMED.UL. Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa.
Resumo
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A artrite reumatoide é uma doença inflamatória crónica autoimune, caracterizada por uma destruição progressiva das articulações e manifestações extra-articulares variáveis. Mais prevalente no sexo feminino,
inicia-se normalmente entre os 35 e 50 anos, verificando-se marcada predisposição genética. A etiologia da
doença é desconhecida, mas é consensual a importância dos linfócitos T, linfócitos B e citocinas no processo
inflamatório. É importante abordar esta patologia numa vertente multidisciplinar que englobe o controlo
da sintomatologia, com recurso a analgésicos e anti-inflamatórios não-esteroides, e a utilização de corticosteroides, fármacos modificadores da doença e de novas terapêuticas biológicas, com o objetivo de controlar
a progressão da doença. À abordagem farmacológica associam-se terapias complementares, cirurgia e programas de educação do doente. Através desta revisão pretende-se dar a conhecer a complexidade desta doença e o que a ciência nos tem oferecido, como novas estratégias farmacológicas/não farmacológicas, sempre
com o objetivo de contribuir para uma melhoria da qualidade de vida dos doentes com artrite reumatoide.
Palavras-Chave: Artrite reumatoide, inflamação, citocinas, DMARD, terapêuticas biológicas.
Abstract
Rheumatoid arthritis is a chronic inflammatory auto-immune disease characterized by a progressive destruction of joints and variable extra-articular manifestations. More prevalent among women, usually develops between 35 and 50 years, and there is a genetic predisposition. The etiology remains unknown but
is consensus the importance of T lymphocytes, B lymphocytes and cytokines in the inflammatory process.
It is important then to tackle the disease by a multi-disciplinary strand which includes symptoms control
with the use of analgesics and anti-inflammatory drugs, and use of glucorticosteroids, disease-modifying
drugs and new biological drugs aimed to control disease progression. It’s associated to the pharmacological approach complementary therapies, surgery and patient education programs. This review intended to
raise awareness of the complexity of this disease and what the science has offered us, as new strategies
pharmacological / non-pharmacological, always with the aim of contributing to an improved quality of life
in patients with rheumatoid arthritis.
Keywords: Rheumatoid arthritis, inflammation, cytokines, DMARD, biological drugs.
Introdução
A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória
crónica em geral de origem reconhecidamente autoimune, caraterizada por uma destruição progressiva
das articulações (especialmente as articulações sinoviais) e manifestações extra-articulares variáveis. A
AR pode afetar qualquer articulação. A sua distribuição é contudo caraterística, sendo tipicamente afetadas as articulações periféricas mais pequenas, das
mãos e dos pés, normalmente de forma simétrica1.
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Epidemiologia e Etiologia
Vários estudos de prevalência e incidência sugerem
variações significativas na ocorrência da doença entre
diferentes populações, verificando-se uma prevalência média de 1 por cento (entre 0,1 e 6 por cento). Em
algumas populações de nativos americanos a prevalência é maior, verificando-se contudo baixa frequência em populações rurais em África. Relativamente à
idade e ao sexo, o inicio da AR verifica-se habitualmente entre os 35 e 50 anos de idade e tem uma in-
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cidência maior no sexo feminino3,1, verificando-se uma
diminuição desta razão nas últimas décadas de vida2.
A AR é uma doença de etiologia desconhecida e é
consensual considerar-se que o seu aparecimento é
multifatorial, resultando da interação de fatores genéticos e ambientais. Apesar de ainda existir algum
grau de incerteza na preponderância dos fatores ambientais e socioeconómicos no desenvolvimento e risco da doença, verifica-se evidência epidemiológica no
que diz respeito aos fatores genéticos e ao aumento
de risco, ocorrência e severidade de AR.
Fatores genéticos
Estudos indicam que existe uma predisposição familiar (com risco aumentado em familiares do primeiro
grau) associada à presença de fator reumatoide (FR).
Também foi descrito o aumento de suscetibilidade
em indivíduos portadores do complexo HLA-DR4
(DRβ1*0101) – designado por «epitopo reumatoide»
–, especialmente quando associado a polipeptídeos cíclicos citrulinados (AcCCP). Além do epitopo
HLA-DR4, existem outros associados ao aumento
de risco de desenvolvimento de AR, como é o caso
dos epitopos DR9 e DR3. PTPN22, FcRL3, CTLA4
e PADI4 são outros genes também associados. Contudo, são comuns a outras doenças autoimunes, não
sendo específicos para a doença em causa.
Fatores ambientais e socioeconómicos
Vários estudos tentaram identificar a influência de
vários fatores ambientais e socioeconómicos que possam estar relacionados com a etiologia da AR. Entre
as várias hipóteses encontram-se: tabaco, ocupação
profissional, escolaridade, urbanização, grupo étnico,
agentes infeciosos que despoletam a doença em indivíduos geneticamente suscetíveis, obesidade, fatores
hormonais, dieta alimentar e o consumo de café. Até
à data, e apesar de alguns resultados promissores, só
o consumo de tabaco é que demonstrou ser um fator determinante, especialmente em indivíduos geneticamente suscetíveis, isto é, portadores do gene
suscetível HLA-DRβ1, tornando-se o risco acrescido
quando associado a FR positivo ou ao anticorpo polipéptido cíclico citrulinado (AcCCP) positivo2-4.
Além dos fatores risco anteriormente referidos, existem estudos que referem a existência de epitopos
protetores – DR5 e DR2 – e hábitos protetores, como
é o caso do consumo moderado de álcool que parece
encontrar-se associado a níveis mais reduzidos de citocinas pró-inflamatórias5,6.
Figura 1 – Modelo hipotético dos factores causais
da artrite reumatoide (adaptado de Alamanos et al2)
FATORES
GENÉRICOS
FATORES
AMBIENTAIS
T
E
M
P
O
HORMONAS
ESTILOS
VIDA
EVOLUÇÃO DA DOENÇA
T
E
M
P
O
EXPRESSÃO DA DOENÇA
Fisiopatologia
A fisiopatologia da AR passa pela inflamação da sinovia que origina a formação de uma membrana espessa
designada de pannus, que apresenta capacidades proliferativas, invasivas e destrutivas da cartilagem e do
osso, em que o excesso de tecido resulta em isquémia
tecidular, levando à formação de fatores indutores de
angiogénese, com o desenvolvimento de novos vasos
sanguíneos (neoangiogenese) e um influxo de células
inflamatórias no líquido sinovial, predominantemente linfócitos T. Apesar do catalisador da inflamação
ser desconhecido, é de consenso a importância dos
linfócitos T, linfócitos B e citocinas7,8. Verifica-se
então a ativação dos linfócitos T por um ou mais
antigénios desconhecidos num indivíduo imunogeneticamente suscetível, que infiltram a membrana
sinovial originando a sinovite, levando a uma cascata de eventos: ativação/proliferação dos sinoviócitos
(macrophage-like e fibroblaste-like) e células endoteliais
da sinovia, secreção de citocinas e proteases pelos
macrófagos e estimulação dos linfócitos B, com produção de autoanticorpos8,9.
As citocinas mais relevantes neste processo inflamatório são o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α),
interleucina-6 (IL-6), interleucina-1 (IL-1) e
interleucina-15 (IL-15), libertadas pelos macrófagos e
fibroblastos10,11.
A progressão da doença leva a uma destruição articular com total ausência de mecanismos reparadores
em resposta à inflamação, uma vez que se verifica um
desequilíbrio entre a secreção de citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias.
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Figura 2 – Desequilíbrio das citocinas na artrite
reumatoide (adaptado de Christodoulou et al10)
TNF-a
IL-1
IL-6
IL-8
IL-15
Pró-inflamatório
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IL-4
IL-10
IL-1Ra
Anti-inflamatório
Manifestações Clínicas
A AR é carateristicamente uma poliartrite simétrica em
que a evolução da doença passa pela sistematização e
ocorrência de manifestações extra-articulares12.
Aproximadamente dois terços dos doentes apresentam
como sintomas iniciais fadiga, anorexia, fraqueza generalizada e sintomas músculo-esqueléticos. Esta sintomatologia inicial pode demorar semanas ou meses e atrasar o
diagnóstico inicial. Os sintomas específicos surgem gradualmente, afectando várias articulações de forma simétrica (mãos, pulsos, joelhos, pés).
Em cerca de 10 por cento dos indivíduos, o inicio da
doença verifica-se de forma aguda, desenvolvendo rapidamente poliartritre acompanhada de febre, linfoadenopatia e esplenomegália.
Os sinais e sintomas específicos das doenças articulares,
e AR em particular, passam por dor e edema nas articulações, em que a dor agravada pelo movimento e rigidez
matinal superior a uma hora são as caraterísticas mais
comuns na AR estabelecida.
Dependendo do grau de atividade da doença, assim se verifica o comprometimento extra-articular, verificando-se
em cerca de 40 por cento dos doentes, associado a crescente morbilidade. As situações mais frequentes passam
pelo aparecimento de nódulos reumatoides (em cerca de
20 a 30 por cento dos doentes), fraqueza e atrofia muscular, vasculite reumatoide, manifestações pleuropulmunares, síndrome de Felty, osteoporose secundária e alterações neurológicas, cardíacas, oculares e hematológicas5,12.
Diagnóstico
O diagnóstico da AR passa, para lá do exame físico, por
análises laboratoriais e imagiológicas. Nos exames laboratoriais, os parâmetros primeiramente pesquisados são
o fator reumatoide (FR) e anticorpos polipeptídeos cíclicos citrulinados (AcCCP).
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O FR não é específico, em que apenas um terço dos
indivíduos com teste positivo terá AR, e é encontrado
em 5 por cento dos indivíduos normais. A frequência
aumenta com a idade, e em indivíduos com mais de 65
anos verifica-se uma prevalência de 10 a 20 por cento.
Pode surgir em indivíduos saudáveis após vacinação
ou transfusão e em familiares de pessoas com AR,
sendo muitas as doenças associadas a um aumento do
fator reumatoide, nomeadamente: lúpus eritematoso
sistémico, síndrome de Djögren’s, doença crónica do
fígado, sarcoidose, fibrose pulmonar intersticial, mononucleose infeciosa, hepatite B, tuberculose, lepra,
sífilis, esquistossomose e malária.
A presença de fator reumatoide não determina o diagnóstico de AR. Porém, elevados níveis de FR condicionam o prognóstico, dado que a doença associada a
níveis elevados de FR apresenta-se mais intensa e progressiva, com manifestações extra-articulares, sendo
encontrado em doentes com nódulos ou vasculite.
O AcCCP é o parâmetro com uma maior sensibilidade para AR, e é usado na fase inicial da doença
para confirmar diagnóstico e estabelecer um provável
prognóstico. Mais frequente na AR agressiva, com
tendência para erosão óssea, aparece associado à presença do alelo HLA-β113.
Além da pesquisa dos anteriores parâmetros, também
é caraterística a presença de anemia normocrómica e
normocítica, associada a uma eritropoiese incorreta,
trombocitose, proteína C reativa aumentada e velocidade de sedimentação aumentada. A análise do líquido sinovial confirma a presença de artrite inflamatória se verificar um fluído turvo e menos viscoso, com
conteúdo proteico aumentado, com ligeira diminuição de glucose e leucócitos entre 5 a 50,000/μL.
Nas análises radiológicas procura-se o envolvimento simétrico das alterações articulares, avaliando-se
a extensão de destruição da cartilagem, e a presença
de osteopenia justa-articular, a perda de cartilagem
articular e a erosão óssea5.
Classificação de Artrite Reumatoide
A AR é definida pela presença de quatro ou mais dos
seguintes critérios: 1) Rigidez matinal, com pelo menos uma hora de duração, nas articulações e áreas circundantes; 2) Edema de três ou mais articulações; 3)
Edema nas articulações da mão (interfalangeal, metacarpofalangeal ou pulso); 4) Edema (artrite) simétrico; 5) Nódulos reumáticos; 6) Presença de FR; e 7)
Erosão e/ou osteopenia da mão e/ou pulso verificado
em RX. Os critérios 1 a 4 têm de se verificar pelo menos
durante seis semanas14.
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Ainda se distinguem dois tipos de AR no que diz respeito à duração da doença. A AR de inicio recente ou
AR precoce, cuja duração é inferior a dois anos, e a AR
estabelecida, cuja duração é superior a dois anos. Também se classifica em função da severidade (intensidade
da sintomatologia), determinante na avaliação da abordagem terapêutica a optar.
Abordagem Terapêutica na Artrite Reumatoide
Como tem sido referido, a AR é uma doença crónica e
progressiva, sendo atualmente consensual optar-se por
uma abordagem multidisciplinar, através da coordenação de serviços de saúde e apoio social, que permita
um melhor controlo da evolução da doença. Assim, os
objetivos da terapêutica passam por: 1) Controlo da sinovite (inflamação); 2) Controlo da sintomatologia, em
particular a dor; 3) Promover o auto-cuidado; 4) Melhorar
o funcionamento físico, através da proteção das estruturas articulares; 5) Melhorar o aspeto psicossocial; 6)
Monitorizar a toxidade dos fármacos; e 7) Avaliar e controlar o comprometimento sistémico1,15.
Abordagem Farmacológica na Artrite Reumatoide
Controlo da dor
Analgésicos como o paracetamol e a codeína são utilizados na artrite reumatoide no alívio da dor e melhoria
das atividades diárias e sociais. Têm como vantagem ser
bem tolerados e diminuir a necessidade de utilização
a longo prazo de anti-inflamatórios não-esteroides
(AINE). São reportadas melhorias nos aspetos inflamatórios da doença, como a rigidez matinal, se forem prescritos em associação.
Os AINE são importantes no alívio dos sintomas e, ao
contrário do expectável, o seu efeito anti-inflamatório
parece não ter ação na destruição progressiva de osso e
da cartilagem16. Entre os AINE mais utilizados estão o
naproxeno, o ibuprofeno, o diclofenac e a indometacina.
São usados para aliviar a dor, melhorar o sono, melhorar
as atividades diárias e sociais e a satisfação com a medicação. A associação de baixas doses de AINE com paracetamol ou paracetamol mais cafeína parece ser mais
vantajosa do que altas doses do AINE isolado. A sua utilização a longo prazo está associada a efeitos adversos
graves, como a toxicidade gastrointestinal, o comprometimento da função renal, o agravamento da asma e
risco cardiovascular. Destacam-se ainda interações com
vários fármacos, como a varfarina, diuréticos e IECA17.
O celecoxib e o eterocoxib são inibidores da cicloxigenase-2 (COX-2) e são usados com o mesmo potencial
analgésico dos outros AINE, mas com um melhor perfil
de efeitos adversos. Os efeitos adversos gastrointestinais
parecem ser menos pronunciados, mas podem desenca-
dear problemas cardiovasculares. Em ambos os casos, a
dose administrada deve ser a mínima dose efetiva durante o mais curto espaço de tempo possível. A administração concomitante de um inibidor da bomba de protões
de baixo custo é aconselhada com a prescrição de AINE
e inibidores da COX-2. A escolha do anti-inflamatório
mais adequado deve ter em conta os fatores de risco do
doente para os principais efeitos adversos dos fármacos,
uma vez que todos apresentam um efeito analgésico de
magnitude similar.
A amitriptilina é um antidepressivo tricíclico utilizado em
doses elevadas na artrite reumatoide para reduzir o edema
das articulações, melhorar o humor e diminuir a fadiga18.
Se o controlo dos sintomas com anti-inflamatórios não
for satisfatório, o regime terapêutico deve ser reavaliado
e incluir agentes modificadores da doença ou medicamentos biológicos.
Corticosteroides
Reduzem a inflamação através da inibição da produção
de citocinas e mediadores inflamatórios, sendo antiinflamatórios mais potentes que os AINE, e suprimem
rapidamente a sinovite. A demonstrada toxicidade
cumulativa limita a sua utilização crónica, mas são usados para controlar a dor em episódios de exacerbação
por períodos curtos em doses elevadas. A influência dos
corticosteroides na produção e ação das citocinas representa o principal mecanismo de ação. Podem ser administrados por via oral, intramuscular ou intravenosa. São
frequentemente prescritas baixas doses de prednisona
(>7,5 mg/dia) para controlar os sintomas durante cerca
de seis meses, conseguindo controlar a progressão da
AR até que os fármacos modificadores da progressão
da artrite reumatoide (DMARD) iniciem o seu efeito.
Está demonstrado um efeito protetor, com diminuição
da progressão da erosão óssea. Os corticosteroides mais
utilizados são a triancinolona, a metilprednisolona e
a prednisona. Por vezes, é necessário recorrer a injeções intra-articulares, com efeito de libertação prolongado e controlo da dor local e imediato. O número
de articulações onde se pode intervir é reduzido e tal
só pode ser feito, no máximo, duas a três vezes por
ano. A injeção intra-articular apresenta menos efeitos
adversos e é muito utilizada no inicio da AR, quando
apenas uma ou duas articulações são afetadas. Após
injeção, é fundamental um descanso da articulação.
Os efeitos adversos dos corticosteroides incluem: supressão hipotálamo-hipófise-adrenal, síndrome de
Cushing, osteoporose, intolerância à glucose, miopatia, atrofia da pele, glaucoma, cataratas, maior suscetibilidade a infeções, gastrite, hipertensão, hirsutismo
e alterações eletrolíticas19-21.
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Fármacos modificadores da progressão da artrite reumatoide – DMARD.
Os DMARD modificam a componente inflamatória
da AR, com diminuição da destruição articular e erosão óssea. Podem ser dados em monoterapia, mas são
mais efetivos se forem utilizados em combinações de
DMARD, numa abordagem «stepdown». Estes fármacos devem ser iniciados o mais precocemente no decurso da doença, sendo que os resultados serão tão
mais favoráveis quanto mais cedo for iniciada esta
terapêutica. Levam, contudo, de semanas a meses a
fazer efeito. A escolha do DMARD a utilizar deve depender do tipo de AR, do modo e frequência de administração, das caraterísticas do doente, do custo e da
experiência clínica com o fármaco.
50
Metotrexato (MTX) é um antagonista do ácido fólico amplamente utilizado como antineoplásico. Inibe a
síntese do ácido desoxiribonucleico (DNA), do ácido
ribonucleico (RNA) e a síntese proteica por ligação à
dihidrofolato redutase. É hoje um dos fármacos mais
utilizados no tratamento da AR, sendo considerado o
tratamento de primeira linha, visto que, além de ser o
mais eficaz, é bem tolerado e barato. O mecanismo que
controla a inflamação na AR não se encontra bem esclarecido. Sabe-se, porém, que o MTX inibe a síntese de
purinas, promove a libertação de adenosina, com consequente inibição da produção de citocinas pró-inflamatórias, como o TNF-α, a IL-6 e a IL-8. Além disso, inibe
a acumulação de leucócitos, induz a apoptose das célultas T ativadas, inibe a produção de IL-1 e reduz a IL-6 e
a IL-8, o recetor solúvel do TNF-α e o recetor solúvel da
IL-2. Está disponível em comprimidos, cápsulas e injetáveis, sendo a administração semanal, numa dose que
pode variar entre os 7,5 e os 25 mg/semana. O inicio de
ação leva cerca de três semanas e apresenta como principais efeitos adversos náuseas, vómitos, diarreia, estomatite, fibrose hepática, cirrose (com álcool interdito),
pneumonite intersticial, fibrose pulmonar e mielossupressão. Como é teratogénico, são necessárias medidas
contracetivas obrigatórias durante o tratamento. Está
demonstrado que a suplementação com ácido fólico
diminui os efeitos adversos e é necessária uma monitorização frequente da função hepática. O MTX isolado
nem sempre permite um controlo eficaz da AR, pelo que
é frequentemente associado a outros DMARD22-24.
Leflunomida é um imunomodelador que inibe a resposta dos linfócitos T à estimulação por citocinas. Sendo
um derivado do isoxazol, o seu metabolito ativo, A77
1726, funciona como um inibidor da síntese de pirimidinas, por inibição da enzima dihidrorato desidrogenase. Uma vez que as pirimidinas são necessárias
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à proliferação de linfócitos T ativados, a redução da
síntese de pirimidinas vai diminuir o número de linfócitos T e a própria resposta autoimune, resultando
em benefícios clínicos para os doentes com AR. É um
dos mais recentes DMARD e tem uma eficácia semelhante à sulfassalazina e ao MTX, tendo um início de ação de quatro semanas. Deve iniciar-se com
100 mg/dia, durante três dias, passando de seguida para uma dose de manutenção entre os 10-20
mg/dia, por via oral. Como principais efeitos adversos destacam-se náuseas, diarreia, dispepsia, dores de
cabeça, rash, insuficiência respiratória, aumento de
enzimas hepáticas, alopécia e infeções, e é teratogénico. No entanto, não apresenta toxicidade hematológica. A leflunomida melhora os resultados clínicos
e atrasa a progressão radiográfica da AR, sendo eficaz
no controlo da dor e na diminuição do número de articulações afetadas. É um fármaco mais dispendioso
que outros DMARD, pelo que é usado se os outros
tratamentos não forem eficazes25.
A associação leflunomida + MTX é mais eficaz que o
MTX isolado, sem aumento dos efeitos adversos.
Sulfassalazina é um pró-fármaco clivado a sulfapirdina
no intestino que suprime citocinas pró-inflamatórias,
como o TNF-α e IL-1, reduz a inflamação, diminuindo
a migração de neutrófilos, e a quimiotaxia. É considerado um tratamento de segunda linha e tem um inicio
de ação de um a dois meses. A dose diária é de 2 g por
via oral e apresenta como principais efeitos adversos
náuseas, vómitos, diarreia, estomatite, rash, urticária,
aumento das enzimas hepáticas e leucopenia26.
Hidroxicloroquina é um antipalúdico de síntese com
atividade anti-inflamatória e imunossupressora. É
usado há décadas no tratamento da AR, devido ao
perfil de toxicidade mais favorável do que o de outros
DMARD, não apresentando toxicidade hematológica,
hepática ou renal. A dose é de 400 mg/dia e o início de
ação varia entre três e seis meses. Os principais efeitos
adversos são náuseas, vómitos, diarreia, erupções cutâneas, rash, aumento da pigmentação, retinopatia e depósitos na córnea. É Efetivo no tratamento, embora os
resultados na progressão da AR sejam modestos, o perfil
de toxicidade favorece a sua utilização, muitas vezes em
associação.
A associação de MTX mais Sulfassalazina mais Hidroxicloroquina demonstrou uma melhor relação eficácia/toxicidade, quando comparada com o MTX isolado.
Sais de ouro foram os primeiros DMARD a ser utilizados no tratamento da AR, sendo os mais comuns
os aurotiomalato e aurotioglucose. Com atividade
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imunomodeladora, estes sais eram administrados semanalmente como injeções intramusculares. Embora
a sua eficácia esteja bem estabelecida, a toxicidade
associada era frequente e grave. As principais reações
adversas incluem rash, leucopenia, trombocitopenia e
anemia aplástica. A presença de proteinúria origina
descontinuação do tratamento. Foram então desenvolvidos novos fármacos de administração oral e com
um perfil de toxicidade inferior. A auranofina foi desenvolvida nos anos 1970 e, apesar do entusiasmo inicial – o fármaco que apresentava um melhor perfil de
toxicidade –, verificou-se menos eficaz no controlo
da AR. A potência da auranofina é inferior à de outros
DMARD, como o MTX, a sulfassalazina ou a ciclosporina. A dose é de 6 mg/dia e o inicio de ação entre
três e seis meses. Parece ser eficaz a curto prazo, sendo apropriada para doentes com AR recente e ligeira,
capazes de responder a fármacos menos potentes mas
também menos tóxicos27,28.
Azatioprina é um antimetabolito análogo das purinas com propriedades imunosupressoras. Vários estudos demonstram o seu benefício no tratamento da
AR mas, devido aos efeitos adversos associados, é geralmente utilizada somente na AR avançada refratária
aos outros DMARD. Tem um início de ação entre três e
quatro semanas e a dose varia entre 2-3 mg/kg/dia. Surgem como principais efeitos adversos a mielossupressão dose-dependente, intolerância gastrointestinal, estomatite, hepatotoxicidade e potencial oncogénico29.
Ciclosporina é um péptido fúngico com propriedades imunossupressoras que inibe os linfócitos T e a
produção de citocinas. Sendo a AR uma doença autoimune, caraterizada pela ativação dos linfócitos T e um
aumento do turnover de interleucinas, a ciclosporina é
um DMARD eficiente principalmente na AR refratária
a outros DMARD. Deve ser iniciada em baixas doses,
de modo a minimizar os efeitos adversos. A dose média de ciclosporina varia entre 3,7 e 4,4 mg/kg/dia. O
início de ação demora entre um e três meses, e entre os
principais efeitos adversos encontram-se hipertensão e
nefrotoxicidade reversíveis, hiperglicemia, intolerância
gastrointestinal, hirsutismo e hiperplasia gengival30.
Ciclofosfamida é um antineoplásico usado em doentes
com cancro, sendo um agente alquilante com marcado
efeito citotóxico em células mononucleares e outros
leucócitos. Daqui resultam as propriedades imunossupressoras utilizadas com beneficio em doentes com AR
refratária a outros DMARDs. A sua utilização é assim
limitada a este grupo, devido à elevada toxicidade do
fármaco, não sendo o seu efeito melhor do que de outros
DMARD disponíveis. A dosagem utilizada no tratamento da AR ronda os 75 mg/dia por via oral. Os principais
efeitos adversos incluem cistite hemorrágica, herpes zóster, leucopenia, queda de cabelo, náuseas e vómitos31.
D-Penicilamina é um agente quelante que resulta da
degradação das penicilinas e atua por imunossupressão seletiva das células T. Originalmente usado para
o tratamento da doença de Wison’s e cistinúria, a sua
capacidade para dissociar macroglobulinas como o fator reumatoide garantiu-lhe um lugar no tratamento
da AR nos anos 1950. Apresenta benefícios no controlo
da AR com eficácia semelhante à dos outros DMARD,
embora com um perfil de toxicidade comprovadamente superior, pelo que tem vindo a sofrer um declínio
com o aparecimento de outros DMARD, como o MTX.
O efeito é dependente de dose e esta deve aproximar-se
dos 500 mg/dia, visto que à medida que a dose aumenta, também a sua toxicidade é mais pronunciada, sendo
por isso de evitar a sua utilização. O início da ação demora de um a três meses, e apresenta como principais
efeitos adversos anorexia, náuseas, vómitos, dor, dispepsia, reações alérgicas cutâneas, disfunção hepática,
colestase, pancreatite, mielossupressão, leucopenia,
trombocitopenia e um sabor metálico caraterístico32.
Terapêuticas Biológicas
O desenvolvimento de terapêuticas biológicas veio
abrir novos horizontes no tratamento da artrite reumatoide. Trata-se de agentes que inibem determinadas
citocinas, nomeadamente as pró-inflamatórias, sendo
o TNF-α, a IL-1 e a IL-6 os principais alvos. Das opções
existente no presente, os antagonistas de TNF-α são a
primeira escolha para aqueles doentes que não responderam aos DMARD convencionais33.
Entre os denominados fármacos de primeira geração estão o adalimumab, o etanercept, o infliximab e a anakinra. Os de segunda geração surgiram como resposta a
outros alvos biológicos e a doentes não respondedores
aos fármacos de primeira geração. Assim, surge o abatacept, o rituximab e o tociluzimab. Mais recentemente, foram introduzidos novas terapêuticas, como
o golimumab e o certolizumab34,35.
É importante referir que, no contexto do risco associado
ao uso de terapêutica biológica, existe a probabilidade de
se desenvolverem certos tipos de linfomas e síndromes
desmielinizantes, tal como existe uma suscetibilidade
para infeções oportunistas, nomeadamente a tuberculose. Além destes potenciais efeitos adversos, à terapêutica administrada sob forma de perfusão acrescentam-se
casos de hipersensibilidade e sintomatologia local.
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Apesar destes riscos, o benefício terapêutico prevalece
no tratamento da artrite reumatoide, não descuidando
obviamente a apertada vigilância deste tipo de terapêutica36,37. No nosso país, estes fármacos são de cedência
gratuita em contexto exclusivo hospitalar, sendo regulamentada pelo Despacho n.º 1845/2011.
Antagonistas do TNF-α
Infliximab é um anticorpo monoclonal quimérico, do
isótopo IgG1, com 25 por cento de origem murina e 75
por cento de origem humana. Possui elevada afinidade e
especificidade para as formas monoméricas, trimérica e
transmembranar do TNF-α, impedindo a interação com
os seus recetores, bloqueando a sua atividade biológica.
Isto traduz-se na interrupção da reabsorção óssea e na
redução quer de infiltrados sinoviais quer na progressão
das lesões articulares, ou seja uma melhoria dos sinais e
sintomas caraterísticos desta patologia38,39.
52
Etanercept é uma proteína solúvel, totalmente humanizada, obtida por tecnologia de ADN recombinante40. Liga-se quer à forma solúvel do TNF-α, como ao
TNF-β, formando complexos estáveis, levando à inativação do TNF-α pelo bloqueio das repostas mediadas
por este41. Tem-se mostrado seguro a longo prazo
como monoterapia em doentes que não responderam
aos DMARD convencionais42.
Adalimumab é um anticorpo monoclonal quimérico,
mas totalmente humanizado. Liga-se com elevada especificidade ao TNF-α e neutraliza a sua função biológica. O tratamento tem-se mostrado seguro e bem
tolerado43.
Certolizumab é constituído por um fragmento Fab
de um anticorpo monoclonal humanizado do isótopo
IgG1, Expresso por E. coli e conjugado com polietilenglicol. Possui elevada afinidade pelo TNF-α. Apesar de
mostrar um perfil semelhante aos outros anti-TNF-α,
foram descritos efeitos adversos graves, como infeções
respiratórias, do aparelho geniturinário, gastroenterite
e reativação da tuberculose44.
Golimumab é um anticorpo monoclonal humano,
anti-TNF-α. Forma complexos estáveis que levam à
neutralização da função biológica do TNF-α, reduzindo o processo inflamatório. Como efeitos adversos
mais comuns incluem-se náuseas, reações locais da
injeção e pneumonia. É ainda recente a sua utilização
em Portugal45.
De acordo com a literatura, cerca de 40 por cento dos
doentes não respondem aos fármacos anti-TNF-α.
Em resposta a esta lacuna foram desenvolvidas noRev Port Farmacoter | 2013;5:118-127
vas moléculas, tendo como alvo outras citocinas próinflamatórias, às quais se recorre como alternativa
terapêutica.
Anti-interleucina-1 (IL-1)
Anakinra é um antagonista, não glicosilado, do recetor
celular humano da IL 1, produzido por tecnologia de
AND recombinante. Inibe por competição a ligação
de IL1 ao seu recetor de tipo 1. Embora a maioria dos
estudos indique uma boa tolerância, não se revela
neste campo muito prático para o doente, dado que
as suas caraterísticas farmacocinéticas obrigam a injeções diárias. As reações no local de administração
são o efeito adverso mais comum46.
Anti-CTLA 4
Abatacept é uma proteína de fusão humana, formada pelo complexo Ig-CTLA-4. Modula as funções das
células T no início da doença, além de reduzir a ativação das células T de memória e de bloquear a diferenciação das células B através da indução das células T,
o que resulta num menor efeito da imunidade inata.
A segurança mostrou-se aceitável, sendo necessários,
no entanto, resultados de tratamentos mais prolongados para estabelecer o papel adequado deste fármaco no contexto da AR47.
Anti-CD 20
Rituximab é um anticorpo monoclonal quimérico
anti-CD-20 dos linfócitos B. Deve-se monitorizar o seu
uso prolongado, devido à sua toxicidade cumulativa. O
seu uso resulta numa redução significativa da progressão das alterações radiológicas, sendo uma alternativa
terapêutica eficaz nos doentes não respondedores aos
anti-TNF-α48.
Anti-IL 6
Tocilizumab é um anticorpo humanizado, constituído pela porção Fab murina, conjugado com Ig G1
humana. Antagoniza o recetor da IL 6, inibindo as
suas funções biológicas. Como efeitos adversos mais
comuns encontram-se infeções do aparelho respiratório e cefaleias. Os estudos descrevem um perfil de
segurança semelhante aos restantes biológicos49.
As terapêuticas biológicas que se encontram disponíveis, embora se associem a um custo económico
elevado, e com alguns riscos importantes, vieram no
entanto revolucionar a própria reumatologia, na medida em que as evidências clínicas referem eficácias
sem precedentes até ao seu aparecimento. A melhoria
da eficácia apresenta maior relevo no que diz respeito
à deterioração articular, principal desencadeador dos
ARTIGO DE REVISÃO
sintomas nocivos, para quem padece desta doença limitante. É portanto um direito ganho pelo doente com
artrite reumatoide ter à sua disposição este arsenal terapêutico, fruto do empenho e trabalho científico de
anos, promissor de uma vida mais próxima ao normal.
Abordagem Não Farmacológica
na Artrite Reumatoide
A abordagem não farmacológica exerce no fundo uma
função preventiva terciária, com o objetivo de reduzir
a incapacidade funcional e melhorar a qualidade de
vida. Aqui poder-se-á reforçar a educação do doente,
repouso, controlo do peso e da atividade física, apoio
psicológico, terapias complementares da cirurgia e da
reabilitação.
Cirurgia
Os doentes são normalmente referidos para cirurgia
quando apresentam AR inicial progressiva com sinovite localizada persistente, refratária ao tratamento.
Também constitui um papel importante nos estados
avançados da doença, nos quais se verificam articulações intensamente danificadas. O objetivo principal é o
alívio da dor e a diminuição da incapacidade física.
Entre as várias intervenções destacam-se as artroplastias e a substituição articular total das ancas, joelhos e
ombros. A cirurgia de substituição da mão está indicada quando persiste dor que não responde ao tratamento clínico, a progressão da deformidade e a perda
de função. A remoção do tecido inflamado (sinovectomia) é muito útil não só na redução da inflamação
das articulações tensas, mas também na redução do
edema e da dor.
Nem sempre é possível parar a progressão da doença,
mas a cirurgia é uma parte muito útil de uma abordagem combinada para controlar a doença e corrigir os
seus efeitos. A fisioterapia e a mobilização supervisionada são muito importantes após qualquer procedimento cirúrgico.
Educação do Doente/Terapias Ocupacionais
Ao estar consciente da sua doença, quer dos seus sintomas quer da terapêutica, o doente poderá gerir o seu
dia a dia e lidar melhor com as suas limitações. Cabe
aos vários profissionais de saúde proporcionar, dentro
da sua categoria, a informação necessária para garantir
uma melhor qualidade de vida.
Além disso, a doença surge associada a sintomas de
fadiga e depressão, muitas vezes resultante da própria
fadiga e dor. Assim, poderá ser aconselhado o recurso a
apoio psicológico, participação dos familiares em grupos de apoio e o recurso a terapias ocupacionais, que
ajustam as acividades diárias e o recurso a dispositivos
ortopédicos e relembram a importância do repouso.
Dieta/Terapias Complementares
O recurso a dietas e terapias complementares é também muitas vezes equacionado. É importante referir
que não existe evidência do benefício na AR por mudança de dieta. Porém, são encorajados os princípios da
dieta mediterrânea.
Quanto às terapias complementares, apesar de promoverem o benefício sintomático a curto prazo, como é o
caso da acupuntura e massagens, não há evidência da
eficácia a longo prazo.
É importante referir aos doentes que as abordagens não
farmacológicas em geral e as terapias complementares
em específico, não devem substituir as terapêuticas
convencionais nem prejudicar o trabalho da equipa
multidisciplinar1,15,17,50.
Conclusão
A AR constitui no presente uma das patologias de origem multifatorial que mais desafios lança a médicos
e farmacêuticos, em especial quando associada a uma
componente autoimune. As novas evidências científicas, quer no âmbito da fisiopatologia quer das novas
abordagens terapêuticas com mecanismos de ação/alvos mais precisos, traçam novos caminhos e mudanças
de atitudes na ampla equipa multidisciplinar que está
ao serviço dos doentes. Torna-se imperativo acompanhar essas novas abordagens e proporcionar assim a
melhor rede de cuidados, de forma a minimizar as sequelas e a contribuir para uma melhoria da qualidade
de vida. É assim importante que os profissionais de
saúde envolvidos continuem a atualizar-se e a trabalhar em equipa, não só com os demais profissionais,
mas também com o doente que, mais informado e envolvido, se torna consciente e ativo na evolução desta
patologia, contribuindo para uma vivência mais simples e descomplexada.
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