Mapeamento de deficiência mental sindrômica de herança ligada

55º Congresso Brasileiro de Genética
Resumos do 55º Congresso Brasileiro de Genética • 30 de agosto a 02 de setembro de 2009
Centro de Convenções do Hotel Monte Real Resort • Águas de Lindóia • SP • Brasil
www.sbg.org.br - ISBN 978-85-89109-06-2
155
Mapeamento de deficiência mental sindrômica de herança
ligada ao cromossomo X e busca do gene mutado
Oliveira-Santos, J; Vieira LCZ; Vianna-Morgante, AM
Laboratório de Genética Humana, Departamento de Genética e Biologia Evolutiva, Instituto de Biociências, Universidade de São Paulo,
São Paulo, SP
[email protected]
Palavras-chave: Retardo Mental, Cromossomo X, Array CGH, Microssatélites, Genes Candidatos
Estima-se que cerca de 10% dos casos de deficiência mental no sexo masculino sejam causados por mutações em
genes localizados no cromossomo X. Entretanto, os genes do cromossomo X até o momento relacionados a DM,
com exceção de alguns poucos, são responsáveis cada um deles por pequena fração dos casos, restando, portanto
identificar genes que possam explicar os 10% de DM de herança ligada ao X. Numa família em que a DM sindrômica
é transmitida segundo padrão compatível com a herança recessiva ligada ao X, identificamos uma microdeleção
em Xp11.23, utilizando hibridação genômica comparativa com um array de clones espaçados aproximadamente
1 Mb. A deleção segregava com a DM na família. Com a utilização de marcadores do tipo microssatélite e SNP
a extensão máxima dessa deleção foi delimitada em 124 Kb. Os genes contidos nesse segmento SSX6, SPACA5,
ZNF182 e ZNF630 foram considerados candidatos para a DM na família. Entretanto, a região em que a deleção
foi mapeada contém variação de número de cópias (CNV) e a deleção detectada foi encontrada também em
homens fenotipicamente normais. Esses achados nos levaram a indagar outros segmentos do cromossomo X
como responsáveis pela DM na família. Inicialmente consideramos candidato o gene ZNF81, já relacionado a
DM e localizado próximo ao segmento deletado. O seqüenciamento da região traduzida desse gene não revelou
alterações patogênicas. A estratégia seguinte foi o mapeamento da DM utilizando marcadores de microssatélites
distribuídos ao longo do cromossomo X. A estrutura da família não permitia o estudo clássico de ligação e utilizamos
o mapeamento por exclusão. Um segmento de aproximadamente 17 Mb herdado pelos afetados de um ancestral
comum foi identificado entre Xp11.22 e Xp21.1, incluindo, portanto, a microdeleção. Dentre aproximadamente
150 genes não deletados situados nesse segmento, consideramos como principais candidatos PQBP-1, SDSX,
FGD1, HADH2, SYN1 e JARID1C, baseando-se no fato de serem genes já relacionados a DM ou de serem expressos
em cérebro e leucócitos. Esse último critério de inclusão decorreu da observação de inativação completamente
desviada do cromossomo X em mulher portadora certa da mutação causadora de DM na família, o que permite
deduzir que haja seleção contra as células em que a mutação está ativa. Esse padrão de inativação é freqüente em
mulheres portadoras de mutações causadoras de DM com herança recessiva ligada ao X.
Apoio Financeiro: CAPES