Lúpus Eritematoso Sistêmico Definição

Lúpus Eritematoso Sistêmico
Definição
O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença crônica autoimune na quais órgãos e células
sofrem algum dano mediado por autoanticorpos e imune-complexos acoplados aos tecidos.
Epidemiologia
LES possui mortalidade 1,5 - 5 vezes maior que a população em geral. A incidência estimada varia
de 1,8 a 20 ou mais casos por cem mil indivíduos por ano, variando de acordo com a população
estudada. Entre 80% a 90% destes pacientes são mulheres em idade fértil, com idade média de 30
anos. Não há estudo epidemiológico no Brasil, mas estima-se que existam de 16.000 a 80.000 casos
da doença no Brasil.
O LES acomete uma a cada mil pessoas brancas e uma em cada 250 negras. Pessoas do sexo
masculino ou feminino, todas as idades e etnias são susceptíveis, porém as prevalências quanto ao
sexo são mulheres em idade fértil e quanto à etnia são afros descendentes. Existe, também,
prevalência importante em algumas famílias (10% a 20% dos pacientes com LES têm casos na
família de doença autoimune).
A sobrevida de pacientes com LES vem aumentando no decorrer dos anos. A melhora pode ser
atribuída a vários fatores, tais como diagnósticos de casos mais leves, melhor controle da pressão
arterial, introdução de novos antibióticos, uso de corticosteroides e drogas imunossupressores.
Fatores de risco (suscetibilidade genética e ambiental)
Ainda não se sabe a causa do Lúpus, sabe-se apenas que há uma predisposição genética que facilita
o desenvolvimento das chamadas doenças autoimune. O lúpus é uma doença multigênica, quando
ocorre o acúmulo de variações suficientes, ocorre a manifestação da doença. Tratando de
predisposição genética, há evidências que o alelo associado à molécula do complexo principal de
histocompatibilidade (MHC) tenha papel no desencadeamento do LES. Outros fatores que coferem
uma poderosa predisposição para o LES são as deficiências homozigotas dos componentes mais
precoces do complemento (C1q, r, s; C2; C4), entretanto, tais deficiências são raras. Alguns alelos
dos genes contribuem para suscetibilidade à doença por influenciarem a eliminação das células
apoptóticas (C1, MBL) ou dos imunocomplexos (FcR 2A e 3A), a apresentação dos antígenos (HLADR2, 3,8), a maturação das células B (IL-10), a ativação das células T (PTPN22) ou a quimiotaxia
(MCP-1). Contudo, nenhuma dessas hipóteses foi comprovada. Alguns genes influenciam as
manifestações clínicas da doença, por exemplo: FcR2A/3ª, MBL, PDCD1 para nefrite, MCP-1 para
artrite e vasculite. Uma região do cromossomo 16 contém genes que predispõe ao LES, à artrite
reumatoide, psoríase e doença de Crohn, sugerindo a presença de genes da autoimunidade, que
quando interagem com outros genes, predispõem a diferentes doenças autoimunes. Todas essas
combinações gênicas influenciam as respostas imunes ao ambiente externo e interno. Quando tais
respostas são excessivamente altas e/ou por demais prolongadas, o resultado é uma doença alto
imune.
Associa-se a molécula HLA DR3 a suscetibilidade relativa à patologia. As chances de um indivíduo
de desenvolver doença, com um indivíduo que não apresente a expressão dessa molécula é de seis
vezes maior.
Além da predisposição genética, inúmeros fatores podem levar ao aparecimento da doença.
Agentes ambientais como sexo, vírus, bactéria, agentes químicos, radiação ultravioleta, entre
outros, entram em contato com o sistema imune de um indivíduo que se encontra com inúmeros
genes erradamente, induzindo o sistema imune a uma produção inadequada de anticorpo.
O sexo feminino é permissivo para o LES; as fêmeas de inúmeras espécies de mamíferos elaboram
respostas por anticorpos mais alto que os machos. Com relação ao estradiol, este se une aos
receptores existentes nos linfócitos Te B, aumentando a ativação e sobrevivência dessas células
que favorece a ocorrência de respostas imunes prolongadas.
A exposição á luz ultravioleta exacerba o LES, possivelmente por aumentar a apoptose nas células
cutâneas ou alterar o DNA e as proteínas intracelulares de forma a torná-las antigênicas.
É provável que algumas infecções possam induzir a produção de auto-anticorpos. O vírus EpsteinBarr pode ser um agente infeccioso que consegue desencadear o LES em indivíduos suscetíveis. O
Epstein-Barr ativa e infecta os linfócitos B bem como sobrevive nessas células por décadas, contém
sequencias de aminoácidos que simulam as sequencias observadas nos spliceossomos humanos.
Spliceossomos são estruturas com atividade catalítica responsável pela execução do splicing,
formados por ribonucleoproteínas, que são proteínas ligadas á snRNPs e precursores de mRNA.
A interação entre suscetibilidade genética, ambiente, sexo e respostas imunes anormais resulta em
autoimunidade. A utilização de alguns medicamentos como a hidrazina, hidralazina e
procainamida, está envolvida nessa predisposição.
Diagnóstico
O diagnóstico de LES é baseado em elementos clínicos e autoanticorpos característicos. Os critérios
para classificação têm por finalidade confirmar o diagnóstico de LES nos pacientes incluídos nos
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estudos. Uma combinação de quatro ou mais de 11 critérios, bem documentados em qualquer
momento da história do paciente, torna provável que o paciente tenha LES. Os critérios estão
descritos a baixo.
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Os anticorpos antinucleares (AAN) são positivos em mais de 98% dos pacientes durante a evolução
da doença. Testes repetidos negativos sugerem que não seja LES a não ser quando estão presentes
outros anticorpos (anti-Ro). Os anticorpos IgG em altos títulos para anti DNA dupla hélice e anti Sm
são específicos para o LES, falando a favor do diagnóstico na presença de clínica compatível. O LES
começa, na maioria dos pacientes, anos depois (por volta de três anos) do aparecimento dos
autoanticorpos.
As biópsias de pele afetada no LES mostram deposição de Ig e inflamação dominada pelos linfócitos
T na junção derme-epidérmica e lesão dos queratinócitos basais.
Anormalidades histológicas nos vasos sanguíneos podem determinar terapia. Não são específicos,
porém, podem indicar doença ativa. A vasculite leucocitoclástica é muito comum.
As biópsias de linfonodo no LES demonstram inflamação crônica difusa e inespecífica.
Nas biópsias renais, o padrão e a gravidade da lesão são importantes para fazer diagnóstico e
escolher a melhor terapia.
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Exames laboratoriais
Os exames laboratoriais são importantes para estabelecer ou excluir diagnóstico, acompanhar a
evolução da doença, além de identificar os efeitos adversos da terapia.
 Testes para autoanticorpos
Anticorpos antinucleares (AAN) é o melhor teste para triagem, testes repetidamente
negativos tornam o diagnóstico de lúpus pouco provável. O lúpus ANN- negativo existe,
porém é raro e em geral está associado a outros anticorpos (anti-RO ou anti-DNA).
Anti DNA dupla hélice em altos títulos (anticorpos IgG) são específicos para lúpus. Em alguns
pacientes, o aumento na quantidade de anti-DNA dupla hélice prenunciam uma
exacerbação, particularmente da nefrite ou vasculite.
Os anticorpos para Sm são os mais específicos para lúpus, porém pouco sensíveis e não
costumam se correlacionar com as manifestações clínicas.
Os antifosfolipídios (anticardiolipina, anticoagulante lupico e anti β2-glicoproteína 1) não
são específicos para lúpus, porém preenchem um critério de classificação além de
identificar os pacientes que correm maior risco de coagulação venosa ou arterial,
trombocitopenia e perda fetal.
Anti-Ro é um teste adicional, está associado a menor risco de nefrite. Indica maior risco de
lúpus neonatal com bloqueio cardíaco congênito, lúpus cutâneo subagudo e síndrome seca.
Mulheres lupicas com potencial de engravidar devem ser submetidas à triagem para
antifosfolipídio e anti-Ro.
Anti-La está associado habitualmente a anti-Ro e indica menor risco de nefrite.
Anti-histona está geralmente associada a lúpus induzido por fármacos.
Anti-ribossomica P está relacionado com depressão ou psicose devido ao lúpus no sistema
nervoso central.
Os testes de triagem para hemograma completo, contagem de plaquetas e exame de urina podem
identificar as anormalidades que contribuem para fazer o diagnóstico e que influenciam as decisões
terapêuticas.
 Manifestações clínicas
Uma vez feito o diagnóstico de lúpus, é importante estabelecer a gravidade e potencial
reversibilidade, bem como consequências das intervenções terapêuticas. A gravidade do
lúpus varia de leve e intermitente a grave e fulminante. A maioria dos pacientes
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experimenta exacerbação entremeada a períodos de quiescência relativa. As remissões
completas e permanentes são raras.
Os sintomas sistêmicos são febre, fadiga, mal estar, anorexia e perda de peso e estão quase
sempre presentes, possuindo prevalência de 95%.
Manifestações musculoesqueléticas são poliartrite intermitente, que varia de leve a
incapacitante, caracterizada por tumefação dos tecidos moles e hipersensibilidade nas
articulações, mais comumente em mãos, punhos e joelhos. Se a dor persiste em uma única
articulação, deve ser aventado um diagnóstico de necrose isquêmica do osso. A miosite com
fraqueza muscular clínica, níveis elevadas de creatinoquinases também pode ocorrer,
embora a maioria dos pacientes se queixe de mialgias sem miosite óbvia. As terapias
glicocorticóideas e terapias antimaláricas também podem causar fraquezas musculares,
esses efeitos adversos devem ser diferenciados da doença ativa.
Manifestações cutâneas têm prevalência de 80%. A dermatite lúpica pode ser classificada
como lúpus eritematoso discoide, erupção cutânea sistêmica, lúpus eritematoso cutâneo
subagudo ou outras designações. As lesões discoides são aproximadamente regulares com
margens eritematosas hiperpigmentadas e escamosas, ligeiramente elevadas, e centro
atróficos despigmentados. As lesões podem ser deformantes, particularmente na face e no
couro cabeludo. A erupção cutânea mais comum do lúpus é um eritema fotossensível,
ligeiramente elevado, ocasionalmente escamoso, na face, nas orelhas, no queixo, na região
do pescoço (com formato de V), na parte superior das costas e na superfície extensora dos
braços. O lúpus eritematoso cutâneo subagudo consiste em manchas vermelhas e
escamosas semelhantes à psoríase ou a lesões circulares com bordas avermelhadas e
planas. As outras erupções cutâneas do lúpus eritematoso sistêmico consistem na urticária
recorrente, dermatite semelhante ao líquen plano, bolhas e paniculite. As erupções
cutâneas podem ser insignificantes ou graves. Pequenas ulcerações dolorosas na mucosa
oral ou nasal são comuns no lúpus, sendo lesões semelhantes a ulceras aftosas.
Das manifestações renais, a nefrite é habitualmente a manifestação mais grave do lúpus
sendo uma das principais causas de mortalidade na primeira década da doença. Um exame
de urina deve ser solicitado em qualquer pessoa com suspeita de ter lúpus, já que a nefrite
é assintomática. A biópsia renal é muito útil para planejar a terapia, tanto atual quanto
futura. A classificação de nefrite lupica é principalmente histologia.
Classificação:
Classe I: nefrite lúpica com mínima alteração mesangial. A microscopia óptica é normal e
não há alterações no exame de urina ou função renal.
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Classe II: nefrite lúpica proliferativa mesangial, caracterizada por hipercelularidade
mesangial ou expansão da matriz mesangial. Clinicamente se manifesta por hematúria e/ou
proteinúria microscópica.
Classe III: nefrite lupica proliferativa focal, caracterizada por proliferação endocapilar e
extracapilar acometendo menos de 50% dos glomérulos à microscopia óptica, sendo
usualmente associada a depósitos subendoteliais. Alterações mesangiais podem estar
presentes. Crescentes glomerulares e necrose fibrinoide podem ocorrer. Clinicamente,
apresenta-se por hematúria, proteinúria (geralmente não nefrótica) e/ou alteração de
função renal.
Classe IV: nefrite lúpica proliferativa difusa, na qual as lesões histológicas são semelhantes
às da classe III, porém com acometimento de mais de 50% dos glomérulos. Clinicamente,
apresenta-se como hematúria, proteinúria (podendo chegar a valores nefróticos) e
insuficiência renal.
Classe V: nefrite lúpica membranosa. Essa forma de nefrite corresponde a
aproximadamente 20% dos casos de nefrite lúpica e sua expressão clínica é a de síndrome
nefrótica.
Classe VI: nefrite lúpica com esclerose avançada.
Manifestações relacionadas ao sistema nervoso são as principais causas de mortalidade e
mortalidade e morbilidade em alguns pacientes. A manifestação mais comum do lúpus
difuso no sistema nervoso central é a disfunção cognitiva, com dificuldade de memória e
raciocínio. As cefaleias também são comuns e quando lancinantes, indicam com frequência
uma exacerbação do lúpus. As crises convulsivas de qualquer tipo podem ser causadas pelo
lúpus. A psicose pode ser a manifestação dominante do lúpus, devendo ser diferenciada da
psicose induzida pelo glicocorticoide. A mielopatia não é rara e com frequência,
incapacitante.
Oclusões vasculares como ataques isquêmicos transitórios, acidentes vasculares encefálicos
e infarto do miocárdio aumentam nos pacientes com lúpus e anticorpos para os
fosfolipídios. No lúpus, os infartos do miocárdio são manifestações principalmente de
aterosclerose acelerada.
Das manifestações pulmonares, a mais comum é a pleurite, com ou sem derrame pleural.
Os infiltrados pulmonares também ocorrem como manifestação do lúpus, porém, as
manifestações pulmonares que ameaça a vida consistem em inflamação intersticial que
evolui para fibrose, síndrome de contração pulmonar e hemorragia intra-alveolar.
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Das manifestações cardíacas, a pericardite é a mais frequente, entretanto, as mais graves
são a miocardite e endocardite fibrinosa de Libman-Sacks. O acometimento endocárdico
pode resultar em insuficiência valvar, mais comumente das valvas aorta e mitral.
A manifestação hematológica mais frequente do lúpus é a anemia, habitualmente
normocrômica e normocítica, que reflete uma enfermidade crônica. A hemólise pode ser de
início rápido e grave e compõem um dos critérios de classificação. A leucopenia também é
comum, constituindo quase sempre em linfopenia.
Manifestações gastrointestinais como náuseas, vômito e diarreia podem ser uma
manifestação de exacerbação do lúpus, o mesmo podendo ocorrer com a dor abdominal
difusa causada por peritonite autoimune e/ou vasculite intestinal. A vasculite que acomete
o intestino pode ameaçar a vida, perfuração, isquemia, sangramento, e sepse são
complicações frequentes.
As manifestações oculares mais comuns são a síndrome seca e a conjuntivite inespecífica,
mas raramente ameaçam a visão. Em contrapartida, a vasculite retiniana e neurite óptica
são manifestações sérias, e a cegueira pode se manifestar ao longo de dias a semanas.
Catarata e glaucoma são complicações da terapia glicocorticoidea.
Tratamento
Não existe cura para lúpus e remissões completas são raras. Por essa razão, o médico dever
planejar como controlar exacerbações e elaborar estratégias de manutenção capazes de suprimir
os sintomas e prevenir o dano orgânico. Dependerá dos órgãos e sistema acometidos, além da
gravidade dos acometimentos. Os medicamentos utilizados para esse fim são os glicocorticoides,
Azatioprina, Metotrexato b, AINES, antimaláricos, protetores solares entre outros. Além disso, são
recomentados controle da pressão arterial sistêmica, monitoramento e tratamento das
dislipidemias, além do controle da hiperglicemia e obesidade.
AINEs: São indicados no tratamento da dor articular leve, porém, são pouco utilizados devido sua
nefrotoxicidade.
Não modificam o curso da doença.
Efeitos colaterais: nefrotoxicidade, úlceras, risco cardiovascular.
Antimalárico: Sua ação inclui reduzir a atividade da doença, contribuindo para melhora inclusive da
nefrite. São indicados para todos os pacientes.
Ex: difosfato de cloroquina (4mg/kg dia), sulfato de hidroxicloroquina (6mg/kg dia).
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Efeitos colaterais: toxicidade retiniana.
Corticoides: Sua dose diária varia de acordo com órgão acometido: envolvimento importante: 1 a 2
mg/kg dia; anemia hemolítica, plaquetopenia grave, derrame pericárdico importante: 1 g/dia por
três dias.
Importante observar, nos que irão iniciar imunossupressão: tuberculose latente, parasitoses,
pequenas feridas além de outras afecções. Risco de estrongiloidíase maciça, infecções oportunistas
e psicose pelo corticoide.
Efeitos colaterais: Infecções oportunistas, síndrome de cushing, diabetes, HAS, osteoporose,
cardiovascular (aterosclerose).
Citostáticos: são amplamente utilizados no LES, principalmente na nefropatia 1 a 3 mg/kg dia.
Micofenolato mofetil (MMF) → diminui síntese de purinas predominantemente em linfócitos T e B
→ usado em nefropatas e em outras manifestações do Lúpus. 1-3mg para indução ou manutenção
da remissão.
Metotrexate → usado para manifestações cutâneas e articulares (7,5 a 15mg/dia) sempre
monitorizando a função hepática.
Efeitos colaterais: náusea, vômito, falência ovariana precoce, susceptibilidade a infecções,
amenorreia transitória, alopecia, leucopenia, ulcerações na cabeça, cistite hemorrágica aguda.
Outras opções terapêuticas:
Rituximab (agente biológico anti CD20) e Epratuzimabe → Lúpus refratário ao tratamento
convencional.
Transplante de medula óssea → destruição celular por ablação da medula por radiação seguida de
quimioterapia. Transplante autólogo ou alogênio. Estudos experimentais.
Bibliografia
1. Carlos Lopes, Antônio. Tratado de Clínica Médica. 1ª. Ed, Ed Rocca, 2006;
2. Harrison, et al. Tratado de Medicina Interna. 17ª. Ed, Ed McGraw Hill, 2008;
3.Petri M, et al. Arthritis and Rheumatism. Aug 2012.
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