Informação para o utilizador Fauldoxo 2 mg/ml Solução
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APROVADO EM 05-11-2011 INFARMED Folheto informativo: Informação para o utilizador Fauldoxo 2 mg/ml Solução injectável Doxorrubicina Leia com atenção todo este folheto antes de começar a utilizar este medicamento pois contém informação importante para si. - Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente. - Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico. - Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doença. Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico.Ver secção 4. O que contém este folheto: 1. O que é Fauldoxo e para que é utilizado 2. O que precisa de saber antes de utilizar Fauldoxo 3. Como utilizar Fauldoxo 4. Efeitos secundários possíveis 5. Como conservar Fauldoxo 6. Conteúdo da embalagem e outras informações 1. O que é Fauldoxo e para que é utilizado Fauldoxo tem sido utilizado com sucesso no tratamento de diversas neoplasias, do adulto e crianças, nomeadamente: Carcinoma da mama Carcinoma do pulmão Tumores ginecológicos (carcinoma do ovário e endométrio) Cancro das células transição da bexiga Leucemias Linfoma não-Hodgkin Linfoma de Hodgkin Sarcomas dos tecidos moles Osteosarcoma Carcinoma da tiroide Carcinoma do estômago Carcinoma hepatocelular primário Carcinoma testicular não-seminomatoso A Doxorrubicina pode ser utilizada no tratamento primário do carcinoma não metastático da bexiga (Tis, T1 e T2), administrada por via vesical. APROVADO EM 05-11-2011 INFARMED 2. O que precisa de saber antes de utilizar Fauldoxo Não utilize Fauldoxo: - se tem alergia (hipersensibilidade) à Doxorrubicina, outras antraciclinas e aos hidroxibenzoatos, ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados na secção 6). - Doentes com acentuada mielossupressão, ulceração bucal ou sensação de queimadura na boca, a qual pode preceder a ulceração. - Doentes com insuficiência cardíaca de grau IV, enfarte de miocárdio recente, arritmias graves. - Doentes que receberam previamente dose cumulativa completa de Doxorrubicina e Daunorubicina. Advertências e precauções Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de utilizar Fauldoxo Fauldoxo® deve ser utilizado somente por médicos especialistas em quimioterapia antineoplásica. O tratamento inicial com Doxorrubicina requer uma observação cuidada do doente e extensa monitorização laboratorial Recomenda-se, acentuadamente, que os doentes sejam hospitalizados durante a primeira fase do tratamento. A contagem sanguínea e os testes da função hepática devem ser realizados antes de cada tratamento com a Doxorrubicina Cardiotoxicidade: deve-se prestar atenção especial à cardiotoxicidade da Doxorrubicina, a qual se pode apresentar como taquicardia ou aparecimento de alterações no ECG, inclusive taquicardia supraventricular. Ainda que rara, já tem ocorrido insuficiência cardíaca grave sem prévios sinais de alteração no ECG. Recomenda-se que a dose cumulativa total, durante a vida, de Doxorrubicina (incluindo fármacos afins, tais como a Daunorubicina) não exceda 450 - 550 mg/m2 de superfície corporal. Acima destas dosagens aumenta significativamente o risco de falha cardíaca congestiva irreversível. O risco de cardiotoxicidade pode aumentar em doentes previamente tratados com irradiação do mediastino ou pericárdio, em doentes previamente tratados com outras antraciclinas e/ou antracenedionas, ou doentes com histórico de doença cardíaca. A dose total de Doxorrubicina administrada a um doente deve ter em consideração a terapêutica prévia ou concomitante de outros agentes cardiotóxicos, tais como dose elevadas de Ciclofosfamida IV, irradiação do mediastino ou compostos antraciclínicos tais como a Daunorrubicina. Pode-se verificar insuficiência cardíaca congestiva e/ou cardiomiopatia várias semanas após paragem da terapêutica com Doxorrubicina, e portanto deve ser tomado especial cuidado no caso de doentes com doença cardíaca associada. A insuficiência cardíaca muitas vezes não reage favoravelmente aos medicamentos ou terapêutica física disponível para suporte cardíaco. Para que um tratamento com digitálicos, diuréticos, dieta hipossalina e repouso, seja bem sucedido, parece essencial APROVADO EM 05-11-2011 INFARMED um diagnóstico precoce de insuficiência cardíaca causada pela fármaco. Pode ocorrer repentinamente, sem alterações prévias de ECG, cardiotoxicidade grave. Deve-se ter a precaução de verificar o ECG antes do tratamento, e periodicamente durante o tratamento, logo após as administrações. Alterações no ECG tais como depressão ou onda T negativa, diminuição do segmento ST ou arritmias são geralmente sinais de efeito tóxico agudo mas transitório (reversível) e não são consideradas indicações para suspensão da terapêutica com Doxorrubicina. No entanto, a redução na amplitude da onda QRS e o prolongamento do intervalo sistólico são considerados mais indicativos de cardiotoxicidade induzida pela antraciclina Se tal ocorrer, deve-se avaliar cuidadosamente se o benefício de continuar a terapêutica se sobrepõe ao risco de causar dano cardíaco irreversível. O risco de cardiotoxicidade poderá ser maior em doentes anteriormente tratados com antraciclinas. O melhor fator preditivo de cardiomiopatia é uma redução na fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) determinada por ultrassons ou cintigrafia cardíaca. Investigações de LVEF são altamente recomendadas antes do tratamento e repetidas após cada dose acumulada de cerca de 100 mg/m2 e em sinais clínicos de insuficiência cardíaca. Como regra, uma diminuição absoluta com uma diminuição absoluta ³ 10% ou uma diminuição abaixo de 50% em doentes com valores de LVEF iniciais normais, é um sinal de pioria da função cardíaca. O tratamento continuado com Doxorrubicina deve, nestes casos, ser cuidadosamente avaliado. A insuficiência cardíaca congestiva e/ou cardiomiopatia podem ocorrer mesmo anos depois da descontinuação da terapêutica por Doxorrubicina. A função cardíaca deverá ser verificada antes do início do tratamento e cuidadosamente monitorizada durante o período total do tratamento. Mielossupressão: verificar-se uma alta incidência de depressão medular, principalmente a nível dos leucócitos, que requer monitorização hematológica. Com o esquema posológico recomendado, a leucopenia é geralmente transitória, alcançando o seu nadir nos dias 10-14 após o tratamento, com recuperação a cerca do 21º dia. São de esperar contagens leucocitárias da ordem dos 1000/mm3, durante o tratamento com as doses recomendadas de Doxorrubicina. Também se devem efetuar contagens de eritrócitos e plaquetas. A hemotoxicidade pode requerer redução da dose ou supressão ou atraso da terapêutica com Doxorrubicina. A administração não deve ser repetida em presença ou desenvolvimento de depressão da medula óssea ou ulceração bucal. Esta última pode ser precedida de sensações premonitórias de queimadura na boca e não se aconselha a repetição na presença deste sintoma. APROVADO EM 05-11-2011 INFARMED Mielossupressão grave: uma mielossupressão grave e persistente pode resultar em superinfeção ou hemorragia. Imunodepressão: a Doxorrubicina é um poderoso agente imunodepressor, embora temporário. Por isso, devem ser tomadas medidas adequadas para evitar uma infeção secundária à terapêutica. Toxicidade aumentada: tem sido referido que a Doxorrubicina pode intensificar a gravidade da toxicidade das terapêuticas antineoplásicas, tais como a cistite hemorrágica provocada pela ciclofosfamida, a mucosite induzida pela radioterapia e a hepatotoxicidade causada pela 6-mercaptopurina. Infertilidade: a Doxorrubicina pode causar infertilidade durante o tratamento. Ainda que a ovulação e menstruação pareçam voltar após o terminus da terapêutica, não há informação suficiente sobre a restauração da fertilidade masculina. Insuficiência hepática: a toxicidade às doses recomendadas de Doxorrubicina é intensificada por insuficiência hepática. Recomenda-se a avaliação da função hepática antes de estabelecer a dose individual. Usam-se exames laboratoriais convencionais, tais como AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubina e BSP. Se necessário, as dosagens devem ser reduzidas de acordo com os resultados obtidos. Extravasamento: ao administrar a Doxorrubicina, o aparecimento de uma sensação de queimadura significa extravasamento, pelo que a injeção ou perfusão deve ser imediatamente suspensa, sendo a administração recomeçada noutra veia, mesmo que volte a verificar-se o aparecimento de sangue por aspiração através da agulha. Em caso de extravasamento e após interrupção do tratamento, aplicar blocos de gelo no local da injeção. A injeção local de Dexametasona ou Hidrocortisona pode ser útil para minimizar a necrose tecidular local. Pode, também, ser aplicado um creme de Hidrocortisona a 1%, no local. Outros medicamentos e Fauldoxo Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a utilizar, ou tiver utilizado recentemente, ou se vier a utilizar outros medicamentos. A Doxorrubicina não deve ser misturada com Heparina, uma vez que estes dois fármacos são incompatíveis (formação de precipitado). Aliás, até que existam dados de compatibilidade conclusivos, desaconselha-se a mistura da Doxorrubicina com quaisquer outros fármacos. A Doxorrubicina pode aumentar a gravidade da toxicidade de outras terapêuticas antineoplásicas, tais como a Ciclofosfamida (ver secção 4.4.) Doentes a tomar concomitantemente Doxorrubicina e Ciclosporina deverão ser cuidadosamente monitorizados por efeitos secundários neurológicos. APROVADO EM 05-11-2011 INFARMED Gravidez, amamentação e fertilidade Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento. Gravidez O fármaco é embriotóxico e teratogénico em ratos e embriotóxico e abortivo em coelhos e quantidades vestigiais do fármaco foram encontradas em fetos de ratos e num feto humano abortado. Embora não haja evidência conclusiva há dados que sugerem que a Doxorrubicina pode ser perigosa para o feto. Deste modo recomenda-se que a Doxorrubicina não seja administrada a mulheres grávidas. Amamentação A Doxorrubicina distribui-se no leite. Dados experimentais sugerem que a Doxorrubicina pode ser perigosa para a criança e deste modo não deverá ser administrada a mães que estejam a amamentar. Condução de veículos e utilização de máquinas Devido à ocorrência frequente de náuseas e vómitos, não se aconselha conduzir e utilizar máquinas. 3. Como utilizar Fauldoxo Utilize este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico ou farmacêutico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas. Quando a Doxorrubicina for utilizada como agente único, o esquema posológico recomendado é de 60-75 mg/m2 de superfície corporal, numa única injeção intravenosa administrada a intervalos de 21 dias. Se para calcular a dose se utilizar o peso corporal, então recomendam-se doses de 1,2 - 2,4 mg/kg. A administração de uma dose única de Doxorrubicina, a cada 3 semanas, reduz significativamente o seu efeito tóxico, a mucosite. No entanto, há alguns regimes em que esta dose é dividida por três dias sucessivos (20 - 25 mg/m2 ou 0,4 - 0,8 mg/kg). Pensa-se que este esquema tem maior eficiência mas a custo de uma maior toxicidade. A administração de Doxorrubicina, num regime semanal demonstrou ser tão eficaz como um regime de 3 semanas. A posologia recomendada é de 20 mg//m2 uma vez por semana, no entanto as respostas objetivas têm sido observadas a 6 – 12 mg/ m2 . Este regime semanal, também reduz a incidência de cardiotoxicidade. É de particular importância a redução da dose de Doxorrubicina se utilizada em associação com outros fármacos com um perfil de toxicidade semelhante. A dose limite APROVADO EM 05-11-2011 INFARMED acumulada recomendada é de 450 – 550 mg de Cloridrato de Doxorrubicina/ m2 de área corporal. Recomenda-se que a Doxorrubicina seja administrada lentamente, no tubo de um sistema de perfusão intravenosa, de escoamento livre, contendo uma solução injectável de Cloreto de Sódio a 0,9% ou de solução injectável de Dextrose a 5%. O sistema deve estar ligado a uma agulha Butterfly introduzida, de preferência, numa veia grossa. A velocidade de administração depende do tamanho da veia e da dose. Contudo, a dose deve ser administrada em tempo inferior a 3-5 minutos. A administração de uma perfusão intravenosa lenta não é recomendada devido ao risco tecidular se a perfusão se infiltrar nos tecidos. Se se utilizar um cateter numa veia central, recomenda-se a perfusão da Doxorrubicina em solução injectável de Cloreto de sódio a 0,9%. A Doxorrubicina não deve ser misturada com heparina, já que há relatos de estes fármacos serem incompatíveis, pelo que pode haver precipitação. Não havendo dados específicos de compatibilidade disponíveis, a Doxorrubicina não deve ser misturada com outros fármacos. Agente único, em ciclo a cada 3 semanas: Quando a Doxorrubicina for utilizada como agente único, o esquema posológico recomendado é de 60 - 75 mg/m2 de superfície corporal, numa única injeção intravenosa administrada a intervalos de 21 dias. Se para calcular a dose se utilizar o peso corporal, então recomendam-se doses de 1,2 - 2,4 mg/kg. A dose mais baixa destina-se a doentes com reservas insuficientes de medula, devidas por exemplo a idade avançada, terapêutica anterior ou infiltração neoplásica da medula. Terapêutica combinada Para doentes nos quais a Doxorrubicina faz parte de esquemas de quimioterapia combinada, com agentes antineoplásicos com potencial aumento da toxicidade, recomenda-se um esquema posológico alternativo de 30 – 60 mg/m2 de superfície corporal, a cada três semanas. É particularmente importante reduzir a dose de Doxorrubicina se esta for utilizada em combinação com outros fármacos que tenham um perfil toxicológico similar. Fracionamento da dose Tem sido demonstrado que a Doxorrubicina administrada como dose única, a cada três semanas reduz significativamente o efeito tóxico da mucosite. No entanto, há algumas posologias que dividem a dose durante três dias sucessivos (20-25 mg/m2 ou 0,4-0,8 mg/kg). Pensa-se que este regime aumenta a eficácia, contudo a custo de uma maior toxicidade. Regimes de administração semanal APROVADO EM 05-11-2011 INFARMED A administração da Doxorrubicina uma vez por semana demonstrou ser tão eficaz como o esquema de uma administração de três vezes por semana. A Dosagem recomendada é de 20 mg/ m2 uma vez por semana, no entanto as respostas objetivas foram observadas a 6 - 12 mg/m2. O esquema de administração uma vez por semana reduziu a incidência de cardiotoxicidade. Dose cumulativa É muito importante reduzir a dose de Doxorrubicina quando esta é associada outros fármacos com um perfil de toxicidade semelhante. A dose limite cumulativa, recomendada por período de vida, é de 450- 550 mg de cloridrato de Doxorrubicina/m2 de superfície corporal. Esquemas intensivos No tratamento de leucemia aguda, o objetivo terapêutico é a aplasia da medula óssea e utilizam-se esquemas intensivos de quimioterapia combinada. Nestas situações, a dose recomendada de Doxorrubicina é de 2,4 mg/kg de peso corporal (cerca de 75-90 mg/m2) divididos por três dias sucessivos (um ciclo). O intervalo e dose do segundo ciclo deve ser determinado pelo estado da medula óssea e figuras sanguíneas periféricas. O intervalo entre os ciclos deve ser de pelo menos 10 dias. Administração intravesical: Esta técnica deve ser utilizada para o tratamento do carcinoma das células de transição, tumores papilares e carcinoma da bexiga. Não deve ser utilizada para tumores invasivos da bexiga que tenham penetração da parede da bexiga. Recomenda-se o seguinte procedimento: o doente deve ser instruído no sentido de beber líquidos nas 12 horas antes do exame A bexiga deve ser cateterizada e esvaziada. Dissolver 50 mg de Doxorrubicina em 50 ml de soro fisiológico. Instilar a solução obtida, na bexiga, através do cateter. Após a instilação, o cateter deve ser removido e o doente instruído no sentido de se deitar de lado, e de se virar para o lado oposto de 15 em 15 minutos, durante o período de 1 hora. O doente deve ser avisado de que não pode urinar durante o referido período (1 hora), após o qual a bexiga pode ser esvaziada. Este procedimento deve ser repetido a intervalos de um mês. Administração intra-arterial A Doxorrubicina pode também ser administrada por via intra-arterial na tentativa de produzir uma atividade local intensa com redução da toxicidade geral nos doentes com carcinoma hepatocelular. Dado que esta técnica é potencialmente perigosa e pode originar necroses disseminadas nos tecidos perfundidos, a administração intra-arterial deve ser efetuada por médicos que estão bem treinados nesta técnica de administração. Utilização em crianças e adolescentes APROVADO EM 05-11-2011 INFARMED Os esquemas posológicos referidos para os adultos, podem ser utilizados em pediatria, contudo pode haver necessidade de em alguns casos reduzir as doses. A dose cumulativa no período de vida deve ser de 400 mg de Cloridrato de Doxorrubicina/m2 de superfície corporal. Idosos: Deve-se fazer o ajustamento da dose total tendo em conta a condição física do doente idoso. Recomenda-se que a dose total cumulativa de Doxorrubicina, para doentes com 70 anos ou mais, seja limitada a 450mg/m2 de superfície corporal. As doses para adultos são adequadas para os idosos contudo poderá haver situações que requeiram redução das mesmas. Doentes com insuficiência hepática: A Doxorrubicina é metabolizada no fígado e excretada na bílis. Uma insuficiência hepática resulta em excreção mais lenta e consequente aumento de retenção e acumulação do fármaco no plasma e tecidos, o que provoca um aumento de toxicidade. No caso de insuficiência hepática a dose de FauldoxoÒ deve ser reduzida de acordo com o seguinte esquema: Bilirrubina sérica 20-50 mmol/1 Acima de 50 mmol/1 Retenção de BSP 9 – 15% Acima de 15% Dose recomendada 1/2 da dose normal 1/4 da dose normal Doentes com insuficiência renal: Não há indicações claras de que a farmacocinética ou a toxicidade da Doxorrubicina seja alterada em doentes com insuficiência renal, uma vez que a Doxorrubicina e os seus metabolitos sofrem uma reduzida excreção urinária. Se utilizar mais Fauldoxo do que deveria 4. Efeitos secundários possíveis Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, embora estes não se manifestem em todas as pessoas. Se ocorrer qualquer um dos seguintes, informe o seu médico imediatamente Cardiopatias: cardiotoxicidade, sob a forma de cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva, alterações do ECG incluindo taquicardia supraventricular. Falha cardíaca congestiva e/ou cardiomiopatia pode ocorrer mesmo alguns anos após a descontinuação da terapêutica com Doxorrubicina. Vasculopatias: Flebite e flebosclerose. Rubor facial (se a injeção for administrada rapidamente). APROVADO EM 05-11-2011 INFARMED Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: por vezes resultantes do extravasamento do fármaco, manifestando-se sob a forma de necrose cutânea, celulite, vesículas. Aparecimento de faixa eritematosa ao longo da veia próxima do local da injeção. Alopecia reversível, incluindo interrupção do crescimento de barba. Urticária, hiperpigmentação das unhas, rugas. As reações dermatológicas ocorrem principalmente nas crianças.. Doenças gastrointestinais: náuseas e vómitos, diarreia, mucosite (estomatite e esofagite) e diarreia . A mucosite é um efeito secundário frequente e doloroso, do tratamento com Doxorrubicina, que se desenvolve 5 a 10 dias após o tratamento, e que começa, tipicamente, com uma sensação de queimadura na boca e faringe. A mucosite pode atingir a vagina, o reto, o esófago, e a ulceração pode originar infeção secundária, desaparecendo geralmente em 10 dias. Um estudo retrospetivo da incidência de mucosite sugere que esta é menos frequente quando o intervalo entre as doses aumenta. A mucosite pode ser grave em doentes submetidos previamente a irradiação das mucosas. Doenças do sangue e do sistema linfático: mielossupressão, leucopenia, trombocitopenia, anemia. A mielossupressão é mais comum nos doentes que se submeteram a radioterapia extensa, infiltração óssea do tumor, insuficiência hepática (quando não foi realizada a redução de dose adequada. Ver Como utilizar Fauldoxo: doentes com insuficiência hepática) e simultaneamente tratamento com outros agentes mielossupressores. O nadir (tempo de tratamento para evidência de mielossupressão máxima no sangue periférico) de leucopenia e trombocitopenia é de 10 a 15 dias após o tratamento, e as contagens voltam ao normal antes do dia 21. Tem sido raramente reportada leucemia secundária com tratamento concomitante com Doxorrubicina e agentes alquilantes.. As consequências clinicas da toxicidade hematológica/medula óssea da Doxorrubicina podem ser febre, infeções, sépsis/septicemia, choque séptico, hemorragias, hipoxia tecidular ou morte. Perturbações gerais e alterações no local de administração: Arrepios e febre. Doenças do sistema nervoso: sonolência. Afeções oculares: conjuntivite, aumento da lacrimação. Doenças renais e urinárias: alterações da função renal. Urina vermelha resultante da administração do fármaco. Os doentes devem ser informados de que isto não é caso para alarme. Sistema reprodutor e distúrbios da mama: infertilidade APROVADO EM 05-11-2011 INFARMED Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo quistos e polipos): a leucemia secundária tem sido raramente reportada com o tratamento com a Doxorrubicina e agentes alquilantes. Doenças do sistema imunitário: reações anafilácticas Doenças do metabolismo e da nutrição: Anorexia, desidratação. Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações: Reação reaparecimento dos efeitos da radiação (dermatológica) de Comunicação de efeitos secundários Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste folheto, fale com o seu médico oufarmacêutico ou enfermeiro. Também poderá comunicar efeitos secundários diretamente ao INFARMED, I.P. através dos contactos abaixo. Ao comunicar efeitos secundários, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento. INFARMED, I.P. Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 71 40 Fax: + 351 21 798 73 97 Sítio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage E-mail: [email protected] 5. Como conservar Fauldoxo Proteger da luz, armazenar entre 2-8ºC. As porções remanescentes de frascos abertos ou as infusões preparadas por diluição, devem ser guardadas entre 2-8ºC, por um período máximo de 24 horas. A solução de Doxorrubicina a 2mg/ml, mantida em seringas de polipropileno (Terumo), à temperatura ambiente, é estável durante um período de 48 horas. Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças. Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior, após VAL. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado. 6. Conteúdo da embalagem e outras informações Qual a composição de Fauldoxo APROVADO EM 05-11-2011 INFARMED - A substância ativa é a Doxorrubicina - Os outros componentes são Cloreto de sódio e água para preparações injectáveis Qual o aspeto de Fauldoxo e conteúdo da embalagem Acondicionamento primário: frascos de vidro incolor sem ou com revestimento plástico termoajustável (Onco-tain), com rolha de borracha e cápsula de alumínio, com dispositivo de plástico de abertura fácil do tipo "flip-off". Acondicionamento secundário: Caixas de cartolina. Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante Titular da Autorização de Introdução no Mercado Hospira Portugal, Lda. Av. José Malhoa, n.º 14 - 4ºB 1070-158 Lisboa Portugal Fabricante Hospira UK Limited Este folheto foi revisto pela última vez em Fauldoxo 2 mg/ml Solução injectável Doxorrubicina Folheto técnico Este é um extrato do Resumo de Características do Medicamento para ajudar na administração de Doxorrubicina. O utilizador deve ter experiência na manipulação e utilização de agentes citotóxicos e estar familiarizado com todo o conteúdo do RCM. Deve também fazer-se referência às diretrizes de política local quanto à manipulação segura de agentes citotóxicos. Para perfusão intravenosa Incompatibilidades A Doxorrubicina é incompatível com a Heparina, originando a formação de um precipitado. Pode também ser incompatível com o alumínio, com a aminofilina, a cefalotina sódica, a dexametasona, o fluorouracilo e a hidrocortisona. Precauções especiais de eliminação e manuseamento APROVADO EM 05-11-2011 INFARMED A Doxorrubicina só deve ser administrada sob supervisão de um médico com experiência no uso de agentes quimioterapêuticos. O tratamento inicial com Doxorrubicina requer uma observação cuidadosa do doente e um rigoroso controlo laboratorial. Recomenda-se que os doentes sejam hospitalizados, pelo menos na primeira fase do tratamento. Antes de cada tratamento com Doxorrubicina devem-se efetuar contagens de glóbulos e testes de função hepática. Quando a Doxorrubicina é utilizada por administração intravesical, recomenda-se proceder mensalmente a exames citológicos a intervalos regulares. A possibilidade de ocorrer infiltração será reduzida se houver um cuidado especial na administração da Doxorrubicina. Também diminuirão probabilidades de reações locais, tais como urticária e estrias eritematosas. A perfusão intravenosa não é aconselhada devido aos danos que pode causar nos tecidos, se ocorrer infiltração da solução de perfusão. No entanto, se for usado um cateter introduzido numa veia central, é aconselhável utilizar uma perfusão de Doxorrubicina em solução de NaCI a 0,9%. Esta solução é quimicamente estável durante sete dias, quando conservada à temperatura de 2-8ºC, ao abrigo da luz. Posologia e modo de administração Quando a Doxorrubicina for utilizada como agente único, o esquema posológico recomendado é de 60-75 mg/m2 de superfície corporal, numa única injeção intravenosa administrada a intervalos de 21 dias. Se para calcular a dose se utilizar o peso corporal, então recomendam-se doses de 1,2 - 2,4 mg/kg. A administração de uma dose única de Doxorrubicina, a cada 3 semanas, reduz significativamente o seu efeito tóxico, a mucosite. No entanto, há alguns regimes em que esta dose é dividida por três dias sucessivos (20 - 25 mg/m2 ou 0,4 - 0,8 mg/kg). Pensa-se que este esquema tem maior eficiência mas a custo de uma maior toxicidade. A administração de Doxorrubicina, num regime semanal demonstrou ser tão eficaz como um regime de 3 semanas. A posologia recomendada é de 20 mg/m2 uma vez por semana, no entanto as respostas objetivas têm sido observadas a 6 – 12 mg/ m2. Este regime semanal, também reduz a incidência de cardiotoxicidade. É de particular importância a redução da dose de Doxorrubicina se utilizada em associação com outros fármacos com um perfil de toxicidade semelhante. A dose limite acumulada recomendada é de 450 – 550 mg de Cloridrato de Doxorrubicina/ m2 de área corporal. Recomenda-se que a Doxorrubicina seja administrada lentamente, no tubo de um sistema de perfusão intravenosa, de escoamento livre, contendo uma solução injectável de Cloreto de Sódio a 0,9% ou de solução injectável de Dextrose a 5%. O sistema deve estar ligado a uma agulha Butterfly introduzida, de preferência, numa veia grossa. A APROVADO EM 05-11-2011 INFARMED velocidade de administração depende do tamanho da veia e da dose. Contudo, a dose deve ser administrada em tempo inferior a 3-5 minutos. A administração de uma perfusão intravenosa lenta não é recomendada devido ao risco tecidular se a perfusão se infiltrar nos tecidos. Se se utilizar um cateter numa veia central, recomenda-se a perfusão da Doxorrubicina em solução injectável de Cloreto de sódio a 0,9%. A Doxorrubicina não deve ser misturada com heparina, já que há relatos de estes fármacos serem incompatíveis, pelo que pode haver precipitação. Não havendo dados específicos de compatibilidade disponíveis, a Doxorrubicina não deve ser misturada com outros fármacos. Agente único, em ciclo a cada 3 semanas: Quando a Doxorrubicina for utilizada como agente único, o esquema posológico recomendado é de 60 - 75 mg/m2 de superfície corporal, numa única injeção intravenosa administrada a intervalos de 21 dias. Se para calcular a dose se utilizar o peso corporal, então recomendam-se doses de 1,2 - 2,4 mg/kg. A dose mais baixa destina-se a doentes com reservas insuficientes de medula, devidas por exemplo a idade avançada, terapêutica anterior ou infiltração neoplásica da medula. Terapêutica combinada Para doentes nos quais a Doxorrubicina faz parte de esquemas de quimioterapia combinada, com agentes antineoplásicos com potencial aumento da toxicidade, recomenda-se um esquema posológico alternativo de 30 – 60 mg/m2 de superfície corporal, a cada três semanas. É particularmente importante reduzir a dose de Doxorrubicina se esta for utilizada em combinação com outros fármacos que tenham um perfil toxicológico similar. Fracionamento da dose Tem sido demonstrado que a Doxorrubicina administrada como dose única, a cada três semanas reduz significativamente o efeito tóxico da mucosite. No entanto, há algumas posologias que dividem a dose durante três dias sucessivos (20-25 mg/m2 ou 0,4-0,8 mg/kg). Pensa-se que este regime aumenta a eficácia, contudo a custo de uma maior toxicidade. Regimes de administração semanal A administração da Doxorrubicina uma vez por semana demonstrou ser tão eficaz como o esquema de uma administração de três vezes por semana. A Dosagem recomendada é de 20 mg/ m2 uma vez por semana, no entanto as respostas objetivas foram observadas a 6 - 12 mg/m2. O esquema de administração uma vez por semana reduziu a incidência de cardiotoxicidade. Dose cumulativa APROVADO EM 05-11-2011 INFARMED É muito importante reduzir a dose de Doxorrubicina quando esta é associada outros fármacos com um perfil de toxicidade semelhante. A dose limite cumulativa, recomendada por período de vida, é de 450- 550 mg de cloridrato de Doxorrubicina/m2 de superfície corporal. Esquemas intensivos No tratamento de leucemia aguda, o objetivo terapêutico é a aplasia da medula óssea e utilizam-se esquemas intensivos de quimioterapia combinada. Nestas situações, a dose recomendada de Doxorrubicina é de 2,4 mg/kg de peso corporal (cerca de 75-90 mg/m2) divididos por três dias sucessivos (um ciclo). O intervalo e dose do segundo ciclo deve ser determinado pelo estado da medula óssea e figuras sanguíneas periféricas. O intervalo entre os ciclos deve ser de pelo menos 10 dias. Administração intravesical: Esta técnica deve ser utilizada para o tratamento do carcinoma das células de transição, tumores papilares e carcinoma da bexiga. Não deve ser utilizada para tumores invasivos da bexiga que tenham penetração da parede da bexiga. Recomenda-se o seguinte procedimento: o doente deve ser instruído no sentido de beber líquidos nas 12 horas antes do exame A bexiga deve ser cateterizada e esvaziada. Dissolver 50 mg de Doxorrubicina em 50 ml de soro fisiológico. Instilar a solução obtida, na bexiga, através do cateter. Após a instilação, o cateter deve ser removido e o doente instruído no sentido de se deitar de lado, e de se virar para o lado oposto de 15 em 15 minutos, durante o período de 1 hora. O doente deve ser avisado de que não pode urinar durante o referido período (1 hora), após o qual a bexiga pode ser esvaziada. Este procedimento deve ser repetido a intervalos de um mês. Administração intra-arterial A Doxorrubicina pode também ser administrada por via intra-arterial na tentativa de produzir uma atividade local intensa com redução da toxicidade geral nos doentes com carcinoma hepatocelular. Dado que esta técnica é potencialmente perigosa e pode originar necroses disseminadas nos tecidos perfundidos, a administração intra-arterial deve ser efetuada por médicos que estão bem treinados nesta técnica de administração. Duração do tratamento: Variável com a situação e o protocolo clínico utilizado. Populações especiais: População pediátrica APROVADO EM 05-11-2011 INFARMED Os esquemas posológicos referidos para os adultos, podem ser utilizados em pediatria, contudo pode haver necessidade de em alguns casos reduzir as doses. A dose cumulativa no período de vida deve ser de 400 mg de Cloridrato de Doxorrubicina/m2 de superfície corporal Idosos: Deve-se fazer o ajustamento da dose total tendo em conta a condição física do doente idoso. Recomenda-se que a dose total cumulativa de Doxorrubicina, para doentes com 70 anos ou mais, seja limitada a 450mg/m2 de superfície corporal. As doses para adultos são adequadas para os idosos contudo poderá haver situações que requeiram redução das mesmas. Doentes com insuficiência hepática: A Doxorrubicina é metabolizada no fígado e excretada na bílis. Uma insuficiência hepática resulta em excreção mais lenta e consequente aumento de retenção e acumulação do fármaco no plasma e tecidos, o que provoca um aumento de toxicidade. No caso de insuficiência hepática, a dose de Fauldoxo deve ser reduzida de acordo com o seguinte esquema: Bilirrubina sérica 20-50 mmol/1 Acima de 50 mmol/1 Retenção de BSP 9 – 15% Acima de 15% Dose recomendada 1/2 da dose normal 1/4 da dose normal Doentes com insuficiência renal: Não há indicações claras de que a farmacocinética ou a toxicidade da Doxorrubicina seja alterada em doentes com insuficiência renal, uma vez que a Doxorrubicina e os seus metabolitos sofrem uma reduzida excreção urinária. Advertências e precauções especiais de utilização Fauldoxo deve ser utilizado somente por médicos especialistas em quimioterapia antineoplásica. O tratamento inicial com Doxorrubicina requer uma observação cuidada do doente e extensa monitorização laboratorial Recomenda-se, acentuadamente, que os doentes sejam hospitalizados durante a primeira fase do tratamento. A contagem sanguínea e os testes da função hepática devem ser realizados antes de cada tratamento com a Doxorrubicina Cardiotoxicidade: deve-se prestar atenção especial à cardiotoxicidade da Doxorrubicina, a qual se pode apresentar como taquicardia ou aparecimento de alterações no ECG, inclusive taquicardia supraventricular. Ainda que rara, já tem ocorrido insuficiência cardíaca grave sem prévios sinais de alteração no ECG. Recomenda-se que a dose cumulativa total, durante a vida, de Doxorrubicina (incluindo fármacos afins, tais como a Daunorubicina) não exceda 450 - 550 mg/m2 de superfície corporal. Acima destas dosagens aumenta significativamente o risco de falha cardíaca APROVADO EM 05-11-2011 INFARMED congestiva irreversível. O risco de cardiotoxicidade pode aumentar em doentes previamente tratados com irradiação do mediastino ou pericárdio, em doentes previamente tratados com outras antraciclinas e/ou antracenedionas, ou doentes com histórico de doença cardíaca. A dose total de Doxorrubicina administrada a um doente deve ter em consideração a terapêutica prévia ou concomitante de outros agentes cardiotóxicos, tais como doses elevadas de Ciclofosfamida IV, irradiação do mediastino ou compostos antraciclínicos tais como a Daunorrubicina. Pode-se verificar insuficiência cardíaca congestiva e/ou cardiomiopatia várias semanas após paragem da terapêutica com Doxorrubicina, e portanto dever se tomado especial cuidado no caso de doentes com doença cardíaca associada. A insuficiência cardíaca muitas vezes não reage favoravelmente aos medicamentos ou terapêutica física disponível para suporte cardíaco. Para que um tratamento com digitálicos, diuréticos, dieta hipossalina e repouso, seja bem sucedido, parece essencial um diagnóstico precoce de insuficiência cardíaca causada pelo fármaco. Pode ocorrer repentinamente, sem alterações prévias de ECG, cardiotoxicidade grave. Deve-se ter a precaução de verificar o ECG antes do tratamento, e periodicamente durante o tratamento, logo após as administrações. Alterações no ECG tais como depressão ou onda T negativa, diminuição do segmento ST ou arritmias são geralmente sinais de efeito tóxico agudo mas transitório (reversível) e não são consideradas indicações para suspensão da terapêutica com Doxorrubicina. No entanto, a redução na amplitude da onda QRS e o prolongamento do intervalo sistólico são considerados mais indicativos de cardiotoxicidade induzida pela antraciclina Se tal ocorrer, deve-se avaliar cuidadosamente se o benefício de continuar a terapêutica se sobrepõe ao risco de causar dano cardíaco irreversível. O risco de cardiotoxicidade poderá ser maior em doentes anteriormente tratados com antraciclinas. O melhor fator preditivo de cardiomiopatia é uma redução na fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) determinada por ultrassons ou cintigrafia cardíaca. Investigações de LVEF são altamente recomendadas antes do tratamento e repetidas após cada dose acumulada de cerca de 100 mg/m2 e em sinais clínicos de insuficiência cardíaca. Como regra, uma diminuição absoluta com uma diminuição absoluta ³ 10% ou uma diminuição abaixo de 50% em doentes com valores de LVEF iniciais normais, é um sinal de pioria da função cardíaca. O tratamento continuado com Doxorrubicina deve, nestes casos, ser cuidadosamente avaliado. A insuficiência cardíaca congestiva e/ou cardiomiopatia podem ocorrer mesmo anos depois da descontinuação da terapêutica por Doxorrubicina. A função cardíaca deverá ser verificada antes do inicio do tratamento e cuidadosamente monitorizada durante o período total do tratamento. APROVADO EM 05-11-2011 INFARMED Mielossupressão: verificar-se uma alta incidência de depressão medular, principalmente a nível dos leucócitos, que requer monitorização hematológica. Com o esquema posológico recomendado, a leucopenia é geralmente transitória, alcançando o seu nadir nos dias 10-14 após o tratamento, com recuperação a cerca do 21º dia. São de esperar contagens leucocitárias da ordem dos 1000/mm3, durante o tratamento com as doses recomendadas de Doxorrubicina. Também se devem efetuar contagens de eritrócitos e plaquetas. A hemotoxicidade pode requerer redução da dose ou supressão ou atraso da terapêutica com Doxorrubicina. A administração não deve ser repetida em presença ou desenvolvimento de depressão da medula óssea ou ulceração bucal. Esta última pode ser precedida de sensações premonitórias de queimadura na boca e não se aconselha a repetição na presença deste sintoma. Mielossupressão grave: uma mielossupressão grave e persistente pode resultar em superinfeção ou hemorragia. Imunodepressão: a Doxorrubicina é um poderoso agente imunodepressor, embora temporário. Por isso, devem ser tomadas medidas adequadas para evitar uma infeção secundária à terapêutica. Toxicidade aumentada: tem sido referido que a Doxorrubicina pode intensificar a gravidade da toxicidade das terapêuticas antineoplásicas, tais como a cistite hemorrágica causada pela ciclofosfamida, a mucosite induzida pela radioterapia e a hepatotoxicidade causada pela 6-mercaptopurina. Infertilidade: a Doxorrubicina pode causar infertilidade durante o tratamento. Ainda que a ovulação e menstruação pareçam voltar após o terminus da terapêutica, não há informação suficiente sobre a restauração da fertilidade masculina. Insuficiência hepática: a toxicidade às doses recomendadas de Doxorrubicina é intensificada por insuficiência hepática. Recomenda-se a avaliação da função hepática antes de estabelecer a dose individual. Usam-se exames laboratoriais convencionais, tais como AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubina e BSP. Se necessário, as dosagens devem ser reduzidas de acordo com os resultados obtidos. Extravasamento: ao administrar a Doxorrubicina, o aparecimento de uma sensação de queimadura significa extravasamento, pelo que a injeção ou perfusão deve ser imediatamente suspensa, sendo a administração recomeçada noutra veia, mesmo que volte a verificar-se o aparecimento de sangue por aspiração através da agulha. Em caso de extravasamento e após interrupção do tratamento, aplicar blocos de gelo no local da injeção. A injeção local de Dexametasona ou Hidrocortisona pode ser útil para minimizar a necrose tecidular local. Pode, também, ser aplicado um creme de Hidrocortisona a 1%, no local. APROVADO EM 05-11-2011 INFARMED Sobredosagem Aspetos clínicos: os sintomas de sobredosagem parecem ser uma extensão da ação farmacológica da Doxorrubicina. Doses únicas de 250 mg e 500 mg de Doxorrubicina provaram ser fatais. Tais doses podem causar degeneração miocárdica aguda em 24 horas e grave mielossupressão, cujos efeitos maiores são observados entre 10 a 15 dias após a administração. Falha cardíaca tardia pode ocorrer até seis meses após o tratamento. Os doentes devem ser monitorizados cuidadosamente e se os sintomas aparecerem, iniciar o tratamento convencional. Tratamento: Devem ser tomadas medidas sintomáticas de suporte. Deve-se dar atenção especial à prevenção e tratamento de possíveis hemorragias graves ou infeções secundárias à depressão da medula óssea grave e persistente. Deve ser considerada a transfusão sanguínea. Precauções especiais de conservação Proteger da luz, armazenar entre 2-8ºC. As porções remanescentes de frascos abertos ou as infusões preparadas por diluição, devem ser guardadas entre 2-8ºC, por um período máximo de 24 horas. A solução de Doxorrubicina a 2mg/ml, mantida em seringas de polipropileno (Terumo), à temperatura ambiente, é estável durante um período de 48 horas. Precauções especiais de eliminação Todas as seringas, frascos e materiais utilizados que tenham estado em contacto com a Doxorrubicina devem ser colocados num saco e incinerados como acima se indica. Titular da autorização de introdução no mercado Hospira Portugal, Lda. Av. José Malhoa, n.º 14 - 4ºB 1070-158 Lisboa, Portugal Data da revisão do texto
