Controle das concentrações plasmáticas de efavirenze em co

Controle das concentrações plasmáticas de efavirenze em co-infectados pelo
VHB/VHC – um instrumento de optimização da terapêutica?
RITA CÔRTE-REAL, SOFIA PEREIRA, TERESA BRANCO*, ISABEL
GERMANO*, FÁTIMA LAMPREIA*, HELENA COSTA**, FILIPE CALINAS** e
EMÍLIA MONTEIRO.
Departamento de Farmacologia da Faculdade de Ciências Médicas. Universidade
Nova de Lisboa. *Hospital do Desterro. **Hospital dos Capuchos. Lisboa.
Introdução: O inibidor da transcriptase reversa do vírus da imunodeficiência humana
(VIH), efavirenze (EFV), é inactivado por metabolização hepática através do sistema
enzimático de oxidação/redução do citocromo P450 (CYP), nomeadamente, pelos
isoenzimas CYP2B6 e CYP3A4 (Adkins e Noble, 1998). A co-infecção pelo VIH e
pelos vírus da hepatite B (VHB) e/ou C (VHC) aumenta a probabilidade de existirem
alterações no metabolismo hepático do efavirenze, com a consequente variabilidade das
suas concentrações plasmáticas (Cps). Em geral, assume-se que a lesão dos hepatócitos
diminui a metabolização dos fármacos, aumentando as suas Cps, o que no caso do EFV
poderia favorecer a sua neurotoxicidade (Marzolini e col, 2001).
A inclusão de EFV na terapêutica antirretrovírica tem também vindo a associar-se ao
aparecimento de reacções de hepatotoxicidade (Sulkowski e col, 2002) que poderão, ou
não, vir favorecidas por concentrações plasmáticas elevadas do fármaco.
Objectivo: Analisar as concentrações plasmáticas de efavirenze nos indivíduos coinfectados com o VHB e/ou VHC e correlacioná-las com marcadores bioquímicos da
função hepática para poder prevenir e/ou minimizar valores fora da janela terapêutica e
consequentemente optimizar os esquemas terapêuticos que incluem efavirenze.
Material e Métodos: Foram incluídos no estudo onze indivíduos co-infectados,
medicados com EFV 600 mg (num total de 37 amostras), 9 infectados com o VHC e 2
com o VHB, sendo 8 (82%) do sexo masculino, 4 (36%) sem experiência terapêutica
prévia e com idades compreendidas entre 28 e 56 anos. O índice de massa corporal
médio foi de 22 Kg/m2 e a duração do tratamento com EFV variou entre os 3 e os 43
meses (mediana 19 meses). As Cps do EFV foram quantificadas por HPLC de fase
reversa com detecção UV, utilizando um método validado externamente pelo KKGT
(The Netherlands) integrado no programa International Interlaboratory Quality Control
Program for Therapeutic Drug Monitoring in HIV Infection. Os marcadores
bioquímicos de função hepática avaliados foram: as aminotransferases ALT e AST, a glutamil transferase, a fosfatase alcalina e a bilirrubina total. Os resultados obtidos nos
doentes co-infectados foram comparados com os obtidos em indivíduos infectados pelo
VIH sem co-infecções pelos VHB e/ou VHC.
Resultados: Dos 11 doentes co-infectados, apenas um apresentava insuficiência hepática
e foi analisado separadamente. Os restantes 10 apresentaram sempre alterações nos
valores de aminotransferases, AST e ALT, de graus 1 ou 2 sendo os valores médios
respectivamente de 49 ± 8 UI/L e 80 ± 7 UI/L e significativamente mais elevados (*p <
0,05) do que nos indivíduos sem co-infecções pelos VHB e VHC. As Cps obtidas em
indivíduos co-infectados sem insuficiência hepática (mediana [mínimo-máximo] coeficiente de variação) 1,56 [0,14-3,15] mg/L - 46% foram inferiores às obtidas na
população controle de indivíduos não co-infectados (n=147) 2,03 [0,48-8,15] - 51%
(***p<0,001, teste de Mann Whitney) (Figura 1).
EFV (mg/L)
2.5
2.0
***
1.5
1.0
VHB/VHC
-
VHB/VHC
+
Figura 1. Comparação das concentrações plasmáticas de efavirenze (EFV) entre
+
indivíduos co-infectados pelos vírus das hepatite B e/ou C (VHB/VHC ) e de indivíduos
+)
sem co-infecção pelos VHB e VHC (VHC/VHB . Os valores representam a concentração
média ± SEM de EFV em amostras de indivíduos infectados pelo VIH sem insuficiência
hepática: 36 amostras obtidas em indivíduos co-infectados (n=10) e 147 amostras obtidas
em indivíduos não co-infectados (n=36) **p < 0,01 (Teste t Student).
Em 19% das amostras do grupo com co-infecção foram quantificadas concentrações
subterapêuticas (<1 mg/L, Marzolini e col, 2001) (Figura 2). Dos 4 doentes coinfectados em que foram quantificadas concentrações plasmáticas sub terapêuticas pelo
menos numa amostra, apenas um manteve valores de RNA viral indetectáveis (<50
cópias/mL) num período de 25 meses.
EFV (mg/L)
12
8
CTM
4
0
CEM
VHB/VHC-
VHB/VHC+
Figura 2. Comparação entre a variabilidade das concentrações plasmáticas de efavirenze
(EFV) e a Janela Terapêutica proposta para este fármaco (1-4 mg/L) em amostras obtidas
em indivíduos infectados pelo VIH e co-infectados pelos vírus da hepatite B e/ou C
+
(VHB/VHC , n=37) e em indivíduos infectados pelo VIH sem co-infecção (VHB /VHC ,
n=147). As linhas horizontais representam as concentrações eficaz mínima (CEM) e tóxica
mínima (CTM).
Não se encontrou qualquer correlação (Teste de Spearman) entre as concentrações
plasmáticas de efavirenze na população co-infectada sem insuficiência hepática e os
valores de ALT e AST que variaram, respectivamente, entre [16-190] (mediana 36 U/L)
e [17-153] (mediana 63 U/L). Os valores (mediana [mínimo-máximo]) de -glutamil
transferase, fosfatase alcalina e bilirrubina total foram, respectivamente, 65 [14-312]
U/L; 88 [42-180] U/L e 0,40 [0,20-2,74] mg/dL, nos indivíduos co-infectados sem
insuficiência hepática. Não foi encontrada qualquer correlação entre as concentrações
plasmáticas de efavirenze e a -glutamil transferase ou a bilirrubina total. No entanto,
observou-se uma ligeira correlação - directamente proporcional- entre as concentrações
de efavirenze em indivíduos co-infectados e a fosfatase alcalina (*p=0,047, Teste de
Spearman).
No único indivíduo com insuficiência hepática, foi quantificada uma Cp de 11 mg/L,
aproximadamente 3 vezes superior à concentração tóxica mínima do fármaco (4 mg/L,
Marzolini e col, 2001) (Figura 2). Este doente apresentava manifestações de toxicidade
no sistema nervoso central nomeadamente sonolência, confusão mental, desorientação
espaço-temporal.
Não se encontrou qualquer correlação entre a duração da terapêutica e qualquer dos
marcadores bioquímicos da função hepática estudados.
Não foi possível quantificar a ingestão de álcool nos indivíduos incluídos no estudo.
Discussão: As concentrações plasmáticas de EFV nos doentes co-infectados pelos VIH
e VHB e/ou VHC foram diferentes das quantificadas em indivíduos infectados apenas
pelo VIH. O aumento das concentrações plasmáticas que se esperaria como
consequência da lesão do hepatócito só se observou quando existe insuficiência hepática
manifesta. Pelo contrário, quando a lesão hepática está associada a alterações nas
aminotranferases apenas de grau 1 e 2, observa-se uma redução nas concentrações
plasmáticas de efavirenze que por vezes alcançam níveis considerados subterapêuticos.
Fiske e col (1999) encontraram também concentrações inferiores de EFV em doentes
infectados pelo VHC comparativamente com o grupo de voluntários saudáveis. Esta
observação pode interpretar-se pelo predomínio do padrão colestático da lesão hepática
na infecção VHC e/ou VHB que permite um maior tempo de permanência do efavirenze
e consequente auto-indução do seu metabolismo. A capacidade do EFV induzir o CYP
3A4 foi já referenciada por Adkins e Noble (1998).
Os valores de concentração tóxica mínima propostos para o efavirenze por Marzolini e
col. (2001) basearam-se nas manifestações de toxicidade no sistema nervoso central,
mais frequentes com concentrações elevadas. É consensual que a terapêutica com
efavirenze está associada a um aumento de reacções adversas no sistema nervoso central
(insónias, pesadelos, sonhos vividos, tendências suicidas), contudo, se uns autores
defendem que é um efeito dose-dependente (Marzolini e col., 2001; Núñez, e col., 2001)
outros não o conseguem demonstrar (Blanco e col., 2003; Csajka e col., 2003). Embora
as manifestações de toxicidade no sistema nervoso central evidentes no doente com
cirrose incluído no presente estudo, tenham sido associadas à encefalopatia portosistémica, não se poderá também excluir um componente de neurotoxicidade atribuível
ao efavirenze. Esta hipótese poderá ser testada se a redução nas doses de EFV
minimizar as manifestações de neurotoxicidade.
As recomendações propostas pelo HIVpharmacology (www.HIVpharmacology.com) em
2004, para a utilização terapêutica de efavirenze em doentes com patologia hepática não
inclui qualquer indicação para o ajuste da dose deste fármaco. No entanto, os resultados
do presente trabalho apontam claramente para a importância da monitorização das suas
concentrações plasmáticas em doentes co-infectados, não só para prevenir concentrações
tóxicas como para evitar as subterapêuticas.
Conclusões: O quantificação das concentrações plasmáticas de efavirenze evidenciou
que a sua variabilidade nos indivíduos co-infectados é elevada (~50%). Os indivíduos
co-infectados sem insuficiência hepática têm maior probabilidade de apresentarem
concentrações subterapêuticas de efavirenze. No único doente que apresentou
insuficiência hepática grave, as concentrações plasmáticas foram muito superiores à
concentração tóxica mínima proposta para este fármaco, como era esperado. A
monitorização regular das concentrações plasmáticas de efavirenze é o instrumento
adequado para controlar esta variabilidade e optimizar a terapêutica.
Agradecimentos
Os autores agradecem à técnica Eunice Matos Silva a sua contribuição na preparação
das amostras e à MSD o composto puro Efavirenze utilizado na preparação de padrões
e controlos.
Trabalho financiado pela FCT/FEDER (POCTI 42664/FCB/2001) e CNLCS.
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