Felodipine AZU

ANNEX I
LISTA DOS NOMES, FORMA FARMACÊUTICA, DOSAGEM DOS PRODUTOS
MEDICINALESMEDICAMENTOS, VIA DE ADMINISTRAÇÃO, TITULARES DA
AUTORIZAÇÃO DE FABRICOINTRODUÇÃO NO MERCADO, REQUERENTES,
EMBALAGEM E DIMENSÃO DA EMBALAGEM
Procedimento de reconhecimento mútuo DE/H/0355/001-003
1
Procedimento de reconhecimento mútuo DE/H/0355/001-003
Estado Membro Titular da
autorização de
introdução no
mercado
Requerente
Nome
Dosagem Forma
farmacêutica
Via de
administração
Embalagem
Dimensão da
embalagem
DINAMARCA
Biochemie GmbH
Biochemiestrasse 10
A-6250 Kundl
Áustria
Felodipin
Biochemie
5 mg
Comprimido de
libertação
prolongada
Via oral
Blister
20, 100, 100x1
(PVC/PE/PVDC/Alu)
DINAMARCA
Biochemie GmbH
Biochemiestrasse 10
A-6250 Kundl
Áustria
Felodipin
Biochemie
10 mg Comprimido de
libertação
prolongada
Via oral
Blister
20, 100, 100x1
(PVC/PE/PVDC/Alu)
ALEMANHA
Azupharma GmbH &
Co.
Dieselstrasse 5
70839 Gerlingen
Alemanha
Azupharma GmbH &
Co.
Dieselstrasse 5
70839 Gerlingen
Alemanha
Laboratorios Géminis
S.A.
Gran Via de los Corts
Catalanes
764 08013-Barcelona
Espanha
Felodipin AZU
5 mg
Comprimido de
libertação
prolongada
Via oral
Blister
20, 50 e 100
(PVC/PE/PVDC/Alu) amostras: 10
Felodipin AZU
10 mg Comprimido de
libertação
prolongada
Via oral
Blister
20, 50 e 100
(PVC/PE/PVDC/Alu) amostras: 10
Felodipino
Géminis
5 mg
Via oral
Blister
20
(PVC/PE/PVDC/Alu)
ALEMANHA
ESPANHA
2
Comprimido de
libertação
prolongada
Estado Membro Titular da
autorização de
introdução no
mercado
Requerente
Nome
Dosagem Forma
farmacêutica
Via de
administração
Embalagem
Dimensão da
embalagem
SUÉCIA
Biochemie GmbH
Biochemiestrasse 10
A-6250 Kundl
Áustria
Felodipin
Biochemie
5 mg
Comprimido de
libertação
prolongada
Via oral
Blister
20, 100, 100x1
(PVC/PE/PVDC/Alu)
SUÉCIA
Biochemie GmbH
Biochemiestrasse 10
A-6250 Kundl
Áustria
Felodipin
Biochemie
10 mg Comprimido de
libertação
prolongada
Via oral
Blister
20, 100, 100x1
(PVC/PE/PVDC/Alu)
3
ANEXO II
CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS DA RECOMENDAÇÃO DO CPMP
APRESENTADOS PELA EMEA
4
CONCLUSÕES CIENTÍFICAS
RESUMO GLOBAL DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DOS MEDICAMENTOS QUE
CONTÊM FELODIPINA CONSTANTES DA LISTA DO ANEXO I
Introdução e antecedentes
Foram identificadas preocupações graves relacionadas com a falta de cumprimento das normas de
BPC no âmbito de uma inspecção de BPC a 4 ensaios clínicos pivotais, apresentados no quadro dos
pedidos de Autorização de Introdução no Mercado, para demonstrar a bioequivalência entre os
medicamentos genéricos objecto do presente procedimento de recurso e o medicamento de referência,
Modip™. Foram constatadas deficiências de qualidade e muitos dos dados essenciais careciam de
veracidade. À luz destas conclusões e após a análise dos dados e dos argumentos apresentados pelos
TAIM, o CPMP concordou que, nos ensaios acima referidos, não tinha ficado solidamente
demonstrada a bioequivalência entre os medicamentos genéricos objecto do presente recurso e o
medicamento de referência, tendo consequentemente concluído que as condições de concessão de uma
AIM nos termos do nº 1, alínea a), subalínea iii) do artigo 10º deixaram de estar preenchidas. Em 18
de Fevereiro de 2003, o CPMP emitiu um parecer em que recomendava a suspensão/não concessão de
autorizações de introdução no mercado para os medicamentos contendo felodipina enumerados no
Anexo I do mesmo parecer.
Em 19 de Fevereiro de 2003, os titulares/requerentes de autorizações de introdução no mercado
apresentaram relatórios de seis novos estudos, correspondentes a dois conjuntos de ensaios clínicos de
bioequivalência realizados recentemente com vista a solucionar os problemas detectados nos estudos
de bioequivalência iniciais. As empresas requereram a avaliação dos dados pelo CPMP tendo em vista
o levantamento da suspensão.
Dados clínicos
Primeiro conjunto de ensaios de bioequivalência
Foram realizados três ensaios de bioequivalência, um para cada uma das dosagens, a saber,
comprimidos de 2,5, 5 e 10 mg. Os três ensaios tinham a mesma concepção, nomeadamente:
“Avaliação da bioequivalência de duas preparações orais contendo felodipina (Felodipina versus
Modip); ensaio monocêntrico, aberto, com distribuição aleatória, com administração reiterada de
doses, em dois períodos, de comutação com voluntários saudáveis em estado estável.
Os tratamentos comparados foram os seguintes:
Tratamento A (fórmula de ensaio): Comprimidos de felodipina de 2,5, 5 ou 10 mg, de libertação
prolongada. A fórmula do ensaio era idêntica à destinada à comercialização, no que se refere à
composição dos comprimidos e ao processo de fabrico.
Tratamento B (fórmula de referência): Comprimidos de acção prolongada de 2,5, 5 ou 10 mg da Astra
Zeneca, Promed, Alemanha.
Não foi observado qualquer período de ausência total de medicação (washout) entre os tratamentos.
Nos 1º, 2º, 3º, 4º e 5º dias de tratamentos foram colhidas frequentes amostras de sangue, antes da
administração do medicamento, e, no 5º dia, foram colhidas, em momentos diferentes, diversas
amostras de sangue até 24 horas (48 horas, no estudo relativo aos comprimidos de 5 mg) após a
administração do medicamento. As amostras de plasma foram analisadas para pesquisa de felodipina
por um método validado de cromatografia gasosa com detecção electroquímica (limite de detecção:
0,2 ng/ml). Os dados farmacocinéticos foram analisados com recurso a métodos normalizados não
compartimentados. A fim de estabelecer a bioequivalência, foram utilizados métodos normalizados
(análises da variância ANOVA após transformação logarítmica (ln) para a área sob a curva (AUC),
concentração máxima (Cmax) e factor tromboplastina do plasma (PTF)).
Segundo conjunto de ensaios de bioequivalência
5
A concepção dos ensaios era muito semelhante à utilizada no primeiro conjunto de estudos de
bioequivalência. O método bioanalítico utilizado consistiu no método de cromatografia líquida de alta
resolução (HPLC) com detecção MS/MS (limite de quantificação: 0,05 ng/ml), para a determinação de
felodipina em amostras de plasma humano.
Discussão
Com base nos relatórios de validação fornecidos e nos cromatogramas correspondentes, pode
concluir-se que o método analítico utilizado para a determinação da felodipina no plasma humano é
válido em termos de rigor, precisão, recuperação e estabilidade das amostras, dentro da gama de
concentrações de felodipina documentadas, e, por conseguinte, adequado para os seis estudos
apresentados.
Comprimidos de libertação prolongada de 2,5 mg
O primeiro estudo demonstrou a bioequivalência em relação unicamente a AUCt, na medida em que
os intervalos de confiança de 90% para Cmax (1,00–1,26), Cmin (0,74–0,90) e PTF (1,01–1,38) não se
inseriam na gama de aceitação normal de 0,80-1,25 e, em relação à Cmin, na gama de aceitação
alargada de 0,75-1,33. No segundo estudo, que envolveu um número mais elevado de indivíduos (n =
51), a bioequivalência também só ficou comprovada em relação a AUCt. Os intervalos de confiança
de 90% para a Cmax (1,26–1,49), Cmin (0,74–0,84) e PTF (1,56–1,91) não se inseriam nas gamas de
aceitação normal ou alargada. O requerente afirmou que dois indivíduos apresentavam perfis C-t
desviantes. Se excluirmos estes indivíduos, os valores dos intervalos de confiança de 90% para a AUC
e a Cmax são de, respectivamente, 0,97-1,09 e 1,23-1,44.
A empresa argumenta que o aumento da variabilidade da Cmax é provocado pela administração de 4
comprimidos. O CPMP não concorda, na medida em que esta variabilidade não é detectável nos casos
em que foram administrados comprimidos de 5 e de 10 mg. Tendo em conta que os galénicos da
felodipina de 2,5 mg são adequados para demonstrar a bioequivalência em relação ao produto de
referência in vivo, um estudo diferente que compare um único comprimido da fórmula de ensaio com
um comprimido de 2,5 mg da fórmula de referência deve poder demonstrar a bioequivalência,
evitando esta potencial influência. O método bioanalítico (LC-MS/MS) para a medição das
concentrações plasmáticas de felodipina utilizado pela Socratec deveria permitir detectar
concentrações plasmáticas de felodipina ao longo do intervalo de 24 horas entre doses, subsequente à
administração de um único comprimido de 2,5 mg. Este método bioanalítico tinha um limite de
quantificação inferior (LLOQ) de 0,05 ng/ml, e os voluntários com as mais baixas concentrações
plasmáticas de felodipina 24 horas após a administração de 10 mg de felodipina (4 x 2,5 mg)
apresentavam concentrações plasmáticas cerca de 4 vezes superiores ao limite de quantificação
inferior (0,193 ng/ml e 0,224 ng/ml após administração de 2,5 mg de Felodipina e de 2,5 mg de
Modip, respectivamente).
Comprimidos de libertação prolongada de 5 mg
O primeiro estudo demonstrou a equivalência em relação à AUCt, à Cmax e à Cmin. O intervalo de
confiança de 90% para PTF (1,16-1,40) não se inseria na gama de aceitação normal. No segundo
estudo, foi demonstrada a bioequivalência em relação à AUCt e à Cmax. Os intervalos de confiança de
90% para a Cmin (0,68-0,80) e PTF (1,19-1,55) não se inseriam na gama de aceitação normal.
O pequeno desvio observado para a Cmin no segundo estudo é aceitável, na medida em que ambos os
estudos demonstraram a bioequivalência relativamente aos dois parâmetros farmacocinéticos (AUCτ e
Cmax).
Comprimidos de libertação prolongada de 10 mg
O primeiro estudo demonstrou a bioequivalência em relação a AUCt e à Cmax. Os intervalos de
confiança de 90% para a Cmin (0,78-0,90) e o PTF (0,98-1,27) não se inseriam na gama de aceitação
6
normal. No segundo estudo, foi demonstrada a bioequivalência em relação a AUCt, à Cmax e à Cmin. O
intervalo de confiança de 90% para o PTF (1,03-1,30) não se inseria na gama de aceitação normal.
Conclusão
Os comprimidos genéricos de felodipina de libertação prolongada de 5 e de 10 mg e os comprimidos
de Modip de 5 e de 10 mg são bioequivalentes.
A bioequivalência dos comprimidos de libertação prolongada de 2,5 mg não ficou demonstrada, na
medida em que os intervalos de confiança de 90% da Cmax não se inserem na gama de aceitação
normal de 0,80-1,25 e, num dos estudos, na gama de aceitação alargada de 0,75-1,33. Os intervalos de
confiança de 90% calculados para a Cmin não se inserem, em nenhum dos estudos, nas gamas de
aceitação alargadas. Deste modo, não foram satisfeitos os critérios descritos na Note for guidance on
the investigation of bioavailability and bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98).
FUNDAMENTOS PARA A RECOMENDAÇÃO DO CPMP
Considerando que:
·
·
·
o CPMP avaliou as informações fornecidas pelo titular da autorização de introdução no
mercado em 19 de Fevereiro de 2003 e levou a cabo uma discussão científica no âmbito do
Comité,
o CPMP conclui que os comprimidos genéricos de felodipina de libertação prolongada de 5 e
de 10 mg são bioequivalentes ao produto de referência,
os comprimidos de 2,5 mg de libertação prolongada não são bioequivalentes,
o CPMP recomenda que a suspensão relativa aos comprimidos de 5 e de 10 mg seja levantada e que a
suspensão relativa aos comprimidos de 2,5 mg seja mantida.
7
ANEXO III
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
8
1. NOME DO MEDICAMENTO
Felodipine AZU e nomes associados <5mg><10mg> comprimidos de libertação prolongada
Ver Anexo I – implementação nacional
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido de libertação prolongada contém <5 mg><10mg> de felodipina.
Ver Anexo I – implementação nacional
Para excipientes, ver 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido de libertação prolongada.
<5mg> Comprimido revestido de libertação prolongada rosa claro, redondo, biconvexo e com a
gravação 5.
<10mg> Comprimido revestido de libertação prolongada castanho avermelhado, redondo, biconvexo
e com a gravação 10.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
Hipertensão essencial.
4.2 Posologia e modo de administração
Felodipine AZU deve ser, normalmente, administrada da seguinte forma:
A dose inicial recomendada é de 5 mg de felodipina uma vez por dia.
Se necessário a dose pode ser aumentada para 10 mg de felodipina uma vez por dia ou pode associarse outro antihipertensor. Os aumentos da dose devem ser feitos com intervalos de, pelo menos, 2
semanas.
A dose normal de manutenção é de 5-10mg diários.
A dose máxima diária é de 10 mg de felodipina.
A dose deve ser ajustada às necessidades individuais de cada doente.
Idosos
A dose inicial recomendada deve ser adaptada nos idosos
Posteriores aumentos da dose devem ser instituídos com a máxima precaução.
Insuficiência hepática
Em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada, a dose inicial recomendada deve ser
reduzida à dose terapêutica mínima eficaz de felodipina. A dose apenas deve ser aumentada após
avaliação cuidadosa dos benefícios face aos riscos (ver 5.2 Propriedades farmacocinéticas). Está
contra-indicada em doentes com insuficiência hepática grave.
Insuficiência renal
A farmacocinética não é, significativamente, afectada em doentes com insuficiência renal ligeira a
moderada. É necessário precaução em doentes com insuficiência renal grave (ver secção 4.4
Advertências e precauções especiais de utilização e secção 5.2 Propriedades farmacocinéticas).
9
Crianças
A felodipina não deve ser utilizada em crianças uma vez que a sua segurança e eficácia não foram
estabelecidas, nesta população.
Administração
Os comprimidos de libertação prolongada devem ser tomados de manhã com a ajuda de líquido
suficiente (p. ex. com um copo de água; não tomar com sumo de toranja!) (ver secção 4.5 Interacção
medicamentosa e outras formas de interacção).
Os comprimidos de libertação prolongada devem ser deglutidos inteiros, sem mastigar nem fraccionar.
Os comprimidos podem ser administrados em jejum ou com uma refeição ligeira, contudo, deve ser
evitada uma dieta rica em gorduras (ver 5.2 Propriedades farmacocinéticas).
4.3
Contra-indicações
A felodipina está contra-indicada em doentes com :
- Hipersensibilidade à felodipina (ou outras dihidropiridinas) ou a qualquer um dos excipientes;
- Choque cardiogénico
- Estenose aórtica ou mitral grave
- Cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva
- Angina de peito instável
- Enfarte agudo do miocárdio (nas últimas 4-8 semanas após enfarte do miocárdio)
- Insuficiência cardíaca descompensada
- Insuficiência hepática grave
- Gravidez.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
A felodipina deve ser utilizada com precaução em doentes com:
- Perturbações da condução, insuficiência cardíaca compensada, taquicardia e estenose das válvulas
aórtica ou mitral;
- Insuficiência hepática ligeira a moderada, uma vez que pode existir um aumento do efeito antihipertensivo. O ajuste da dose deve ser considerado;
- Insuficiência renal grave (VFG< 30ml/min, creatinina >1,8mg/dl);
- Bloqueio auriculoventricular em segundo ou terceiro grau.
Caso o tratamento com felodipina seja interrompido de forma abrupta, poderá ocorrer, em casos
individuais, uma crise hipertensiva.
A felodipina pode provocar hipotensão significativa (efeito vasodilatador) com taquicardia
consecutiva, conduzindo a uma isquémia do miocárdio em doentes sensíveis, pelo que doentes
predispostos podem sofrer um enfarte do miocárdio (ver secção 5.1 Propriedades farmacodinâmicas).
As dihidropiridinas podem causar hipotensão aguda. Em alguns casos existe o risco de hipoperfusão
acompanhada por taquicardia reflexa (angor paradoxal) (ser secção 5.1 Propriedades
farmacodinâmicas).
A felodipina é metabolizada pelos enzimas CYP3A4. Deste modo, a associação com medicamentos
que são potentes inibidores ou indutores CYP3A4 deve ser evitada (ver secção 4.5 Interacção
medicamentosa e outras formas de interacção). Pela mesma razão, a ingestão concomitante de sumo de
toranja deve ser evitado (ver secção 4.5 Interacção medicamentosa e outras formas de interacção).
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
A felodipina é um substrato CYP3A4. Fármacos que induzam ou inibam o CYP3A4, terão grande
influência na concentração da felodipina.
10
O efeito anti-hipertensor da felodipina pode ser aumentado por outros anti-hipertensores e
antidepressivos tricíclicos.
A administração concomitante de felodipina com fármacos inibidores da isoenzima 3A4 do citocromo
P450 hepático (p. ex., cimetidina, antifúngicos azo (itraconazol ou cetoconazol), antibióticos
macrólidos (eritromicina) ou inibidores das proteases do VIH) conduzem ao aumento dos níveis
plasmáticos de felodipina (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização). O sumo
de toranja aumenta, os níveis plasmáticos e a biodisponibilidade devido, possivelmente, à interacção
com os flavenóides existentes no sumo de fruta. Deste modo, o sumo de toranja não deve ser tomado
juntamente com a felodipina.
O tratamento concomitante com fármacos como a carbamazepina, fenitoína, barbituratos (p.ex.
fenobarbital) e rifampicina reduz os níveis plasmáticos de felodipina por indução enzimática hepática
(sistema citocromo P450). Assim, o aumento da dose de felodipina pode ser necessário.
A hidroclorotiazida pose aumentar o efeito anti-hipertensor da felodipina.
A felodipina pode induzir um aumento na Cmáx da ciclosporina. Adicionalmente, a ciclosporina pode
inibir o metabolismo da felodipina, podendo criar um potencial risco de toxicidade pela felodipina.
Os níveis séricos de digoxina aumentam durante a administração concomitante com felodipina. Deste
modo, uma redução da dosagem de digoxina deve ser considerada quando os dois medicamentos são
concomitantemente administrados.
4.6 Gravidez e aleitamento
A felodipina está contra-indicada durante toda a gravidez, já que as experiências realizadas com
animais revelaram lesões fetais (ver 5.3 Dados de segurança pré-clínica). Deve ser despistada a
existência de uma gravidez antes de se iniciar o tratamento com felodipina.
A felodipina é excretada no leite materno. Se a mãe que amamenta estiver medicada com doses
terapêuticas de felodipina, o bebé alimentado, exclusivamente, dessa forma, apenas absorve uma
pequena dose da substância activa através do leite materno. Não existem experiências sobre os riscos
no recém nascido, pelo que, como precaução, a amamentação deve ser descontinuada durante o
tratamento.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de condução ou de utilização de máquinas
O tratamento com felodipina necessita de um controlo médico regular. A felodipina pode influenciar a
capacidade de reacção individual de tal forma que a capacidade de conduzir no meio do trânsito, de
operar máquinas (ou de trabalhar sem precauções adequadas) pode ficar comprometida. Isto aplica-se,
principalmente, ao início do tratamento, quando a dose é aumentada, quando a medicação é alterada e,
ainda, em caso de ingestão concomitante de bebidas alcoólicas.
4.8 Efeitos indesejáveis
Muito comuns (> 10%): pode ocorrer rubor, cefaleias ou tinido, especialmente no início do
tratamento, quando a dose é aumentada ou quando se administram doses elevadas. Geralmente, estes
efeitos desaparecem com a continuação do tratamento.
Comuns (> 1% - < 10%): ocorre edema periférico (o grau de inchaço do tornozelo é proporcional à
dose). Vulgarmente, e em especial no início do tratamento, podem ocorrer episódios de angina de
peito ou, em doentes com angina do peito pré-existente, pode haver um aumento da frequência,
duração e gravidade dos episódios
Pouco comuns (> 0.1% - < 1%): foram observadas tonturas, fadiga, hipotensão, síncope, palpitações,
taquicardia e dispneia, agitação, parestesias, tremuras, mialgia, artralgia, queixas gastrointestinais (p.
11
ex. náuseas, vómitos, diarreia, obstipação), aumento de peso, sudorese, polaquisúria e reacções
cutâneas e de hipersensibilidade tais como prurido, urticária, exantema, e fotosensibilização. De uma
forma pouco comum, o tratamento com felodipina pode levar a hiperplasia gengival e gengivite.
Raramente (> 0.01% - < 0.1%): foi observada vasculite leucocitoclástica.
Foram relatados, muito raramente, incluindo casos isolados (<0.01%), perturbações da função
hepática (níveis aumentados das transaminases), dermatite exfoliativa, angioedema e febre, bem como
disfunções erécteis e ginecomastia, enfarte do miocárdio e menorragia.
4.9 Sobredosagem
Sintomas de intoxicação
A sobredosagem pode levar a uma vasodilatação periférica excessiva com hipotensão marcada e, em
casos raros, bradicardia.
Tratamento da intoxicação
As medidas terapêuticas devem incidir sobre a eliminação da substância activa e na monitorização dos
sinais vitais. Se ocorrer hipotensão grave, deve ser instituído tratamento sintomático e o doente deve
ser colocado em posição supina e com as pernas sobrelevadas. Em caso de bradicardia concomitante,
deve administrar-se atropina (0.5 – 1.0 mg), por via intravenosa. A administração intravenosa de
fluidos deve ser feita sob controlo hemodinâmico para prevenir sobrecarga cardíaca. Podem também
ser administrados fármacos simpaticomiméticos com efeito predominante sobre o adrenoreceptor a1
(tais como dobutamina, dopamina, norepinefrina ou adrenalina). A dosagem depende da eficácia.
Apenas uma quantidade mínima de felodipina é dialisável (aprox. 9%).
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Derivado da 1,4-dihidropiridina/Antagonista do cálcio
Código ATC: C08C A02
A felodipina é um antagonista do cálcio, da classe das dihidropiridinas bloqueadoras dos canais de
cálcio. Os antagonistas do cálcio interferem com os canais de cálcio dependentes de voltagem do tipo
L (lentos) das membranas plasmáticas das células musculares lisas e reduzem o influxo de iões de
cálcio. Isto resulta em vasodilatação.
A felodipina tem maior selectividade para a musculatura vascular lisa do que para o músculo do
miocárdio. A felodipina dilata selectivamente as arteríolas sem qualquer efeito sobre os vasos venosos.
A felodipina provoca uma redução da pressão sanguínea, relacionada com a dose, através da
vasodilatação e, consequentemente, a redução da resistência vascular periférica. Reduz quer a pressão
sistólica quer a diastólica. O efeito hemodinâmico da felodipina é acompanhado de taquicardia reflexa
(mediada pelos baroreceptores). Em doses terapêuticas, a felodipina não tem efeito directo sobre a
contractilidade nem sobre a condução cardíaca. A felodipina reduz a resistência vascular renal. A
velocidade de filtração glomerular permanece inalterada.
A felodipina tem um fraco efeito natriurético/diurético e não provoca retenção de fluídos.
A felodipina pode ser utilizada em monoterapia mas também, em concomitância com bloqueadores
beta, diuréticos e inibidores da enzima da conversão da angiotensina.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após administração oral, a felodipina é completamente absorvida. Com a formulação de libertação
prolongada, os picos das concentrações plasmáticas são atingidos ao fim de 3 – 5 horas, resultando em
12
concentrações plasmáticas de felodipina dentro do intervalo terapêutico durante 24 horas. O estado
estacionário (steady state) é atingido, aproximadamente, 3 dias após o início do tratamento. Devido a
um extenso efeito de primeira passagem, apenas cerca de 15 % da dose administrada fica disponível
sistemicamente.
Distribuição
A ligação da felodipina às proteínas plasmáticas é > 99 %. O volume de distribuição é,
aproximadamente, de 10 l/kg no estado estacionário, pelo que a felodipina apresenta elevada
distribuição tecidular. Não existe acumulação significativa, durante tratamentos de longo termo.
Metabolismo
A felodipina é extensamente metabolizada no fígado pelo CYP3A4. Todos os metabolitos
identificados são inactivos.
Eliminação
A substância activa inalterada não é detectável na urina. A semi-vida média da felodipina é de 25
horas, na fase terminal. Os metabolitos hidrofílicos inactivos formados por biotransformação hepática
são eliminados, principalmente, por via renal (até aproximadamente 70 %), e a fracção remanescente é
excretada nas fezes. A clearence plasmática média é de 1100ml/l e depende do fluxo sanguíneo
hepático.
Idosos
Concentrações plasmáticas elevadas foram medidas em doentes idosos.
Insuficiência hepática
Concentrações plasmáticas elevadas até 100% foram medidas em doentes com insuficiência hepática.
Insuficiência renal
A insuficiência renal não afecta a farmacocinética da felodipina, embora ocorra acumulação dos
metabolitos inactivos na insuficiência renal.
Efeito dos alimentos
A velocidade, mas não a extensão, da absorção é afectada pela ingestão simultânea de comida com
gordura. A Cmáx foi de 2 a 2.5 horas superior após a ingestão de uma refeição rica em gorduras,
comparando com o estado de jejum.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Os dados de segurança pré-clinca não revelaram um perigo especial para o Homem, com base nos
estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade em dose reiterada, genotoxicidade e
potencial carcinogénico. Foram observados efeitos adversos na reprodução em estudos animais para o
efeito. Efeitos em ratos (duração prolongada da gravidez e difícil trabalho de parto) e em coelhos
(desenvolvimento insuficiente das falanges distais, presumivelmente devido à diminuição da perfusão
uteroplacental) não revelam evidência de um efeito teratogénico directo, mas indicam consequências
secundárias no efeito farmacodinâmico. Em macacos, foi encontrada uma posição anormal das
falanges distais. O significado destas observações para Homem é desconhecido.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo do comprimido:
<5mg><10mg>:
Lactose monohidratada, celulose microcristalina, hipromelose, povidona, galhato de propilo, sílica
coloidal anidra, estearato de magnésio.
13
Revestimento do comprimido:
<5mg><10mg>:
Hipromelose, óxido de ferro vermelho (E172), óxido de ferro amarelo (E172), dióxido de titânio
(E171), talco e propilenoglicol.
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
3 anos.
6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25ºC.
6.5.
Natureza e conteúdo do recipiente
Blister de PVC/PE/PVDC/alumínio.
Ver Anexo I – implementação nacional
Nem todas as embalagens serão comercializadas.
6.6.
Instruções de manipulação e utilização
Não existem requisitos especiais.
7
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Ver Anexo I – implementação nacional
8
NÚMEROS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
9
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
10
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
14