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J. Bras. Nefrol. 1997; 19(1): 16-20
A. Tavares et al - Comparação entre Felodipina e Captopril na hipertensão
Estudo multicêntrico comparativo entre Felodipina e
Captopril como monoterapia em pacientes com hipertensão
leve a moderada
Agostinho Tavares, Seide Abdala, Maria Tereza Zanella, Nelson Spritzer, Paulo Cesar Veiga
Jardim, Wille Oigman, Osvaldo Kohlmann Júnior, Artur Beltrame Ribeiro
Comparamos a eficácia antihipertensiva e a tolerabilidade da Felodipina com o Captopril.
Estudamos pacientes que após quatro semanas de placebo (PAD entre 95 e 110mmHg),
receberam por quatro semanas de maneira duplo cega Felodipina 5mg/dia (n=43) ou
Captopril 50mg/dia (n=39). Nos dois grupos houve queda progressiva da pressão (diferenças
significativas em relação ao placebo). Não houve diferenças entre as duas drogas quanto a
pressão e a freqüência cardíaca. Os efeitos adversos foram discretos. Concluimos que
Felodipina (5mg/dia) e Captopril (50mg/dia) são regimes terapêuticos igualmente eficazes
como monoterapia no controle da hipertensão leve/moderada, tendo poucos efeitos
colaterais e com a vantagem da Felodipina poder ser administrada em dose única diária.
Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), Universidade Federal do
Rio Grande do Sul, Universidade Federal de Goiás, Universidade Estadual
do Rio de Janeiro (UERJ)
Endereço para correspondência: Artur Beltrame Ribeiro
Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Escola PauIista de Medicina - Disciplina de Nefrologia
Rua Botucatu, 740
CEP: 04023-900 - São Paulo, SP
Tel.: (011) 574-6300 Fax: (011) 573-9652
Hipertensão, IECA, Antagonistas de cálcio, Felodipina, Captopril,
Tratamento
Hypertension, ACEI, Calcium antagonists, Felodipine, Captopril,
Treatment
Introdução
A hipertensão arterial cronicamente estabelecida
deve ser tratada com agentes que efetivamente
normalizem a pressão arterial e que ao mesmo tempo
diminuam os riscos de eventos mórbidos, tais como
as doenças cardiovasculares, anormalidades lipídicas,
diabetes e doença renal. Por um outro lado, o
distúrbio hemodinâmico básico da hipertensão
crônica é o aumento da resistência periférica e,
assim, os antihipertensivos devem diminuir a
resistência periférica, sem estimular mecanismos
compensatórios que prejudiquem a vasodilatação. 1
Os bloqueadores dos canais de cálcio de início de
ação lenta e os inibidores da enzima de conversão da
angiotensina são drogas que diminuem a resistência
vascular sistêmica sem aumentar o débito e a
freqüência cardíaca. 1-5 São drogas que diminuem ou
previnem a hipertrofia cardíaca, amenizam ou não
alteram a resistência periférica à insulina e não
influenciam no perfil lipídico, além de preservarem a
função renal. 6-9 Assim, os bloqueadores dos canais de
cálcio e os inibidores da enzima de conversão
possuem ações farmacológicas que corrigem as
anormalidades hemodinâmicas reduzindo importantes
fatores de risco. Tem sido demonstrado também que
estes fármacos são eficazes no tratamento da
hipertensão como monoterapia. 2-5 No entanto, o
regime ideal para o tratamento da hipertensão deve
fornecer ainda a possibilidade de uma única tomada
diária, sem o risco da absorção da droga provocar os
picos elevados da concentração plasmástica, o que
aumentaria a aderência ao tratamento e evitaria os
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eventos adversos associados aos picos de concentração sanguínea. Neste estudo, nós comparamos a
eficácia antihipertensiva e tolerabilidade da
Felodipina (Splendil), um antagonista dos canais de
cálcio da família dos dihidropiridínicos, administrado
em dose única, com um inibidor da enzima de
conversão, o Captopril (Capoten), administrado duas
vezes ao dia, a pacientes com hipertensão leve a
moderada, durante quatro semanas.
Material e Métodos
Foram estudados pacientes que tivessem idade
entre 18 e 70 anos, recém-diagnosticados ou que
estivessem em tratamento para hipertensão arterial
leve ou moderada e que após um período de quatro
semanas, tomando placebo (da semana - 4 a semana
0), apresentassem pressão arterial diastólica (PAD) em
posição supina entre 95 a 110 mmHg inclusive.
Foram excluídos do estudo os pacientes que
apresentassem alguma suspeita de hipertensão
secundária, que tivessem apresentado infarto ou
acidente vascular cerebral nos três meses anteriores,
insuficiência cardíaca, hepática ou renal (creatinina
plasmática > 2mg/dl), angina, pacientes grávidas ou
em período de lactação, pacientes com bloqueio A-V
II ou III, doença severa concomitante (i.e. câncer ou
diabetes descompensado), suspeita de abuso de
álcool ou drogas ou que demonstrassem tendência à
não cooperação. Foi solicitado a todos consentimento
por escrito e o protocolo aprovado pelos Comitês de
Ética das respectivas Instituições.
Ao final do período placebo e de maneira
aleatória, 82 pacientes pareados para sexo, idade,
raça e peso corpóreo, foram divididos em dois grupos
que receberam de forma duplo cega Felodipina ou
Captopril. No primeiro grupo (Felo, n=43) os
pacientes receberam 5 mg de Felodipina, tomadas
diariamente pela manhã e à tarde 1 cp de placebo
por via oral. No segundo grupo (Cap, n=39) os
pacientes receberam 25 mg de Captopril, tomadas de
12 em 12 hs, por via oral. Ambos os grupos seguiram
este esquema terapêutico por quatro semanas (da
semana 0 à semana 4) e a aderência ao tratamento foi
verificada pela freqüência às visitas e pelos
comprimidos tomados. Imediatamente antes do início
do estudo (semana - 4), nas semanas -2, 0, 2 e ao
final do estudo (semana 4) os pacientes foram
submetidos a exame físico completo, fazendo-se o
registro da pressão arterial sistólica (PAS), diastólica
(PAD), freqüência cardíaca (FC) e efeitos adversos
(EA), que correspondia ao aparecimento de sintomas,
sinais ou alterações nos testes laboratoriais,
temporalmente relacionados ao estudo, mas que
poderiam ou não estar relacionados às drogas do
estudo. Os níveis da PAS e PAD (fases I e V de
Korotkoff) foram medidas nas posições supina (após
5 min. de repouso) e ortostática (após 1 min. de pé).
A frequência cardíaca foi determinada através da
palpação do pulso radial durante 30s, imediatamente
após a medida da pressão arterial em cada uma das
posições. Foram ainda colhidas amostras de sangue
e urina nas semanas 0 e 4 para hemograma completo,
TGO e TGP, bilirrubina total, fosfatase alcalina, sódio,
potássio séricos, creatinina e urina tipo I.
Resultados
A tabela 1 mostra as características clínicas gerais
dos pacientes antes do início do estudo. Não foram
encontradas diferenças estatisticamente significantes
entre os grupos FELO e CAP quanto aos parâmetros:
sexo, idade, peso, etnia, freqüência cardíaca, duração
e severidade da hipertensão.
Os testes bioquímicos de sangue mostraram-se
normais e não diferiram nos dois grupos (Tabela 2). Ao
final do estudo, houve uma queda no número total de
leucócitos no grupo CAP (6.998,55 ± 1.648,79/mm3 vs
6.332,82 ± 1.571,60/mm3 - p<0,006) (Tabela 2).
Tabela 1
Características clínicas iniciais dos pacientes selecionados e separados por grupos
FELODIPINA
n
Sexo M/F
idade (anos)
peso
Etnia
43
13/30
52 ± 9,1
69,9 ± 11,6
caucasiano = 27
negro = 12
outro = 04
Diagnóstico de
< 1 ano = 05
HA
1 - 5 anos = 11
> 5 anos = 27
H A leve
17
moderado
26
PAS entrada
.supina
152,5 ± 20,4
.ortostática
149,6 ± 21,5
PAD entrada
.supina
98,4 ± 8,4
.ortostática
98,2 ± 9,4
Freq. Cardiaca
.supina
74,8 ± 7,2
.ortostática
76,5 ± 8,1
CAPTOPRIL
39
12/27
51,5 ± 10,5
68,9 ± 9,2
caucasiano = 20
negro = 16
outro = 03
< 1 ano = 05
1 - 5 anos = 05
> 5 anos = 29
21
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Estatística
n.s.
n.s.
n.s.
n.s.
n.s.
n.s.
150,6 ± 19,2
147,7 ± 18,7
n.s.
n.s.
96,8 ± 10,3
96,8 ± 10,8
n.s.
n.s.
75,4 ± 7,7
77,3 ± 8,7
n.s.
n.s.
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Tabela 2
Características laboratoriais iniciais e finais dos pacientes separados por grupo
FELODIPINA
CAPTOPRIL
n = 43
PRESSÃO ARTERIAL SISTÓLICA
mmHg
n = 39
Inicial
Final
Inicial
Final
180
4,7 ± 0,4
4,7 ± 0,4
4,7 ± 0,4
4,6 ± 0,3
160
6,4 ± 1,4
6,6 ± 1,5
7,0 ± 1,6
6,3 ± 1,6*
Eritrócitos
(milhão/mm3)
Leucócitos
(mil/mm3)
Felodipina
Felodipina
(n=43)
Cap topril
(n
Captopril
(n=39)
140
Plaquetas
(mil/mm3)
TGP(U/I)
Fosf. Alcalina(U/I)
255,3 ± 55,2 263,0 ± 62,7 234,4 ± 44,0 228,6 ± 45,0
18,0 ± 9,7
19,7 ± 11,6
17,0 ± 8,4
18,8 ± 13,0
109,3 ± 55,7 117,6 ± 64,1 110,2 ± 53,2 112,9 ± 46,6
100
Bilirrubina Total
(mg/dl)
120
0,7 ± 0,2
0,8 ± 0,4
0,7 ± 0,2
-4
0,7 ± 0,2
-2
Sódio Plasmático
(mEq/l)
0
2
4
SEMANAS
139,7 ± 2,4
139,6 ± 3,0
139,3 ± 2,6
138,7 ± 2,5
(mEq/l)
4,1 ± 0,4
4,1 ± 0,4
4,2 ± 0,3
4,1 ± 0,4
Creatinina(mg/dl)
0,9 ± 0,2
0,9 ± 0,2
0,9 ± 0,2
0,9 ± 0,1
Uréia (mg/dl)
32 ± 13
32 ± 12
34 ± 10
34 ±12
Potássio Plasmático
Semana 2 e 4 - **
Figura 1 - Comportamento temporal da pressão arterial sistólica (PAS), na
posição supina, dos grupos FELO e CAP. O período - 4 a 0 corresponde ao
período placebo e o período 0 a 4 corresponde à droga ativa. Cada ponto
indica a média das pressões registradas. **p<0,05 vs semana 0.
*p < 0,05 Inicial vs Final
Os dados de pressão arterial serão mostrados
apenas na posição supina, uma vez que não houve
diferenças estatísticas entre os valores das pressões
arteriais sistólica e diastólica, medidas nas posições
supina e ortostática em ambos os grupos e durante
todo o período de estudo.
A PAS no grupo Felo manteve-se nos mesmos
níveis entre a semana -4 e a semana 0 (período
placebo) (152,48 ± 20,42 vs 153,59 ± 14,28 mmHg NS), caindo nitidamente nas semanas 2 e 4 (droga
ativa) para 143,53 ± 17,51 mmHg e 140,12 ± 17,51
mmHg, respectivamente (significante em relação ao
placebo - p<0,005 ), como mostra a Figura 1. Já no
grupo CAP, a PAS mostrou uma tendência a elevar-se
durante o período placebo (150,64 ± 19,24 vs 158,20
± 16,41 mmHg - NS - p=0,087), declinando, com o
uso da droga ativa, progressivamente até 143,20 ±
18,81mmHg (significante em relação ao placebo p<0,005 ) ao final do estudo (Figura 1). Em ambos os
grupos (FELO e CAP), a PAS reduziu-se de maneira
e intensidade semelhantes, de modo que não houve
diferenças estatísticas entre os grupos (Figura 1).
Quanto a PAD, os pacientes estudados nos grupos
FELO e CAP apresentaram-se com níveis pressóricos
de 98,44 ± 8,36 e 96,79 ± 10,28 mmHg,
respectivamente, no início do estudo (semana -4), e
mantiveram-se com níveis semelhantes até a semana
0 (103,71 ± 12,70 e 102,94 ± 10,30mmHg - NS).
Apresentaram queda pressórica equivalente nas
semanas 2 (92,82 ± 9,75 e 92,97 ± 9,75 mmHg) e 4
(90,10 ± 9,84 e 91,52 ± 9,90 mmHg), como mostra a
Figura 2 (com significância estatística em relação ao
placebo p<0,005 e sem diferenças entre si).
PRESSÃO ARTERIAL DIASTÓLICA
mmHg
120
100
Felodipina (n=43)
Captopril (n=39)
80
60
-4
-2
0
2
4
SEMANAS
Semanas 2 e 4 - **
Figura 2 - Comportamento temporal da pressão arterial diastólica (PAD), na
posição supina, dos grupos FELO e CAP. O período - 4 a 0 corresponde ao
período placebo e o período 0 a 4 corresponde à droga ativa. Cada ponto
indica a média das pressões registradas. **p<0,05 vs semana 0.
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A FC, não apresentou alterações durante todo o
seguimento, quer seja no grupo FELO ou no grupo
CAP, como ilustra a Figura 3.
FREQÜÊNCIA CARDÍACA
bpm
100
90
80
Felodipina
Captopril
70
60
50
-4
-2
0
2
4
SEMANAS
Figura 3 - Comportamento temporal da frequência cardíaca (FC), na posição
supina, dos grupos FELO e CAP. O período - 4 a 0 corresponde ao período
placebo e o período 0 a 4 corresponde à droga ativa. Cada ponto indica a
média das frequências registradas. NS.
Em relação aos efeitos adversos, no grupo FELO,
dois (2) pacientes mostraram-se com discreto edema
maleolar dos membros inferiores na última semana do
estudo e um (1) paciente apresentou cefaléia após
duas semanas de tratamento. Por outro lado, no
grupo CAP, um (1) paciente apresentou tosse durante
a última semana e outro (1) cefaléia. Tendo em vista
que os efeitos adversos às drogas, nos dois grupos,
apareceram entre a penúltima e a última visitas,
nenhum paciente interrompeu o tratamento. Assim,
os dois grupos não diferiram quanto a freqüência de
eventos adversos.
Discussão
Na prática clínica atual, a estratégia terapêutica no
tratamento da hipertensão arterial essencial não se
restringe à redução dos níveis tensionais para valores
dentro da normalidade, mas visa igualmente diminuir
ou anular anormalidades lipídicas e da glicemia,
fatores de risco para a ocorrência de eventos
cardiovasculares e doença renal. Por um outro lado,
procura-se associar esta estratégia terapêutica ao
esquema mais simples e confortável para o paciente,
a monoterapia. 12 Dois compostos candidatos a preencher estes requisitos são os antagonistas dos canais de
cálcio e os inibidores da enzima de conversão da
angiotensina, conhecidos por apresentarem ações
farmacológicas que corrigem as anormalidades
hemodinâmicas e por não contribuirem para
importantes fatores de risco cardiovasculares. 2-7 Assim,
este estudo analisa e compara a eficácia e a
tolerabilidade da felodipina (antagonista dos canais de
cálcio recentemente desenvolvido), com o já
conhecido inibidor da enzima de conversão da
angiotensina, o Captopril, em esquema de monoterapia, no tratamento da hipertensão leve a moderada.
Nós observamos que o uso tanto da Felodipina
quanto do Captopril, como monoterapia, foram eficazes
em diminuir a pressão arterial e, nas doses utilizadas,
normalizaram os níveis tensionais sem estimular outros
mecanismos de compensação da vasodilatação como a
frequência cardíaca, que manteve-se inalterada. É
importante notar que nos dois grupos estudados os
pacientes não apresentaram o chamado “efeito
placebo”, isto é, queda da pressão arterial durante o
período sem droga ativa. Portanto, nós podemos atribuir
a eficácia do tratamento às drogas administradas.
Apesar de ser descrito que, por estimular atividade
simpática, a Felodipina agudamente eleva a freqüência
cardíaca, cronicamente este efeito desaparece,
provavelmente pelo reajuste do sistema baroreceptor. 13
Assim, estes dados concordam e confirmam aqueles da
literatura que atribuem a estas drogas a habilidade de
reduzir os níveis tensionais sem modificar os parâmetros
hemodinâmicos. 1-9 Ao lado do controle da pressão
arterial, a Felodipina, na dose de 5 mg/dia, e o
Captopril, na dose de 50 mg/dia, não alteraram os
parâmetros bioquímicos, marcadores das funções
hepática e renal, bem como os níveis dos eletrólitos,
durante o período de tratamento, demonstrando uma
prevenção importante dos fatores de risco. Esta
observação também é concordante com a literatura. 7-9
O número de glóbulos brancos caiu no grupo CAP
ao final do estudo. No entanto, nós tivemos dois
pacientes que apresentaram leucocitose no início do
tratamento e, concomitantemente ao Captopril,
receberam antibióticos. Ao final, os leucócitos destes
pacientes voltaram ao normal, fazendo com que a
diferença fosse estatisticamente significante. A literatura
descreve casos de neutropenia importante com o uso
de Captopril em altas doses, como ocorreu logo após
o surgimento da droga, 14 mas com o passar do tempo
e com a preconização das doses atuais, há muito não
se tem relatos sobre o assunto e atualmente este efeito
indesejável deixou de existir. Por outro lado, a
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contagem dos leucócitos, ao final do estudo, continuou
seguramente dentro da faixa de normalidade, o que
torna a queda clinicamente irrelevante.
Finalmente, nós observamos que os efeitos adversos
nos grupos FELO e CAP, também descritos por outros
autores, 2, 7, 9 corresponderam na freqüência de 6,5 e
5,1% respectivamente, demonstrando que ambos os
fármacos foram bem tolerados pela grande maioria dos
pacientes estudados por este período de tempo.
A aderência ao tratamento é sempre um problema
importante no tratamento da hipertensão arterial, mas
que pode ser bastante amenizado dependendo do
esquema terapêutico usado. Apesar deste estudo não
nos permitir uma análise adequada neste aspecto
devido ao curto período de seguimento, nós
acreditamos que a monoterapia, prescrita em uma
única dose diária, como aconteceu com a Felodipina,
deve aumentar a aderência ao tratamento.
Podemos concluir assim que, além de não
interferirem com os fatores de risco, o antagonista
dos canais de cálcio Felodipina na dose diária de 5
mg e o inibidor da enzima de conversão Captopril na
dose de 50 mg/dia são regimes terapêuticos eficazes,
como monoterapia no controle da hipertensão arterial
leve e moderada e com poucos efeitos colaterais, com
a vantagem da Felodipina poder ser administrada em
uma única dose diária.
Summary
We have studied 82 patients in a clinical trial to
compare the antihypertensive efficacy and tolerability
of Felodipine and Captopril. After four weeks of
placebo, they received, in a double blind study
protocol, Felodipine 5mg/day (n=43) or Captopril
50mg/day (n=39), for 4 weeks. We observed in both
groups a significant drop in blood pressure when
compared to placebo and no difference in efficacy
among these two drugs. We have concluded that both
Felodipine and Captopril were effective as monotherapy in the treatment of mild to moderate
hypertension. With Felodipine we had the added
advantage that it can be administered to the patient in
a single daily dose.
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Artigo recebido em 22 de novembro de 1996 e aceito para
publicação em 4 de fevereiro de 1997.