Parte 1 - LASSBio
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A Química Medicinal na descoberta de fármacos Parte 1 I SEMANA DE INTEGRAÇÃO FARMACÊUTICA DO MÉDIO ARAGUAIA 06-08 de outubro de 2010 UFMT, Barra do Garças, MT Eliezer J. Barreiro Professor Titular UFRJ eliezer 2010 Conteúdo DEFINIÇÃO Química Medicinal; OS Pioneiros (Ernest forneau; Alfred Burger); a EVOLUÇÃO cronológica DA QUÍMICA Farmacêutica Medicinal; os FÁRMACOS e o prêmio Nobel (Emil Fischer; Paul Ehrlich; Robert KOCH/louis Pasteur; Alexander Fleming; Ernest Chain; Howard FLOREY; George Hitchings; Gertrude Belle ELION; Sir James W. Black; bent Samuelsson; Sune bergstron; John VANE; A. von SzentGyörgyi; W. N. Haworth; Linus C. Pauling; Arthur Kornberg); o que são os fármacos, suas MOLÉCULAS; as moléculas PIONEIRAS; cronologia da DESCOBERTA de fármacos; noções sobre o PAPEL dos produtos NATURAIS na descoberta de fármacos; a cadeia da descoberta dos FÁRMACOS; como nascem os FÁRMACOS; o PARADIGMA de Fischer; abordagem fisiológica;os BIORRECEPTORES & o modelo chave-fechadura; αbetoS bioquímicos; bioinformática & QUÍMICA COMPUTACIONAL; Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; TIPOS de interações FÁRMACOS-biorreceptores; SIMILARIDADE e dissimilaridade no reconhecimento MOLECULAR; as fases DA ação dos FÁRMACOS; FASE farmacocinética; conceito de grupamento FARMACOFÓRICO, auxofórico & toxicofórico; conceito de COMPOSTO-protótipo; fármacos, moléculas INTELIGENTES; fármacos sintéticos; planejamento RACIONAL (Cimetidina; SILDENAFILA; lodenafila; estatinas; ORLISTAT); considerações finais: o mercado FARMACÊUTICO e suas MOLÉCULAS bilionárias; trabalhos realizados no LASSBioUFRJ (exemplos DE casa) casa):: novos COXIBES; LASSBio-294 candidato a fármaco cardioativo inovador & LASSBio-596, novo composto-protótipo de fármaco antiasmático; bibliografia; convite; Agradecimentos. eliezer 2010 IUPAC - Subcommittee Medicinal Chemistry & Drug Development http://www.iupac.org www.chem.qmul.ac.uk/iupac/medchem/ A Química Medicinal é uma disciplina baseada na química, também envolvendo aspectos e conceitos de ciências biológicas, médicas e farmacêuticas. Está voltada para a invenção, descoberta invenção descoberta, desenho desenho, identificação e preparação de compostos bioativos bioativos, ao estudo do seu metabolismo, a interpretação molecular de seu modo de ação e à construção de relações entre a estrutura química e a atividade biológica apresentada. Eur. J. Med. Chem., Chem., 31 31,, 747 (1996) eliezer 2010 2010 eliezereliezer 2010 eliezer 2010 O berço da Química Medicinal Stovarsol CAS 97-44-9 OH O As OH O H3C N H OH Institut Pasteur (1887) Ernest Fourneau 1872-1949 1911- Laboratoire de Chimie Thérapeutique Institut Pasteur (Emile Roux) 1911--1944 – J. Tréfouël, Th. Tréfouël, 1911 G. Benoit, D. Bovet, F. Nitti Prêmio Nobel de Fisiologia/Medicina 1957 Prontosil rubrum (sulfonamidas) Curare: SAR Daniel Bovet 1907-1992 J-P Fourneau, « Ernest Fourneau foundateur de la Chimie Pharmaceutique française », Revue de l´Histoire de la Pharmacie, t.XXXIV, no 275, 335-355 eliezer 2010 Prof. Alfred Burger (1904-2000) University of Virginia EUA 1958 – cria o Journal of the Medicinal and Pharmaceutical Chemistry → depois Journal of Medicinal Chemistry “An Editor’s Commentary on the Birth of a Journal” J. Med. Chem. 1991 1991,,34, 2 2--6 1978 - GlaxoSmithKline cria com ACS o “Alfred Burger Award” em Química Medicinal T. Y. Shen - inventor da indometacina eliezer 2010 A evolução cronológica da Química Farmacêutica Medicinal eliezer 2010 eliezer 2010 Os fármacos e o Prêmio Nobel Emil Fischer Robert Koch Paul Ehrlich Louis Pasteur 1822--1895 1822 1852--1919 1852 1843--1910 1843 1854--1915 1854 1902 1905 1908 “La vie empeche la vie” “L’hazard ne favorisée que les sprits preparées” P. Ehrlich, Chemotherapeutics: scientific principles, methods and results. Lancet 1913, 2, 445 eliezer 2010 Sir H. W. Florey 1898-1968 E. B. Chain Sir A. Fleming 1881-1955 1906-1979 1945 Penicillum notatum serendipidade eliezer 2010 H S CH3 CH3 H O CH3 HO O S OH O N NH2 O OH penicillin G O tienamicina azetidinona Antibiótico β-lactâmico monocíclico Nocardia uniformis Ativo via oral “for their discoveries of important principles for drug treatment treatment" " 1988 – James W. Black (1924-2009) 1988 Inter--alia: Propranolol, cimetidina, Inter cimetidina, azatioprina, azatioprina, alopurinol,, trimetoprim, alopurinol trimetoprim, aciclovir (AZT) eliezer 2010 Os fármacos CO2H O O CH3 e o Nobel ! 1982 – AAS 1982 –B.I.Samuelsson C9H8O4 1982 –J.R. Vane 1982 –S.B.Bergstöm AAS 1937 – Vit C 157 pesquisadores ganharam o Prêmio Nobel de Química 1937 –A. von Szent-Györgyi desde 1901 1937 – W. N. Haworth 1954 & 1962 – L. C. Pauling eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini EJB1 Nobel Prize, 1959 “for their discovery of the mechanisms in the biological synthesis of RNA and DNA” “We have the paradox of the two cultures, 1928-2007 chemistry and biology, growing further apart even as they discover more common ground.... Pharmaceutical chemistry was until recently the bastion of organic chemistry… in the search for alternative or superior drugs for the treatment of various diseases.” Arthur Körnberg Biochemistry 1987, 26, 6888-6891 eliezer 2010 Diapositivo 15 EJB1 Kornberg definiu as bases da interdisciplinaridade das ciências dos fármacos quando antecipou a necessidade de aproximar-se a Química e a Biologia. Eliezer J Barreiro; 27/08/2010 eliezer 2010 eliezer 2010 CH3 1804 As moléculas pioneiras… 1897 1929 HO AAS O OH morfina C17H19NO3 C9H8O4 penicilina C16H18N2O4S Felix Hoffman Friedrich W. A. Sertürner 1868-- 1946 1868 1783-- 1841 1783 Henry How 1853 – Un. Glasgow Alexander Fleming 1881-1955 1881Nobel 1945 Sir Robert Robinson 1886-1975 1886Nobel 1947 eliezer 2010 AAS * barbitúricos cloroquina sulfonamidas penicilina nitrofurano progesterona talidomida haloperidol verapamil 1889 1986 ciprofloxacina fluoxetina 1923 1987 1988 zidovudina 1989 1990 1991 1992 1993 ozagrel mifepristona 1934 1935 1942 1952 1953 1954 1958 C R O N 1962 1963 1964 1968 1970 O 1970 1975 O atenolol 1976 G captopril 1977 tamoxifeno 1978 I praziquantel 1979 indometacina propranolol salbutamol prostaglandinas oxamniquina cimetidina nifedipina oxicams ranitidina aciclovir mefloquina misoprostol 1980 1981 1985 L A 1994 1995 1996 1997 1998 1999 lovastatina cetirizina, enalapril salmeterol, amlodipina alpidem, paroxetina paclitaxel tacrina, fanciclovir irinotecan, pimobendano indinavir, losartano docetaxel, atorvastatina zafirlukast, montelukast infliximabe sildenafila efavirenz celecoxibe orlistate oseltamivir 2000 2001 2002 galantamina rofecoxibe imatinibe rosiglitazona 2003 gefitinibide, aripiprazola 2004 rosuvastatina, rofecoxibe rosuvastatina 2005 pregabalina, CaduetR 2006 2007 2008 2009 voriconazola, etoricoxibe risperidona, erlotinibe maraviroc*, ambrisentam etravirina pitavastatina eliezer 2010 eliezer 2010 eliezer 2010 Vincristina eliezer 2010 H3CO CH3 N H N H3CO CH3 H OH HO Ipeca O morfina H 3C OCH3 HN NH Emetina 1817 1806 CH3 N OH H H3CO atropina CH3 O N H3CO H OCH3 Colcichina 1820 O O Colchicum autumnale Estriquinina O OCH3 H3CO N CH3 O H3CO H 1833 CH3 O 1817 atropina Strychnos nux vomica CH3 huperzinahuperzina -A H3C O H O O H 3C N H2 Huperzia serrata serrata.. N Pilocarpina CH3 eliezer 2010 N CH3 O H O O OH eliezer 2010 Papaver somniferum Alcalóides = alcalinos = bases nitrogenadas naturais eliezer 2010 Molécula “selvagem” Câncer Inibidor de topoisomerase--1 topoisomerase alcalóide quinolínico de biossíntese mista Camptotheca acuminata Wall, ME & Wani, MC “Camptothecin: Discovery to Clinic” Annals of the New York Academy of Sciences 1996, 803, 1 Wall, ME, MC Wani, CE Cook, KH Palmer, AT McPhail, GA Sim, “Plant antitumor agents. 1. The isolation and structure of camptothecin, a novel alkaloidal leukemia and tumor inhibitor from Camptotheca acuminata” acuminata” J. Am. Chem. Soc.1966, Soc.1966, 88, 3888. Molécula “domesticada” topotecan irinotecan eliezer 2010 eliezer 2010 O 1964--sintetizada 1964 H3C NH timina N HO O O Jerome Horwitz 3 N N AZIDA N Novo Fármaco anti anti--câncer Derivado tetraidroquinolínico 100 vezes mais ativo que Taxol Yondelis TM (trabectedina) Câncer eliezer 2010 Produtos Naturais Marinhos em Ensaios Clínicos Composto Organismo KRN7000 Porifera IPL-567 Porifera methopetrosin Celenterata GST-21 nemertea Dolastatina 10 molusco LU-103793 molusco Ziconotido (SNX-111)*molusco Briostatina Briozoa Didemnina B Urocordarta Ecteinascidina (ET-743) Urocordata Esqualamina Cordata Fase I I I I II I III II II II I Doença câncer inflamação inflamação Alzheimer câncer câncer dor crônica câncer câncer câncer câncer * PeptídeoPeptídeo-conotoxina (PrialtR) aprovado pelo FDA para uso em dor neuropática por injeção intratecal em 2008 eliezer 2009 1980 - Michael McIntosh & Baldomero Olivera Ziconotídeo C102 H172 N36 O32 S7 FDA em 28/12/2004; Eur Comm. em 22/02/2005 Uso intratecal 25 aa Conus magus Élan Co. Antagonista de canais Ca++ voltagem dependentes tipotipo-N eliezer 2010 eliezer 2010 eliezer 2010 A cadeia da descoberta de fármacos confidencialidade eliezer 2010 frutose Emil Fischer 1852--1919 1852 Teoria da chavechave-fechadura Complementaridade molecular Reconhecimento molecular Interação fármaco fármaco--receptor eliezer 2010 macrobiomolécula Emil Fischer 1852--1919 1852 1902 baseado no sítio de reconhecimento Planejamento racional micromolécula baseado no ligante / análogoanálogo-ativo C. Robin Ganellin, Drug Discovery Today 2004, 9, 158 eliezer 2010 eliezer 2010 Os fármacos atuam em alvos terapêuticos... ... os biorreceptores . Estima-se que hoje sejam 483 os Estimabiorreceptores envolvidos na resposta terapêutica de todos os fármacos contemporâneos contemporâneos.. J. Drews, S. Ryser, Classic drug targets. Nature Biotechnol. 1997, 15, 1318 eliezer 2010 Resposta Biológica reconhecimento molecular eliezer 2010 Alfabetos bioquímicos eliezer 2010 Amino--ácidos essenciais Amino eliezer 2010 Estrutura Primária das Proteínas RESÍDUO DE AMINO ÁCIDO O CADEIA PROTÊICA H R2 HN N N R1 H O O R4 NH N R3 H CADEIA PROTÊICA O LIGAÇÃO PEPTÍDICA Essenciais: His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Thr, Trp, Val AMINO ÁCIDOS: Não-essenciais: Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, Pro, Ser, Tyr Covalente: >200kJ/mol Iônica: 20kJ/mol Força das Ligações Droga-Bioreceptor: Hidrogênio: 7-40kJ/mol Van der Waals:1.9kJ/mol eliezer 2010 “ácidos nuclêicos nuclêicos... ... d a d a a d d a d d d d d eliezer 2010 Biorreceptor Estrutura 3D do alvo terapêutico Sítio de reconhecimento molecular Fármaco eliezer 2010 eliezer 2010 O H3C H3C O H S O H S O O O O O Complexo formado entre LASSBio-257 (verde) e o LASSBio-258 (rosa) com o sítio de reconhecimento molecular da PGHS-2. eliezer 2010 eliezer 2010 A maioria dos biorreceptores dos fármacos contemporâneos são enzimas … NRDD 2002, 1, 727 eliezer 2010 eliezer 2010 Dissecação Molecular O O A OH ácido carboxílico OH B O H3C fenila O Ácido acetilsalicílico O H3C O éster C eliezer 2010 O Centenário Modelo “Chave “Chave--Fechadura” Sítio iônico Sítio iônico Sítio hidrofóbico Sítio doador-H A eliezer 2010 18 CH O OH 3 19 CH3 H 18CH3 17 H 19 H O CH3 H 20 17 H H O Testeosterone C19H28O2 21 CH3 Progesterone C21H30O2 Biorreceptor 18 CH3 11 13 17 19 CH3 1 A 3 9 H 5 H 8 14 O OH 18 H Esqueleto ciclopentano peridrofenantreno CH3 O A B 8 14 H O C21 8 C 14 H B/C C/D trans H 18 CH3 13 H 9 5 H H H similaridade molecular 18 3 5 9 17 13 CH3 Progesterona Testosterona 11 11 CH3 H C19 1 19 3 19 20 CH3 D O 21 17 O H 19 H CH3 8 D H 3 O A 14 5 B H O 17 13 C 9 1 CH3 D 21 20 CH3 H H B/C C/D trans eliezer 2010 1,41 A progesterona testosterona 1,41 A eliezer 2010 eliezer 2010 As fases da ação dos fármacos…. Fase farmacocinética (PK) Biorreceptor Posologia Efeito terapêutico Biofase Fase farmacodinâmica (PD) eliezer 2010 eliezer 2010 Medicamento F Á R M A C O PA + V + C Excreção Fase farmacêutica F O R M U L A Ç Ã O Fármaco Biofase Bile, fezes, pulmão Agente de depósito Complexo tissular Distribuição Absorção P PQF pKa D Eliminação renal Bioinativação Bioativação Hepática,plasmática, Hepática ,plasmática, entérica Metabolismo Complexo plasmático Agente de deslocamento Vida-média tóxico F-R E.T Polimorfismo, idade, raça, sexo Indução / inibição enzimática Agente de co-solubilidade Afinidade Potência Eficácia Sìnergismo Fase farmacocinética Fase farmacodinâmica (ADME) eliezer 2010 Homology modeling of rat and human CYP 2D isoforms and computacional rationalization of experimental ligand ligand-binding specifities, NPE Vermeulen et al al.., J. Med Med.. Chem Chem.. 2003 2003,, 46, 74 W. Xie & R. M. Evans, Drug Discovery Today 2002, 7, 509509-515 Animal transgênico com mPXRmPXR-, hPXR hPXR+ + que possui mesmo perfil de resposta à ação de fármacos que humanos humanos.. Possui CYP 3A isoenzimas (xenoxeno-sensor) sensor) que permite o estudo de interações de fármacos simulando o estudo em humanos humanos.. (Adaptado de Hugo Kubinyi 2002) eliezer 2010 eliezer 2010 E. J. Barreiro et al., Estratégias em Química Medicinal para o Planejamento de Fármacos, Braz. J. Pharm. Sc. 2001, 37, 269-292. Paul Ehrlich (1909) – Um farmacóforo "carries carries (phoros phoros)) the essential features responsible for a drug’s (= pharmacon’s) pharmacon’s) biological activity" activity (Ehrlich. Dtsch. Chem. Ges. 1909, 42: p.17). Em 1977, Peter Gund atualizou a definição: "a a set of structural features in a molecule that is recognized at a receptor site and is responsible for that molecule's biological activity" activity (Gund. Prog. Mol. Subcell. Biol. 1977, 5: pp 117–143). IUPAC : "an an ensemble of steric and Barreiro & Fraga : electronic features that is necessary to ensure the optimal supramolecular interactions with a specific biological target and to trigger É o conjunto de características eletrônicas e estéricas que caracterizam um ou (or block block)) its biological response response". mais grupos funcionais ou subunidades estruturais, necessários ao melhor reconhecimento molecular pelo receptor e, portanto, para o efeito farmacológico Barreiro & Fraga : É o conjunto de características eletrônicas e estéricas que desejado. um ou mais grupos funcionais ou subunidades estruturais, necessários desejado caracterizam Farmacóforo não é uma molécula real, nem associações de grupos funcionais; ao melhor reconhecimento molecular pelo receptor e, portanto, para o efeito ao farmacológico desejado Farmacóforo não é umaasmolécula real, nem associações de contrário, é umdesejado. conceito abstrato que representa diferentes capacidades de grupos funcionais; ao contrário, é um conceito abstrato que representa as diferentes interações moleculares de um grupo de compostos com o sítio receptor. capacidades de interações um grupo de compostos o sítio receptor. O farmacóforo pode sermoleculares consideradode como a “parte” molecular com do fármaco essencial O farmacóforo pode ser considerado como a “parte” molecular do fármaco essencial à à atividade desejada. atividade desejada. eliezer 2010 A identificação do grupo farmacofórico a) c) Grupamento farmacofórico b) Inibição pseudo-irreversível O O Auxofórico OH OH ácido carboxílico O H3C O Ácido acetilsalicílico Auxofórico fenila
