ESTUDO DUPLO-CEGO ENTRE UM NOVO BETA

Artigo Original
ESTUDO DUPLO-CEGO ENTRE UM
NOVO BETA-BLOQUEADOR (BUFURALOL) E O CLORIDRATO DE PROPANOLOL. SyA AÇÃO SOBRE A CIRCULAÇÃO
PERIFERICA.
Algy de Medeiros •
Paulo Roberto Mattos da Silveira ••
Marília Duarte Brandão Panico •••
Márcia Maria Ribeiro Alves •••
o
INTRODUÇÃO
A descoberta do efeito dos beta-bloqueadores no tratamento da hipertensão arterial foi de grande importância, levando a um vasto número de pesquisas no campo da
terapêutica médica, apesar de não se conhecer integralmente o seu mecanismo hipotensor.
Essas substâncias diferem umas das outras nas suas
características farmacodinâmicas, como cardioseletividade, atividade agonista parcial, atividade estabilizadora da
membrana e nas propriedades farmacocinéticas. Além da
relativa cardioseletividade de , determinados betabloqueadores, valoriza-se a atividade simpaticomimética
intrínseca encontrada em alguns desses hipotensores, a
qual significa a capacidade de alguns de anular os efeitos
simpáticos e parasimpáticos, como verdadeiros antagonistas competitivos, além de possuir atividade agonista própria, devida, provavelmente, a característica estrutural intrínseca. Assim, os beta-bloqueadores com atividade simpaticomimética intrínseca apresentam menor efeito inotrópico negativo, levando a uma diminuição menos acentuada do débito cardíaco, do volume diastólico final e a
menor vasoconstrição periférica.
presente trabalho estuda a ação de um novo betabloqueador (bufuralol) sobre os níveis de pressão arterial
em hipertensos, bem como seu possível efeito sobre a circulação arterial periférica, avaliando-se, para efeitos de
comparação, a reação de doentes ao propanolol. Não foi
encontrada qualquer evidência objetiva de vasoconstrição
periférica com nenhum dos dois betabloqueadores estudados.
OBJETIVO 00 TRABALHO
Unitermos: beta-bloqueadores; circulação periférica
MATERIAL E MÉTODO
O presente trabalho se propõe a estudar um novo
beta-bloqueador-alfa (tert-Butilamino)-7 -etil-2-benzofuranmetanol (BUFURALOL), que não teria a ação vaso-constritora periférica comum aos beta-bloqueadores em uso
prático, podendo ser utilizado nos pacientes hipertensos e
portadores de insuficiência arterial periférica.
Efetuou-se um estudo duplo-cego em 22 pacientes, divididos em dois grupos, um usando bufuralol e o outro recebendo propranolol, durante um prazo de 9 meses. O
grupo I fez uso de bufuralol na dose de 30mg diários e o
grupo II usou propranolol na dose de 40mg também todo
dia. Dos indivíduos que se submeteram à pesquisa, 15
eram homens com idade comprendida entre 30 e 55 anos;
o grupo feminino tinha idade variável entre 31 e 62 anos
(tabelas 1 e 2). O trabalho foi concluído por 13 pacientes,
sendo 7 do grupo I e 6 do grupo lI.
Todos os pacientes apresentavam hipertensão arterial
entre moderada e leve, com pressão diastólica até
110mmHg e não mostravam alterações da circulação arterial periférica ao exame físico. Deles, 84% haviam sido
submetidos a tratamento prévio, grupo em que se instituiu
um período de pré-tratamento, que consistiu na utilização
de placebo, com finalidade de aguardar a eliminação das
drogas anteriormente usadas.
Os pacientes foram orientados para, além da medicaTrabalho realizado na Seção de Angiologia do Hospital Universitá·
rio Pedro Ernesto, Universidade do Estado do Rio de Janeiro.
NOME: SEXO:
IDADE:
P.A. MÉDIA
P .A FINAL:
DOSE
MÁXIMA:
(mg/ dia):
130/100
160/90
140/90
120
160
120
*
*
*
*
*
*
INICIAL:
* Professor Pesquisador
** Professor Adjunto
*** Professor Auxiliar
CIR. VASCo ANO. 6 (4): 9, 12, 1990
LCR
JM
FAO
CCR
FTL
OSC
AL
ALF
DL
JB
NRA
M
M
M
M
M
M
F
M
F
M
M
48
50
40
48
38
37
50
54
62
31
31
170/110
190/110
160/100
160/100
160/110
180/110
180/110
170/110
170/110
160/100
160/110
160/110
140/90
120/90
*
130/90
160
120
120
*
80
(*) Tratamento interrompido
TABELA 1: Identificação e caracterfsticas dos pacientes do grupo 1 (Bufuralol).
9
Algy de Medeiros e cals.
NOME: SEXO:
IDADE:
Efeito de beta - bloqueador sobre circulação periférica
P .A. MÉDIA
P.A FINAL:
INICIAL:
ACO
MJS
DDC
JLP
MEBD
JSCS
MD
SOS
NOB
WRP
LMM
M
F
M
M
M
M
MF
M
F
M
F
39
52
45
49
30
53
48
39
54
52
43
170/ 110
180/ 110
180/ 110
190/ 110
160/110
190/110
190/ 110
180/ 110
160/ 100
170/ 110
150/110
*
DOSE
MÁXIMA:
(mg/dia):
*
150/ 100
140/ 90
150/ 100
160
120
120
*
*
170/100
160
*
*
*
*
*
*
130/ 80
130/90
80
80
(*) Tratamento interrompido
T ABIj:LA 2: Identificação e características dos pacientes do Grupo 11 (Pro pano101).
ção por nós fornecida, cumprir uma dieta hipossódica e,
no caso de obesidade, obedecer a restrição calórica. Foram realizadas em todos os pacientes provas funcionais
vasculares por métodos não invasivos, incluindo fotopletismografia digital, pletismografia de impedância, estudo
da temperatura cutânea e velocimetria ultrassônica (Dop·
pler), com o objetivo de avaliar a circulação arterial das
extremidades. Essas provas foram realizadas antes do início do tratamento, bem como durante e ao fim do mesmo.
Além dessas provas funcionais, foram realizados estudo radiológico do tórax, eletrocardiograma, exame do fundo de olho e exames de laboratório que incluíram hemograma completo, dosagem sanguínea da creatinina, ácido
úrico, transaminases glutâmico-oxalacética e pirúvica, fosfatase alcalina e, ainda, lipidograma e estudo de elementos
anormais e sedimento urinários.
Dos 22 doentes estudados, 36.3% eram tabagistas,
31.8% apresentavam hiperlipidemia antes de iniciar o tra·
tamento, 22.7% mostravam hiperuricemia, 27.2% tinham antecedentes familiares de hipertensão arterial e
22.7% contavam passado de coronariopatia (tabela 3).
O tratamento foi iniciado com placebo durante duas
semanas (período de pré-tratamento). Nesta etapa,
BUFURALOL:
Artrite reumatóide
Obesidade
Sequela de poliomielite
Glaucoma
Bloqueio atrio-ventricular
Enxaqueca
Doença osteoarticular
Diabetes mellitus
Dislipidemia
Hiperuricemia
Coronariopatia
Não houve
alterações de exames laboratoriais realizados antes,
durante e após o término do período de tratamento;
3 - comparativa dos testes funcionais;
4 -- efeitos colaterais da medicação.
RESULTADOS
No que diz respeito à ação hipotensora do fármaco,
29% dos pacientes estudados no grupo I apresentaram
bom resultado, com queda da pressão diastólica de
20mmHg. No grupo 11,33% dos doentes obtiveram bom
resultado (tabela 4). Houve necessidade da associação de
saluréticos em 56% dos pacientes do grupo I e em 50%
daqueles do grupo 11, com intuito de potencializar a ação
hipotensora das substâncias empregadas.
Dos 13 pacientes estudados, apenas um de cada grupo
não necessitou de associação medicamentosa, sendo que
no grupo 11 houve necessidade de acrescentar mais de
uma droga em um paciente (tabela 5).
Boa
Moderada
Pobre
BUFURALOL:
PROPRANOLOL:
28,5%
28,5%
42,8%
33,30;.
33,3%
33,3%
TABELA 4: Avaliação hipotensora da droga
Paralelamente à avaliação do efeito hipotensor da medicação empregada, verificamos a ausência de vasoconstrição periférica, através do estudo das curvas e medidas de pressão realizadas com o recurso da velocimetria ulBUFURALOL:
Ansiolítico:
Diurético
Propranolol:
L-tiroxina:
Isosorbina:
Cimetidina:
Diclofenaco:
Não houve:
3
4
PROPRANOLOL:
1
3
1(*)
PROPRANOLOL:
(*) Fez uso de propranolol (160 mg), por iniciativa própria, durante pico hipertensivo (Trabalho duplo cego).
TABELA 5: Associação de drogas durante o trll*8mento
3
1
1
3
1
2
2
3
1
TABELA 3: Estados mórbidos associados encontrados antes do tratamento.
efetuou-se avaliação rigorosa da pressão arterial duas a
três vezes na semana, concomitantemente à realização de
exames de laboratório e provas funcionais vasculares nãoinvasivas. A seguir, instituiu-se o tratamento medicamentoso, que foi mantido por nove meses, usando-se comprimidos de bufuralol (30mg) ou propranolol (40mg), em estudo duplo-cego. A dose inicial média variou entre 1,2 ou
4 comprimidos ao dia, conforme os níveis da pressão arterial, havendo, portanto, individualização das mesmas.
O acompanhamento até a estabilização da pressão arterial foi semanal, passando, então, a mensal, com realização periódica de novos exames de laboratório e de provas
funcionais não-invasivas. A dose máxima prescrita foi de
4 comprimidos ao dia . .
A avaliação dos resultados foi resultante de uma série
de observações clínicas, a saber.
I - variação dos níveis da pressão arterial;
10
2-
trassônica (Doppler).
No estudo efetuado através da pletismografia de impedância, notamos, no grupo I, um melhor padrão das
curvas em 1 caso (14.4%). Em 85.6% dos pacientes deste
grupo não houve alterações significativas.
No estudo feito com a fotopletismografia digital, encontramos diminuição da amplitude das curvas em I caso,
não havendo modificações de importância nos outros casos estudados (85.6%).
No grupo 11, os resultados da avaliação dopplerimetrica não mostraram alterações de significância.
No estudo com a pletÍsmografia de impedância, verificamos que um paciente desse grupo (16.6%) apresentou
melhora do padrão das curvas, não tendo sido encontrada
evidência de alterações significativas nos demais.
Através da fotopletismografia digital encontramos diminuição da amplitude das curvas em 2 pacientes (33.3%)
e nada digno de menção nos demais.
Pelos exames de laboratório, encontramos um caso de
hiperuricemia no grupo I, sem quaisquer alterações no
grupo 11 (tabela 6).
Os efeitos colaterais constaram, na sua maioria, de
palpitações, cefaléia, mal estar indefinido, epistaxes, precordialgias atípicas, sonolência, astenia, epigastralgia e
CIR. VASCo ANG. 6 (4): 9,12,1990
;
Efeito de beta -
Algy de Medeiros e cols.
sensações parestésicas em membros superiores e inferiores
(tabela 7).
O abandono de tratamento em 3 casos do grupo I
ocorreu sem justificativa e em um caso pela presença de
cefaléia persistente após o início do tratamento. No grupo
lI, encontramos 3 casos de abandono sem justificativa,
um caso de abandono por mal estar e outro devido a crise
hipertensiva acompanhada de epistaxe, que mereceu terapêutica especial (tabela 8).
Hiperuricemia
Não houve:
BUFURALOL:
PROPRANOLOL:
1
6
6
TABELA 6: Alterações laboratoriais durante o tratamento
Não houve
Cefaléia
Epigastralgia
Diminuição libido
Mal estar
Sonolência
Palpitação
Epistaxe
Alterações visuais
Parestesia de
membros inferiores
Astenia
BUFURALOL:
PROPRANOLOL:
43%
14,3%
14,3%
14,3%
28,5%
14,3%
50%
50%
33,3%
50%
12,2"10
14,3%
14,3%
leva a estenose arterial.
No estudo com a fotopletismografia digital, devemos
considerar que a amplitude da curva varia com o "stress"
e fatores ambientais, permanecendo, no entanto, a morfologia normal.
De acordo com o resultado dos métodos de avaliação
não-invasiva da circulação arterial periférica, concluímos
ter o bufuralol atividade agonística sobre os
beta-2-adrenoreceptores, a qual não produz vasoconstrição, antes reduzindo a resistência periférica e melhorando
a perfusão distaI. Esse fato já foi igualmente verificado em
outras pesquisas clínicas2 e experimentais 3. Neste último
trabalho, foi concluído que uma atividade não seletiva
com parcial atividade agonística ocorreria através do bufuralol e seu metabolito carbinol.
Avaliando as alterações laboratoriais, encontramos
no grupo I a presença de um paciente com hiperlipidemia,
2 com hiperuricemia e 4 com hipertrigliceridemia desde o
início do tratamento, sem que, no decorrer deste, tenham
ocorrido alterações importantes comparadamente aos níveis iniciais. Nos pacientes do grupo lI, ao início do estudo
encontramos 2 pacientes com hiperlipidemia e 2 com hiperuricemia (tabela 9).
Observamos maior freqüência de efeitos colaterais
14;3%
14,3%
Obs: Identificou-se mais de um efeito colateral em um mesmo paciente.
TABELA 7: Efeitos colaterais observados durante o tratamento
bloqueador sobre circulação periférica
Desconhecidas
Mas estar indefinido
Cefaléia
Pico hipertensivo
BUFURALOL:
PROPRANOLOL:
3
3
1
1(*)
(*) associado a dois episódios de epistaxe
DISCUSSÃO
Analisando a ação hipotensora do bufuralol, encontramos pacientes em que a mesma foi eficiente e casos em
que, em condições idênticas de tratamento, o resultado foi
pobre. Esse fato foi igualmente observado no grupo lI. De
acordo com observações de alguns autores, essas variações
da resposta terapêutica poderiam ser devidas a uma variação farmaco-genética, que proporcionaria um melhor desempenho do medicamento em determinados indivíduos,
o que se deveria à capacidade individual de degradar o fármaco nos seus diversos metabolitos. A diferença nesse
comportamento farmacocinético (farmacogenético ou
não) nos obriga a um ajuste da posologia frente a cada paciente.
No decorrer de nossas observações, verificamos que,
nos dois grupos de pacientes, houve necessidade de associação medicamentosa com ansiolíticos e/ou saluréticos na .
tentativa de se obter uma queda mais efetiva dos níveis
pressóricos. Esses doentes apresentaram resultado pobre
ao tratamento (queda da pressão diastólica menor que 10
mmHg) e tinham história prévia de tratamento multimedicamentoso e/ou eram sabidamente portadores de hipertensão arterial de difícil controle.
Analisando os métodos não-invasivos utilizados para
estudar a perfusão arterial distai, cumpre-nos ressaltar que
a pletismografia segmentar por impedância apresenta resultado que pode variar com a massa muscular do membro estudado, sendo menor a amplitude das curvas no segmento de maior massa.
Na avaliação pela velocimetria ultrassônica (Doppler), observamos em alguns pacientes sinais de arterioesclerose, pela presença de curvas bifásicas a nível das artérias femorais, decorrentes da perda de elasticidade arterial,
devida ao comprometimento da camada média pela
médio-esclerose de Monckeberg, a qual, entretanto, não
CIR. V ASC. ANG. 6 (4): 9, 12, 1990
TABELA 8: Causas de abandono do tratamento de 22 pacientes.
nos doentes do grupo lI, com presença de mais de um sintoma em um mesmo paciente.
A incidência de abandono no grupo I foi de 35.4%,
menor que no grupo lI, tendo este apresentado 45.4%, o
que, na maioria dos casos, ocorreu sem justificativa prévia, totalizando 3 casos em cada grupo. Das causas conhecidas de abandono do grupo I, houve um por cefaléia intensa e que não cedeu com diminuição da dose do medicamento, tendo sido necessária a retirada da droga. No grupo lI, houve um caso de abandono por mal estar indefinido e náuseas, que não desapareceram com menores doses
e uso de medicação sintomática, levando à suspensão do
tratamento. Um outro caso de abandono ocorreu por picos hipertensivos recorrentes acompanhados de epistaxes,
tendo o paciente desistido do tratamento quando já havia
concluído todos os exames instrumentais. No grupo lI,
observamos maior número de efeitos colaterais, determinando maior grau de abandono do tratamento.
Na tentativa de explicar o alto grau de abandono dos
pacientes no presente estudo (45.4%), devemos assinalar
que, em sua grande maioria, o paciente hipertenso é rebelde e não aceita com facilidade o diagnóstico de sua doença, quase sempre assintomática. As maiores dificuldades
consistem em fazê-los seguir a dieta preconizada e usar regular e metodicamente a medicação anti-hipertensiva. Outro grande obstáculo foi o difícil controle ambulatorial,
pois a maioria de nossos pacientes pertencia a grupo de
baixa renda, e, tendo que retornar freqüentemente para
controle, as despesas com transporte determinaram muitas das faltas às consultas marcadas, levando, mesmo, alguns deles a abandonar o tratamento.
Outro fator importante que dificultou o bom andamento de nosso estudo foi o fato de que a maioria dos pacientes se encontrava em faixa etária laborativa, sendo-
11
Algy de Medeiros e cols.
lhes, muitas vezes, impossível concatenar o horário das
consultas com sua jornada de trabalho. Do total de pacientes que abandonaram o tratamento, 9% eram do sexo
feminino e 36.3% do sexo masculino.
CONCLUSÃO
1- O estudo duplo-cego com bufuralol e propranolol
mostrou ter este último beta-bloqueador uma ação
hipotensora mais eficiente do que o bufuralol, embora, nos dois grupos de doentes estudados, tenha havido necessidade de associação medicamentosa
(83.3% no grupo I e 85.7% no grupo 11);
2- Não observamos, nos dois grupos estudados, ação
vasoconstritora periférica;
3- Não encontramos alterações laboratoriais significativas nos dois grupos observados;
4- Os efeitos colaterais foram achados com maior
freqüência no grupo 11 (propranolol), com maior incidência de abandono do tratamento.
AVALIAÇÃO FINAL
O resultado do presente trabalho foi positivo quanto à
ausência de ação vasoconstritora periférica nos beta bloqueadores utilizados.
SUMMARY
COMPARA TIVE EVALUA TlON OF TWO BETA-BLOCKERS
ANO THEIR ACTlON UPON PERIPHERAL CIRCULA TlON
This paper shows the results of a study of a new betablocker (bufuralo/). Its action on the leveIs of arterial pressure on hipertensive patients were evaluated and also its
possible influence on the peripheral circulation, in comparison with the action of propanolol. No objective signs of peripheral vasoconstriction were detected with both betablockers.
Uniterms:
12
Efeito de beta -
bloqueador sobre circulação periférica
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England, 1975
II MC DEVITT DG: Pharmacological characteristics of
beta-blockers and their role in clinicaI practice. Cardiovasc. Pharmacol. Suppl. 6, 1986
12 BUHLER, F.R.: Position of beta-blockers in antihypertensive therapy. J. Cardiovasc. Pharmacol. Suppl.,
6, 1986
beta-blocker peripheral circulation
CIR. VASCo ANG. 6 (4): 9, 12, 1990