UNIVERSIDADE VALE DO RIO DOCE – UNIVALE

UNIVERSIDADE VALE DO RIO DOCE
FACULDADE DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
CURSO DE FARMÁCIA
Cleudia Alves Nunes
Diemack Alle Oliveira Ramos
Geniane Maria Dias
Letícia Cássia Fróis Sampaio
Matheus Alberto Nunes Lopes
PARACETAMOL, IBUPROFENO E DIPIRONA: ATIVIDADE ANTIPIRÉTICA EM
CRIANÇAS
Governador Valadares
2010
CLEUDIA ALVES NUNES
DIEMACK ALLE OLIVEIRA RAMOS
GENIANE MARIA DIAS
LETÍCIA CASSIA FRÓIS SAMPAIO
MATHEUS ALBERTO NUNES LOPES
PARACETAMOL, IBUPROFENO E DIPIRONA: ATIVIDADE ANTIPIRÉTICA EM
CRIANÇAS
Trabalho de Conclusão do Curso de Farmácia
da submetido a Faculdade de Ciências da
Saúde da Universidade Vale do Rio Doce,
como requisito para a obtenção parcial do
grau de bacharel em Farmácia.
Orientadora: Gabriella Freitas Ferreira Corrêa
Governador Valadares
2010
CLEUDIA ALVES NUNES
DIEMACK ALLE OLIVEIRA RAMOS
GENIANE MARIA DIAS
LETÍCIA CASSIA FRÓIS SAMPAIO
MATHEUS ALBERTO NUNES LOPES
PARACETAMOL, IBUPROFENO E DIPIRONA: ATIVIDADE ANTIPIRÉTICA EM
CRIANÇAS
Trabalho de Conclusão do Curso de Farmácia
da submetido a Faculdade de Ciências da
Saúde da Universidade Vale do Rio Doce,
como requisito para a obtenção parcial do
grau de bacharel em Farmácia.
Governador Valadares, ___ de __________________ de _____.
Banca Examinadora:
__________________________________________
Professora Gabriella Freitas Ferreira Corrêa
Orientadora
__________________________________________
Professora Rejane Dutra Bravim
__________________________________________
Professora Claudine de Menezes R. Pereira
AGRADECIMENTOS
Agradecemos aos nossos familiares por serem contínuos agentes estimuladores da
vida, e por nos apoiar em prol de uma obra maior: o conhecimento, a sabedoria e a
vida. Por permitirem mudanças em suas vidas quando os interesses não diziam a
seu respeito.
Agradecemos a Professora Flávia Rabelo por ser a norteadora inicial do tema e das
etapas subsequentes.
Agradecemos ao Professor Christian Fernandes, primeiramente, por nos acolher em
suas orientações e por ter sido o instrumento concretizador de nossas idéias e
elucidador de nossos anseios.
Agradecemos a Professora Gabriella Freitas por assumir a segunda transição de
orientadores, por sua crítica e criatividade.
Agradecemos a todos professores pela instrução, conhecimento, experiência,
exemplo, ética, ideal e tempo.
Agradecemos aos nossos colegas de turma pela companhia, opinião, motivação e
descontração durante todo período de estudo.
Agradecemos a Deus, por mais um complexo de bênçãos arquitetado e executado
sobre os seus cuidados. Pela obra em nossas vidas. E pela vida.
RESUMO
A febre é uma das principais causas de atendimento nas emergências pediátricas.
Estima-se que corresponda de um terço ou a metade dos atendimentos nos prontosocorros se considerarmos como o sintoma que motivou a consulta. Para o
tratamento do estado febril em crianças, os principais antipiréticos usados no Brasil
são a dipirona, paracetamol e ibuprofeno, fármacos de efeito e tolerância
comprovados. Dessa forma, o presente estudo objetivou-se realizar uma revisão
bibliográfica sobre a utilização do paracetamol, ibuprofeno e dipirona, no controle da
temperatura corporal de crianças febris. Verificou-se que os três fármacos são
seguros e eficazes no tratamento da febre, mas que a dipirona apresentou melhor
capacidade em manter a normalização da temperatura corporal. Porém, em relação
à cinética de normalização da temperatura, sua eficiência equiparou-se com a do
ibuprofeno. Observou-se também que o esquema alternado de administração do
paracetamol, ibuprofeno e dipirona não mostrou benefícios em relação ao esquema
monoterapêutico em nenhuma associação utilizada. Apesar de estudos que afirmam
a toxicidade da dipirona usada em doses terapêuticas, existem autores que
defendem que a sua utilização é segura no controle da temperatura corporal em
crianças febris. Assim, percebe-se que apesar do paracetamol, ibuprofeno e dipirona
serem fármacos amplamente utilizados no controle da febre, ainda necessita-se de
mais estudos que elucidem questões controversas.
Palavras-chave: antipirético, crianças febris, paracetamol, dipirona, ibuprofeno.
ABSTRACT
Fever is a major cause of treatment in pediatric emergencies. It is estimated that
corresponds to one third or one half of the cases in emergency rooms if we consider
as the symptom that prompted the query. For the treatment of febrile illness in
children, the principal used in Brazil are antipyretic dipyrone, paracetamol and
ibuprofen drugs of proven effect and tolerance. Thus, this study aimed to conduct a
review on the use of paracetamol, ibuprofen and dipyrone in the control of body
temperature in febrile children. It was found that the three drugs are safe and
effective in treating fever, but that dipyrone had a better ability to maintain the
normalization of body temperature. However, in relation to the kinetics of
normalization of temperature, its efficiency is equated with that of ibuprofen. It was
also noted that the alternating regimen of administration of paracetamol, ibuprofen
and dipyrone showed no benefits over monotherapy regimen used in any
combination. Despite studies that say the toxicity of dipyrone in therapeutic doses
used, some authors argue that their use is safe in the control of body temperature in
febrile children. Thus, it is clear that despite paracetamol, ibuprofen and dipyrone are
drugs widely used to control the fever, although he will need further studies to
elucidate controversial issues.
Keywords: antipyretic, feverish children, paracetamol, dipyrone, ibuprofen
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1 - Estrutura química da molécula N-(4-hidroxifenil) etanamida.....................28
Figura 1 - Estrutura química da molécula N-(4-hidroxifenil) etanamida.....................34
Figura 3 - Estrutura química da molécula p-isobutilhidratrópico................................41
Quadro 1 - Resumo dos artigos da sessão 6.4.1.......................................................49
Quadro 2 - Resumo dos artigos da sessão 6.4.2.......................................................52
LISTA DE TABELA
Tabela 1 – Esquema posológico do paracetamol em crianças..................................31
Tabela 2 – Esquema posológico da dipirona em crianças.........................................38
Tabela 3 – Esquema posológico do ibuprofeno em crianças.....................................45
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO....................................................................................................
11
2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA ..............................................................................
13
2.1TEMPERATURA CORPORAL..........................................................................
13
2.1.1Regulação da temperatura corporal...........................................................
14
2.1.2 Limite superior da febre.............................................................................
17
2.1.3 Anormalidades da regulação da temperatura corporal..........................
18
2.1.4 Febre como um sinal ou sintoma em crianças........................................
20
2.2 TERAPIA ANTIPIRÉTICA................................................................................
22
2.2.1 Terapia não medicamentosa da febre.......................................................
22
2.2.2 Terapia medicamentosa.............................................................................
23
3 JUSTIFICATIVA..................................................................................................
25
4 OBJETIVOS.......................................................................................................
26
4.1 GERAL.............................................................................................................
26
4.2 ESPECÍFICOS.................................................................................................
26
5 METODOLOGIA................................................................................................
27
6 RESULTADO E DISCUSSÃO............................................................................
28
6.1 DIPIRONA (METAMIZOL) ...............................................................................
28
6.1.1 Características físico-químicas.................................................................
28
6.1.2 Formas de Apresentação...........................................................................
29
6.1.3 Farmacocinética..........................................................................................
29
6.1.3.1 Absorção ...................................................................................................
29
6.1.3.2 Biodisponibilidade......................................................................................
29
6.1.3.3 Distribuição................................................................................................
29
6.1.3.4 Biotransformação ......................................................................................
30
6.1.3.5 Excreção....................................................................................................
30
6.1.4 Farmacodinâmica.......................................................................................
30
6.1.5 Posologia.....................................................................................................
31
6.1.6 Reações Adversas......................................................................................
32
6.1.7 Interações Medicamentosas......................................................................
32
6.2 IBUPROFENO.................................................................................................
33
6.2.1 Características Físico-Químicas................................................................
34
6.2.2 Formas De Apresentação...........................................................................
34
6.2.3 Farmacocinética..........................................................................................
35
6.2.3.1 Absorção....................................................................................................
35
6.2.3.2 Distribuição................................................................................................
35
6.2.3.3 Biotransformação.......................................................................................
35
6.2.3.4 Excreção....................................................................................................
36
6.2.4 Farmacodinâmica........................................................................................
36
6.2.5 Posologia.....................................................................................................
37
6.2.6 Reações Adversas......................................................................................
38
6.2.7 Interações Medicamentosas......................................................................
39
6.3 PARACETAMOL (ACETAMINOFENO) ..........................................................
40
6.3.1 Características Físico-Químicas...............................................................
40
6.3.2 Formas De Apresentação...........................................................................
41
6.3.3 Farmacocinética..........................................................................................
42
6.3.3.1 Absorção....................................................................................................
42
6.3.3.2 Biodisponibilidade......................................................................................
42
6.3.3.3 Distribuição................................................................................................
42
6.3.3.4 Biotransformação.......................................................................................
43
6.3.3.5 Excreção....................................................................................................
44
6.3.4 Farmacodinâmica........................................................................................
44
6.3.5 Posologia.....................................................................................................
45
6.3.6 Reações Adversas......................................................................................
45
6.3.7 Interações Medicamentosas......................................................................
47
6.4
ATIVIDADE
ANTIPIRÉTICA
EM
CRIANÇAS:
PARACETAMOL,
IBUPROFENO E DIPIRONA..................................................................................
47
6.4.1Eficácia dos antipiréticos dipirona, ibuprofeno e paracetamol em
crianças.................................................................................................................
48
6.4.2 Comparação da monoterapia dos antipiréticos com um regime de
alternância entre os medicamentos antipiréticos.............................................
49
6.4.3 Avaliação de riscos decorrentes de eventos adversos e interações
medicamentosas..................................................................................................
6.5 CAUSAS DE RESTRIÇÃO DO USO DA DIPIRONA EM ALGUNS PAÍSES
52
COMO
ESTADOS
UNIDOS,
REINO
UNIDO,
AUSTRÁLIA,
SUÉCIA,
NORUEGA.............................................................................................................
56
7 CONCLUSÃO.....................................................................................................
60
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS......................................................................
61
11
1 INTRODUÇÃO
A temperatura corporal possui grande importância para a homeostasia das
funções do organismo, e, portanto, deve ser regulada e mantida em valor constante.
A temperatura média interna normal é considerada na faixa entre 36,5°C e 37°C,
quando mensurada por via oral, e aproximadamente 0,6°C mais alta quando
mensurada por via retal (GUYTON; HALL, 2006).
Com intuito de fazer a termorregulação, o centro termorregulador, localizado
no hipotálamo, capta as alterações das temperaturas ambientais e do próprio corpo
e em seguida, realiza o equilíbrio entre a produção e a eliminação de calor,
mantendo a temperatura nos valores ideais (DOUGLAS, 2006).
Em situações adversas como infecções, traumatismos, tumores cerebrais,
entre outras, a temperatura corporal pode aumentar e estabelecer a febre. Nesses
casos, ocorre a liberação de interleucinas, que por sua vez induzem formação de
prostaglandinas. E este aumento da concentração das prostaglandinas no
hipotálamo culmina na alteração do centro termorregulador, que direta ou
indiretamente promove modificações nos mecanismos de produção e dissipação de
calor, resultando no aumento da temperatura corporal (DOUGLAS, 2006; GUYTON;
HALL, 2006).
Quando a formação de prostaglandinas é bloqueada, a febre pode ser
abortada ou diminuída, sendo que este é o principal mecanismo pelo qual os
fármacos antipiréticos agem. Atualmente, os fármacos mais utilizados como
antipiréticos na terapia infantil da febre são os anti-inflamatórios não-esteróides
(AINEs): dipirona, ibuprofeno e paracetamol (GUYTON;HALL, 2006; RANG, 2001).
Na prática pediátrica geralmente esses três fármacos são utilizados de forma
alternada no tratamento de crianças febris. Por essa razão o esquema terapêutico
alternado e o monoterapêutico têm sido bastante estudados com o intuito de se
identificar qual esquema é o mais eficaz e seguro.
No entanto, ainda existem diversas opiniões sobre quando e como se deve
tratar, com medicamentos, a febre. Alguns autores afirmam que a febre é um
mecanismo evolutivo auxiliar à sobrevivência, já outros trabalhos afirmam ser a febre
um evento nocivo às funções normais do corpo. Outra divergência se diz respeito à
12
melhor escolha terapêutica, o que traz insegurança aos pais e profissionais de
saúde no momento da adoção do tratamento (LORIN, 1987; PURSELL, 2002).
Assim, torna-se justificável a realização desse estudo, que visa descrever a
utilização do paracetamol, do ibuprofeno e da dipirona, no controle da temperatura
corporal de crianças febris através de uma revisão bibliográfica.
13
2 REVISÃO DA LITERATURA
2.1 TEMPERATURA CORPORAL
A temperatura corporal é considerada como um dos fatores intrínsecos
controlados pelo corpo humano, apresentando um valor muito constante em
condições fisiológicas (DOUGLAS, 2006). A temperatura central média normal,
quando mensurada por via oral, é considerada entre 36,5°C e 37°C, e, quando por
via retal, é aproximadamente 0,6°C mais alta que a por via oral. A regulação da
temperatura do corpo ocorre principalmente por mecanismos de feedback neurais,
através de centros regulatórios da temperatura localizados no hipotálamo. Para a
operação desses mecanismos de feedback são necessários detectores que
identificam quando a temperatura do corpo está muito elevada ou muito baixa
(GUYTON; HALL, 2006).
As mensurações da temperatura são feitas por termorreceptores periféricos,
localizados na pele, e por termorreceptores centrais, localizados no núcleo préóptico do hipotálamo, sensíveis às variações da temperatura no sangue. Esses
receptores iniciam reflexos que alteram a saída de vários efetores, de modo que a
produção e/ou a dissipação de calor são modificadas a ponto de restaurar a
temperatura corporal na direção da normalidade (DOUGLAS, 2006; WIDMAIER,
2006).
Os animais mamíferos, incluindo os seres humanos, são capazes de regular
suas temperaturas corporais internas dentro de limites muito estreitos a despeito das
amplas
variações
da
temperatura
ambiente,
sendo
assim
denominados
homeotérmicos. Os humanos são também considerados endotérmicos, por
possuírem a capacidade de manter a temperatura corporal através do equilíbrio
entre a produção e perda de calor provindo do metabolismo corporal. Tanto a
homeotermia quanto a endotermia são consideradas benefícios da evolução,
permitindo ao animal sobreviver em diversos climas ambientais, pelo fato de atuarem
adequadamente dentro de uma vasta margem de temperaturas (LORIN, 1987;
WIDMAIER, 2006).
14
Assim, a temperatura no interior do corpo permanece em níveis bastante
constantes, em uma faixa de mais ou menos 0,6 ºC, dia após dia. Pode acontecer de
uma pessoa nua, exposta às temperaturas que variam de 13°C a 60°C no ar seco,
ainda manter uma temperatura central quase constante, indicando que os
mecanismos para regulação da temperatura corporal representam um eficiente
sistema de controle (GUYTON; HALL, 1998). No entanto, a temperatura corporal é
propensa a sofrer elevação temporária durante o exercício físico e variar com as
temperaturas extremas do meio ambiente.
Normalmente, a temperatura corpórea varia na presença de diferentes
fatores, porém dentro de limites desejáveis. Por exemplo, o ritmo circadiano, ou
variação diurna, refere-se a variações regulares na temperatura durante todo um
ciclo de 24 horas, resultando em uma temperatura corpórea máxima ao anoitecer
(18 h) e mínima nas primeiras horas da manhã (3 h), sendo responsável por uma
diferença de 0,5 até 1,5 ºC entre o ponto máximo e mínimo do ciclo. A idade, as
atividades físicas, as alterações na temperatura ambiental, o ciclo menstrual nas
mulheres, a dieta alimentar, o estado emocional do indivíduo e até mesmo o
vestuário são fatores que causam alterações na temperatura do corpo humano
(LORIN, 1987).
Em situações de anormalidade metabólica, a temperatura pode modificar-se
significativamente, levando a variações extremas, maiores de 40ºC, ou menores de
35ºC, causando febre, hipertermia ou hipotermia. Entretanto, é considerada de suma
importância a manutenção da temperatura corporal dentro de seus limites ideais, a
fim de evitar maiores complicações e o aparecimento de sintomas como febre ou
intermação (DOUGLAS, 2006).
2.1.1 Regulação da temperatura corporal
O calor corporal é produzido de forma contínua como subproduto do
metabolismo do indivíduo, e este é ininterruptamente trocado com o ambiente. O
conteúdo total de calor ganho ou dissipado pelo corpo pode ser determinado através
da diferença final entre a produção e a perda de calor, sendo que essa diferença
determina a regulação e a manutenção da temperatura corpórea constante.
15
Exemplificando, quando a temperatura corporal média for mantida dentro dos
valores normais, é porque está sendo mantido um equilíbrio perfeito entre produção
e eliminação de calor (GUYTON; HALL, 1998; WIDMAIER, 2006).
A pele, assim como os tecidos subcutâneos e, em especial, o tecido adiposo
atuam em conjunto como isolantes térmicos do corpo. O tecido adiposo é de suma
importância, pois conduz apenas um terço comparado ao calor conduzido por outros
tecidos. O isolamento por debaixo da pele constitui um modo eficiente de manter a
temperatura central interna dentro da normalidade, mesmo sendo a temperatura da
pele próxima à do ambiente (GUYTON; HALL, 2006).
A superfície corporal pode perder calor para o meio ambiente através de
mecanismos físicos: radiação, condução, convecção e por evaporação da água.
A radiação é o processo em que as superfícies dos objetos emitem
continuamente calor na forma de ondas eletromagnéticas. A taxa de emissão é
determinada através da temperatura da superfície radiante. Quanto maior for a
superfície de radiação, maior também será a quantidade de calor perdida por este
mecanismo. A radiação é considerada o fator mais importante dentro dos
mecanismos termolíticos (mecanismos de eliminação de calor), pelo menos quando
a temperatura ambiente for inferior a 31 ºC (DOUGLAS, 2006; WIDMAIER, 2006).
O mecanismo de condução se faz pela perda ou ganho de calor por
transferência de energia térmica durante colisões de molécula para molécula. O
corpo perde ou ganha calor por condução através do contato direto com substâncias
mais frias ou mais quentes, incluindo o ar ou a água. Em geral, quantidades mínimas
de calor são perdidas pelo corpo, por condução com outros objetos como cama ou
cadeira (GUYTON; HALL, 1998; WIDMAIER, 2006).
A convecção é o processo pelo qual a perda ou ganho de calor condutivo são
acrescidos pelo movimento do ar ou de água próximos ao corpo. Na realidade, para
a remoção de calor do corpo por correntes aéreas de convecção, o calor
inicialmente deve ser conduzido para o ar e, a seguir, transportado pelas correntes
de convecção. Este é um mecanismo importante na termólise (eliminação de calor),
pois ocorre permanentemente, devido o ar mais quente ser menos denso, subindo e
criando as correntes aéreas. Porém, este fenômeno é reduzido quando a
temperatura ambiental for alta, podendo ser grandemente facilitado por forças
externas como ventos ou uso de ventiladores (DOUGLAS, 2006; GUYTON; HALL,
1998; WIDMAIER, 2006).
16
A evaporação de água na superfície da epiderme e dos pulmões representa
um processo físico contínuo que propicia a eliminação de calor pelo corpo. Esse
mecanismo de dissipação de calor é o único capaz de realizar eficientemente o
resfriamento do corpo quando as temperaturas atmosféricas estão altas. Todavia,
para fins de termorregulação, deve ser considerado o mecanismo de sudorese por
ser um fenômeno que propicia o controle da temperatura corporal (GUYTON; HALL,
1998).
Quando os mecanismos físicos de perda de calor pela superfície dérmica não
são capazes de restabelecer ou manter a homeostasia do equilíbrio térmico
corporal, os mecanismos biológicos são ativados e passam a atuar direta ou
indiretamente como agentes termolíticos.
O sistema de controle da temperatura utiliza dois mecanismos, principais,
para reduzir o calor do corpo, quando a temperatura corporal está muito elevada:
estimulação das glândulas sudoríparas, produzindo perda de calor por evaporação
da água do corpo e inibição dos centros simpáticos no hipotálamo posterior, que
normalmente são responsáveis pela constrição dos vasos sanguíneos. Esta inibição
permite a ocorrência da vasodilatação, com consequente aumento na perda de calor
pela pele. Portanto, o hipotálamo e outras áreas cerebrais são responsáveis pelo
centro de integração para os reflexos reguladores da temperatura (GUYTON; HALL,
1998; WIDMAIER, 2006).
Entretanto, quando a temperatura do corpo está abaixo de 37ºC, o sistema de
controle de temperatura institui procedimentos exatamente opostos, destinados à
conservação do calor que se encontra no corpo, além de outros mecanismos com o
objetivo de aumentar a produção de calor. O primeiro e mais importante mecanismo
de conservação do calor é a estimulação do sistema simpático e a consequente
constrição dos vasos cutâneos ao longo de todo o corpo, impedindo a condução de
calor das regiões internas para a pele. A piloereção, outro procedimento necessário
para conservação do calor, retém uma espessa camada de ar isolante próximo a
pele, resultando em acentuada redução da transferência de calor para o ar
ambiente. Há ainda a inibição da sudorese, uma situação que interrompe o
resfriamento corporal por evaporação (GUYTON; HALL, 2006).
O aumento da termogênese (produção de calor) ocorre através dos sistemas
metabólicos, como a promoção de calafrios, a estimulação da secreção de tiroxina
(a longo prazo) e a excitação simpática liberando epinefrina (a curto prazo). Em
17
adultos há um aumento de 10 a 15% na produção de calor, porém em lactentes
pode aumentar em até 100% a produção de calor, mostrando um fator de grande
relevância na manutenção da temperatura corporal nos recém-nascidos (GUYTON;
HALL, 2006). Alterações na atividade muscular também constituem um importante
componente no controle da produção de calor para a regulação da temperatura. As
primeiras alterações musculares em resposta a uma diminuição na temperatura
corporal central são um aumento gradual e geral na contração dos músculos
esqueléticos, o que pode provocar tremores. Por quase não haver trabalho externo
pelos tremores, praticamente toda a energia liberada pela maquinaria metabólica
aparece como calor interno e é conhecida como termogênese por tremores. Além
disso, as pessoas também usam seus músculos para atividades voluntárias de
produção de calor como pular e bater palmas (WIDMAIER, 2006).
2.1.2 Limite superior da febre
Em resposta a uma elevação da temperatura, o hipotálamo e outros tecidos
liberam mensageiros que impedem a febre excessiva, contribuindo também para
reajustar a temperatura do corpo quando a causa da febre é eliminada. Esses
mensageiros são considerados criogênios endógenos, entre eles a vasopressina,
que neste momento atua como um neurotransmissor (WIDMAIER, 2006).
Acredita-se que haja um limite superior para a temperatura em estados febris,
visto que, a febre não tratada raramente ultrapassa a temperatura de 42,2ºC, e
raramente excede a 41,1ºC quando mensuradas no reto, isso ocorre até mesmo em
infecções bacterianas graves (LORIN, 1987). Sabe-se que temperaturas acima de
41,1ºC são perigosas e potencialmente letais, podendo levar a intermação, sendo
necessária sua rápida redução (LIMA, 2003). Por conseguinte, o limite superior da
febre acontece como se algum mecanismo de segurança agisse a fim de prevenir o
desenvolvimento de temperaturas centrais perigosamente elevadas (LORIN, 1987).
18
2.1.3 Anormalidades da regulação da temperatura corporal
Quando há um desequilíbrio por predomínio da produção ou da dissipação do
calor, podem ocorrer transtornos na temperatura corporal, tais como hipertermia
(condição em que há aumento da temperatura corporal devido a um desvio da
relação de energia produzida e eliminada), hipotermia (condição em que há
diminuição da temperatura corporal devido a uma maior perda de energia calórica)
ou febre (DOUGLAS, 2006).
A febre é um distúrbio da temperatura corporal provocado por uma alteração
no sistema regulador da temperatura, isto é, um reajuste do termostato no
hipotálamo anterior. Sob estas circunstâncias, o nível de referência é programado
para um valor maior do que o normal, onde percebe-se a temperatura central
corrente como baixa demais, ainda que na verdade esteja normal, resultando na
elevação da faixa normal da temperatura corporal. O indivíduo que apresenta febre
ainda mantém o controle termorregulador do seu corpo em atividade, embora seja
em um ponto de ajuste mais alto (DOUGLAS, 2006; LORIN, 1987).
A resposta febril pode ser caracterizada pela elevação da temperatura
corporal acima de 37,8 ºC (oral), 37 ºC (axilar) ou 38,2 ºC (retal) (LIMA, 2003). A
etiologia da febre pode ser tanto infecciosa ou não-infecciosa. São exemplos de
causas:
vírus,
bactérias,
fungos,
parasitas,
distúrbios
alérgicos
e
de
hipersensibilidade, reações a drogas, intoxicação, tromboflebite, crises de anemia
falciforme, doenças do tecido conectivo, doenças inflamatória do intestino, febre
familial do Mediterrâneo, tuberculose, malária e imunodeficiências, neoplasias,
doença de chagas, etc (GUYTON; HALL, 2006; LIMA, 2003; LORIN, 1987;
WIDMAIER, 2006).
Normalmente a etiologia da febre está ligada ao processo inflamatório. A
inflamação inicia-se quando o dano tecidual e endotelial desencadeia vasodilatação
e aumento da permeabilidade vascular que permite o extravasamento de leucócitos
para os sítios inflamados. Vários mediadores participam ativamente da resposta
inflamatória: quimiocinas; enzimas plasmáticas; mediadores lipídicos (tromboxanos,
prostaglandinas e leucotrienos); citocinas (IL-1, IL-6 e TNF-α). Alguns desses
mediadores, como IL-1, IL-6, IFN-γ e TNF-α, são considerados pirógenos
endógenos, pois ao cair na circulação sanguínea, estimulam a conversão do ácido
19
araquidônico à prostaglandina E2 (PGE2) pela ação catalítica da enzima
cicloxigenase (COX) localizada em várias células (endoteliais, macrofágicas e até
neurônios) próximas dos centros termorreguladores hipotalâmicos, numa região
desprovida de barreira hematoencefálica e localizada na porção ântero-ventral do
terceiro ventrículo. A PGE2 se difunde para o centro termorregulador adjacente, na
área pré-óptica medial, estimulando a produção de AMP cíclico e inibindo a atividade
dos neurônios sensíveis ao calor, deste modo acionando as respostas de geração e
conservação de calor, mediadas pelos neurônios sensíveis ao frio e, assim,
elevando o limiar térmico. A interleucina-8 (IL-8) e a proteína inflamatória do
macrófago-1 (MIP-1) agem independentemente das prostaglandinas, provavelmente
através do fator liberador de hormônio adrenocorticotrófico (CRF) que estimula
diretamente as vias simpáticas de produção de calor (VOLTARELLI, 1994; BILATE
2007).
Durante o estado febril, o termostato cerebral é subitamente elevado, ou seja,
ocorre aumento do nível de referência da temperatura do centro termorregulador
para um valor maior que o normal e sob estas circunstâncias, o indivíduo percebe-se
a temperatura central como baixa demais, ainda que na verdade esteja normal. Por
conseguinte, ocorre deflagração de ações típicas e eficientes no aumento da
temperatura corporal como: aumento do tônus muscular, piloereção (calafrios),
tremores musculares, vasoconstricção periférica (derme, principalmente), diminuição
da sudorese. O indivíduo ainda busca por alternativas voluntárias como agasalharse e cobrir-se com mais cobertores. Esta combinação de diminuição da perda de
calor e aumento da produção do calor ocasiona a elevação da temperatura do corpo
até o nível estabelecido no termostato, onde se estabiliza (LORIN, 1987;
WIDMAIER, 2006).
A menos que o termostato seja reajustado ao nível normal e a febre ceda, a
temperatura continuará mantida a um valor mais alto e a febre permanecerá no
indivíduo (WIDMAIER, 2006). Assim que o termostato for reajustado ao seu nível
ideal, a temperatura elevada é identificada como sendo alta demais e a febre cede.
A pessoa, então, demonstra sinais contrários aos anteriores, ela sente calor, retira
os cobertores e manifesta profunda vasodilatação e sudorese, para o resfriamento
do corpo. Além disso, o tônus muscular e a produção de calor diminuem e cessam
os calafrios (LORIN, 1987; WIDMAIER, 2006). Essa mudança súbita de eventos em
um estado febril é conhecida como “crise”, ou mais apropriadamente, “rubor”. Antes
20
do advento dos antipiréticos, a crise era ansiosamente esperada, pois quando ela
ocorria, o médico considerava que a temperatura do paciente logo estaria
diminuindo (GUYTON; HALL, 2006).
2.1.4 Febre como sinal ou sintoma em crianças
A febre é, provavelmente, a mais frequente e certamente uma das mais
importantes manifestações de doença na criança e responsável por mais de um
terço das consultas pediátricas, sendo encarada pelos pais com ansiedade e
inquietude. Pode ser encontrada tanto em crianças anteriormente saudáveis como
naquelas portadoras de doenças crônicas. Pode ser um sinal de doença banal ou
letal, atingindo todas as idades, sexos e raças, sendo vista como um problema em
todas as estações do ano (LORIN, 1987).
A importância da febre como sinal ou sintoma transcende o fato de ser tão
comum. Existem outras considerações que fazem a temperatura corporal elevada
significativa e digna de relevância. A febre, como indicador de doença é,
frequentemente, o primeiro e talvez único achado como sinal ou sintoma, que chama
a atenção da criança, dos pais ou do médico para a presença de uma doença grave.
Em alguns casos, o desaparecimento da febre pode ser a primeira alteração que
demonstra a melhora de um processo patológico. Porém, em outros casos, a febre
pode ser o último sintoma a desaparecer, e a elevação persistente da temperatura
indica que a doença continua em atividade (LORIN, 1987).
A febre é fácil e precisamente quantificada, além de ser detectada e verificada
rapidamente, ao contrário da maioria dos outros sintomas, por exemplo, dor, malestar, fraqueza e cansaço. E ainda a sua quantificação pode ser realizada pelos pais
ou pelo próprio paciente, dependendo da idade, com a mesma facilidade com que a
enfermeira ou o médico quantificariam. Poucas manifestações patológicas são tão
prontamente reconhecidas e identificadas como ela (LORIN, 1987).
Definir o fenômeno da febre como um evento sintomatológico benéfico ou
maléfico, trata-se de uma questão que afligem os médicos há muito tempo e que
ainda não foram resolvidas, mesmo com informações clínicas e experimentais.
21
Os argumentos levantados a favor do não tratamento do estado febril, em
crianças, são os de que na maioria dos casos, o evento febril é de duração curta e
autolimitada, podendo interferir na replicação ou sobrevida de certos microorganismos invasores (gonococos, treponemas, pneumococos e vírus) e que,
somado ao possível reforço na resposta imunológica corporal culminam na
sobrevida em pacientes com infecção, além de forçar o paciente a entrar em estado
de repouso. Também, pode haver mascaramento de informações diagnósticas ou
prognósticas essenciais (LORIN, 1987).
Em contrapartida, a importância da manutenção da temperatura corporal está
baseada nos argumentos que afirmam ser a febre não-fisiológica e possivelmente
nociva. A febre torna o paciente desconfortável, podendo apresentar indesejáveis
efeitos metabólitos, cardiopulmonares e no sistema nervoso central, aos quais
podem precipitar convulsões, prejudicar a resposta imunológica, aumentar a
mortalidade associada ao choque endotóxico, deprimir a mortalidade gástrica,
prejudicar o crescimento e o desenvolvimento do feto e da criança. Quando se
realiza o tratamento da febre, o exame do paciente torna-se mais fácil e mais preciso
(LORIN, 1987).
Segundo
Lorin
(1987),
independente
dos
argumentos
levantados
e
comprovados cientificamente, o tratamento da febre deve ser administrado em
certas ocasiões, como segue:

Temperatura superior a 39ºC;

Idade entre seis meses e cinco anos;

Idade inferior a seis anos com história de convulsões;

Deterioração cardiopulmonar;

Deterioração renal ou metabólica;

Problemas hidroeletróliticos;

Doença neurológica aguda;

Suspeita ou sepsis comprovadas;

Choque endotóxico;

Deterioração da termorregulação;

Hipertermia ambiental;

Anemia falciforme.
22
2.2 TERAPIA ANTIPIRÉTICA
O controle da febre se aplica quando há um comprometimento geral do
estado da criança febril. A maioria das crianças não se sente desconfortável até
temperaturas de 39,5°C a 40°C. No entanto, em alguns prontuários médicos, a
administração de antipiréticos só está indicada quando a mensuração da
temperatura resulta em valor igual ou superior a 39°C e é acompanhada de dispnéia
ou sensação de muito calor (WANNMACHER; FERREIRA, 2004).
2.2.1 Terapia não medicamentosa da febre
Medidas auxiliares ao tratamento medicamentoso da febre podem ser
tomadas para garantir o sucesso terapêutico, mas não é considerado rotineiramente
necessário. Manter uma temperatura ambiente confortavelmente fresca e evitar
atividades físicas que produzam calor, incentivando o repouso do paciente, assim
como garantir hidratação adequada, manter o paciente com roupas leves e evitar o
excesso do consumo calórico são medidas que irão auxiliar a manter o indivíduo
confortável e a prevenir a transformação de uma febre simples em hiperpirexia que
consiste em uma elevação excessiva e incomum do corpo acima de 42°C. Essas
alternativas não deveriam ser utilizadas para reduzir a febre, por si mesmas, porém
são muito úteis em combinação com agentes antipiréticos (LORIN, 1987).
Os aumentos extremos da temperatura do corpo podem resultar em exaustão
térmica ou intermação. Na exaustão térmica, a pressão arterial diminui devido à
vasodilatação. Já na intermação, os mecanismos termorreguladores normais falham
e, portanto, a intermação pode ser fatal. Desse modo, para esses dois processos o
tratamento indicado é o resfriamento externo, a reposição de líquidos e a interrupção
da atividade (WIDMAIER, 2006).
Medidas de resfriamento externo, como o uso de compressas tépidas,
geralmente constituem uma abordagem fisiológica ou não-fisiológica da redução da
febre, já que o organismo se esforçará ainda mais para manter a alta temperatura.
23
Esse método se mostra eficaz principalmente em lactentes e crianças pequenas
devido à sua área de superfície relativamente ampla (LORIN, 1987).
Quando se empregam compressas para a redução da febre em situações não
críticas, o uso de água tépida é preferível a soluções mais frias, o que geralmente
fornecerá uma sensação apenas ligeiramente incômoda e de modo habitual não
induzirá calafrios ou vasoconstrição periférica grave. A compressa, entretanto,
mostra-se mais eficaz que a imersão na água uma vez que a evaporação das áreas
expostas acelera o resfriamento. Outra consideração importante a se fazer sobre o
resfriamento externo, é que a adição de álcool à água não se mostra aconselhável
uma vez que se soma ao custo e desconforto do procedimento, podendo haver
intoxicações (LORIN, 1987).
A compressa com água gelada, a imersão do indivíduo em água gelada e o
envoltório com unguento gelado ou sacos de gelo constituem formas rigorosas de
resfriamento mecânico externo que, raramente são indicadas para o tratamento de
febre, mas constituem os tratamentos escolhidos para insolação e hipertermia
maligna. Embora a compressa com água gelada seja consideravelmente mais
incômoda, pela capacidade de induzir calafrios e vasoconstrição periférica, verificase que a mesma mostra significativamente mais rápida e eficaz para reduzir a febre
do que a compressa tépida (LORIN, 1987).
2.2.2 Terapia medicamentosa
Os AINEs estão entre os agentes terapêuticos mais amplamente utilizados.
Existem, na atualidade, mais de 50 AINEs diferentes no mercado, porém nenhum
deles é ideal no controle ou na modificação dos sinais e sintomas da inflamação.
Praticamente
todos
os
AINEs
possuem
efeitos
indesejáveis
significativos,
particularmente nos indivíduos idosos (RANG, 2001).
Essas drogas exercem três efeitos farmacológicos principais: anti-inflamatório,
analgésico e antipirético; esta última ação ocorre devido à inibição da produção de
prostaglandinas no hipotálamo. Geralmente, todos esses efeitos estão relacionados
com a ação primária das drogas, a inibição da enzima araquidonato ciclooxigenase
(COX) e, portanto, da produção de prostaglandinas e tromboxanos (RANG, 2001).
24
Segundo Rang (2001), existem duas isoformas da COX: COX-1, que
constitutivamente expressa, parece assumir papel na sinalização entre células e na
homeostasia tecidual, produzindo prostanóides fisiologicamente relevantes, e COX2, que expressa sob indução em sítios inflamatórios, é responsável pela formação
de prostanóides pró-inflamatórios.
Todavia, o modelo da COX-1 e da COX-2 não explica totalmente o
aparecimento da febre e inflamação. Por exemplo, pensava-se que a COX-2 possuía
papel apenas nas respostas inflamatórias, no entanto, fármacos seletivos para COX
2 interferem com a função fisiológica dos rins que é manter o equilíbrio
hidroeletrolítico do corpo. Outro ponto contraditório, é que o modelo COX-1/COX-2
não explica o mecanismo de ação do paracetamol, pois apesar de apresentar
atividade antipirética e analgésica, não possui papel anti-inflamatório. Diante desses
acontecimentos, alguns pesquisadores sugerem a presença de uma variante de
COX-1, a COX-3, que localiza-se no cérebro, e a sua inibição que seria responsável
pela ação antipirética do paracetamol e outros compostos (CHANDRASEKHARAN et
al, 2002; WARNER, 2002;
WANNMACHER; BRENDEMEIER, 2004; KIS, 2005;
BOOTING, 2000; LI, 2008).
Nesse contexto, o paracetamol, ibuprofeno e dipirona são fármacos antiinflamatórios não-esteroidais mais usados na terapia medicamentosa no controle da
febre, inclusive em crianças, sendo os mesmos mais prescritos pelos médicos e
indicados por farmacêuticos (BRICKS, 2005).
25
3 JUSTIFICATIVA
A febre é um dos principais eventos sintomatológicos relatados nas consultas
em atendimentos pediátricos. Sua ocorrência constante em crianças gera
questionamentos a respeito da escolha dos tratamentos medicamentosos e nãomedicamentosos que visam produzir efeito antipirético. Em adição, falta consenso
entre os membros da classe médica no que diz respeito à melhor opção entre os
antipiréticos à disposição no mercado, e até mesmo na adoção ou não do
tratamento medicamentoso do evento febril.
Os medicamentos antipiréticos mais amplamente utilizados na terapia infantil,
por serem seguros e eficazes, fazem parte da classe de medicamentos antiinflamatórios não esteróidais (AINEs), sendo eles: dipirona, ibuprofeno e
paracetamol. Entretanto, a ampla dispensação feita sob prescrição médica também
é acompanhada pelo uso indiscriminado e sem orientação dos profissionais de
saúde, podendo culminar em eventos de intoxicação medicamentosa, que por sua
vez representaram no ano de 2008, 30,71% dos casos notificados, sendo que
43,14% das intoxicações medicamentosas ocorreram em indivíduos na faixa etária
entre 0 e 14 anos de idade (SINITOX, 2008).
Portanto, torna-se relevante o estudo dos antipiréticos, visando comparar
suas atividades em crianças, da dipirona, do ibuprofeno e do paracetamol, para
facilitar a melhor indicação nos tratamentos de estados febris em crianças.
26
4 OBJETIVOS
4.1 GERAL
Descrever o papel farmacológico do paracetamol, do ibuprofeno e da dipirona, no
controle da temperatura corporal de crianças febris.
4.2 ESPECÍFICOS

Realizar uma revisão da literatura das características farmacológicas do
paracetamol, da dipirona e do ibuprofeno;

Realizar uma revisão da literatura da eficácia do esquema terapêutico dos
fármacos paracetamol, ibuprofeno e dipirona no controle da temperatura corporal em
crianças febris;

Comparar a monoterapia do paracetamol, da dipirona e do ibuprofeno no
controle da febre com um regime de alternância entre esses medicamentos
antipiréticos

Descrever os eventos adversos, interações medicamentosas e demais riscos
do uso do paracetamol, da dipirona e do ibuprofeno em crianças.

Descrever as possíveis causas de restrição de uso da dipirona em alguns
países como Estados Unidos, Reino Unido, Austrália, Suécia, Noruega.
27
5. METODOLOGIA
A metodologia adotada para a elaboração deste trabalho consistiu na revisão
organizada, de caráter descritivo e explicativo, realizada entre os meses de maio a
outubro de 2010, desenvolvida através de pesquisa à literatura científica
especializada, como artigos das bases de dados MEDLINE, BIREME e SCOPUS,
portais eletrônicos de periódicos como SCIELO, e pesquisa a livros com informações
relevantes de fisiologia, patologia, farmacologia, toxicologia e pediatria. Os estudos e
dados obtidos através da pesquisa bibliográfica científica foram analisados
criticamente e catalogados de modo a constituir o objeto de trabalho.
Os seguintes termos de pesquisa (palavras-chave e delimitadores) foram
utilizados
em
várias
combinações:
1)
antitérmicos;
2)
acetaminofeno;
3)
paracetamol; 4) dipirona; 5) ibuprofeno; 6) reações adversas; 7) uso racional; 8)
febre; 9) antipirético; 10) criança febril; 11) metamizol.
28
6 RESULTADOS E DISCUSSÃO
6.1 DIPIRONA (METAMIZOL)
Dipirona ou metamizol é, quimicamente, o ácido 1-fenil-2,3-dimetil-5pirazolona-4-metilaminometanossufônico. Sendo usado na forma de sal sódico ou
de magnésio (KOROKOLVAS, 2009).
Figura 1 - Estrutura química da molécula 1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolona-4metilaminometanossufônico
Fonte: Farmacopeia Brasileira, 1988
6.1.1 Características físico-químicas
A dipirona como matéria-prima, apresenta-se como um pó cristalino, quase
branco e inodoro. Possui propriedades de solubilidade com a capacidade de
dissolver-se um grama em 1,5mL de água e em 30mL de álcool, e sendo insolúvel
em éter e em clorofórmio (FARMACOPEIA BRASILEIRA, 1988).
29
6.1.2 Formas de Apresentação
As formas de apresentação da dipirona são cápsulas e comprimidos de 500
mg, soluções orais de 500 mg/mL, soluções injetáveis 500 mg/mL, supositórios
300mg e xaropes 50mg/mL, os quais seguem os critérios clínicos do paciente para
escolha das formas (HARDMAN; LIMBIRD 1996; MINAS GERAIS, 2010).
6.1.3 Farmacocinética
6.1.3.1 Absorção
A dipirona quando administrada por via oral tem sua absorção gastrointestinal
feita de modo uniforme, rápido e quase completo, porém quando administrada por
via retal, a absorção ocorre lentamente e pouco uniforme (VALE, 2006).
6.1.3.2 Biodisponibilidade
Pode ser administrada por via oral, venosa, intramuscular e retal. Sua
biodisponibilidade é de aproximadamente 90%, não sendo alterada quando
administrada via oral concomitantemente a alimentos (GRILLO, 2009).
6.1.3.3 Distribuição
A taxa de ligação da dipirona às proteínas do plasma, albumina e alfa-1glicoproteína, é de 58% (VALE, 2006).
30
6.1.3.4 Biotransformação
A biotransformação em alguns metabólitos ativos é hepática e a excreção
renal. Dentre os quatro metabólitos hepáticos da dipirona, destacam-se: 4-metilamino-antipirina (4-MAA), mais potente do que a dipirona; 4-amino-antipirina (4-AA),
ativo; 4-acetil-amino-antipirina (AAA) e 4-formil-amino-antipirina (FAA), pouco ativos.
A hidrólise hepática não-enzimática determina a formação do metabólito 4-MAA, que
é metabolizado por desmetilação em AAA e, por oxidação, a FAA. Nenhum desses
metabólitos liga-se extensivamente às proteínas plasmáticas. Os efeitos analgésicos
correlacionam-se com as concentrações dos metabólitos ativos (MAA e 4-AA). A
propriedade anti-inflamatória da dipirona ocorre sobre a cascata do ácido
araquidônico,
pois os
metabólitos
4-MAA
e
4-AA
inibem
a
síntese
de
prostaglandinas a nível das COXs, efeito comparável ao ácido acetilsalicílico; os
outros dois metabólitos (AAA, FAA) mostraram-se praticamente inativos. Os
metabólitos 4-MAA e 4-AA são os principais responsáveis pelo efeito analgésico
(VALE, 2006; GRILLO,2009).
Após
administração
intravenosa,
a
meia-vida
plasmática
é
de
aproximadamente 14 minutos para a dipirona sódica (VALE, 2006; GRILLO,2009).
6.1.3.5 Excreção
Aproximadamente 96% da dose radiomarcada administrada por via
intravenosa foram excretadas na urina, e o restante pelas fezes (VALE, 2006).
6.1.4 Farmacodinâmica
A dipirona sódica é um derivado pirazolônico com efeitos analgésico e
antipirético. O seu mecanismo de ação não se encontra completamente investigado.
Certos dados indicam que a dipirona sódica e seu principal metabólito (4-N-
31
metilaminoantipirina) possuem mecanismo de ação central e periférico combinados,
atuando de forma inibitória na COX-3 (KATZUNG, 2003; FUNDAÇÃO EZEQUIEL
DIAS, 2006; BASSANEZI; SILVA; OLIVEIRA FILHO, 2006; KLAUMANN; WOUK;
SILLAS, 2008).
6.1.5 Posologia
O esquema terapêutico para a dipirona segue parâmetros diferenciados para
adultos e crianças observando os aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmicos do
corpo.
Para adultos, visando o tratamento sintomatológicos de dor leve a moderada
e febre, administra-se, por via oral, 500mg a 1000mg de dipirona em intervalos de 4
a 6 horas, não excedendo diariamente 3000mg a 4000mg. E para a via subcutânea,
intramuscular ou intravenosa, os intervalos serão a cada 6 a 8 horas (MINAS
GERAIS, 2010)
O esquema terapêutico varia com a massa corporal da criança, conforme
descrito na tabela abaixo:
Tabela 1 – Esquema posológico da dipirona em crianças.
MASSA CORPORAL
DOSE
INTERVALO
1 a 4 kg
20 mg/kg (via oral)
6 horas
5 a 8 kg
50 mg (via i.m.)
6-8 horas
9 a 15 kg
100 mg (via i.v. ou i.m.)
6-8 horas
16 a 23 kg
150 mg (via oral)
6-8 horas
24 a 30 kg
200 mg (via oral)
6-8 horas
31 a 45 kg
250 mg (via oral)
6-8 horas
i.m.: intramuscular
i.v.: intravenosa
Fonte: Minas Gerais (2010)
32
6.1.6 Reações Adversas
A dipirona é muito imunogênica. Ela não é responsável somente pela reação
de hipersensibilidade na medula óssea, mas por todo um espectro de doenças
imunogênicas graves como nefrite intersticial, hepatite, alveolite e pneumonite tanto
quanto doenças cutâneas graves como a síndrome de Stevens-Johnson ou a de
Lyell. Uma reação rara, porém grave, é uma vasculite que clinicamente pode se
manifestar como uma síndrome de choque distributivo, entretanto não responsiva a
volume e vasopressores, pois há uma destruição das células endoteliais
(WANNMACHER, 2005).
Os eritemas pigmentares fixos estão relacionados também ao uso
intermitente da dipirona (SILVA; ROSELINO,2003).
Apesar da baixa incidência, discrasias sanguíneas como anemia aplástica, e
mais raramente agranulocitose são associadas ao uso crônico e abusivo da dipirona
(WANNMACHER, 2005).
A administração venosa rápida pode causar queda da pressão sangüínea
proporcional às doses administradas ou em pacientes com pressão arterial baixa
(pré-existente redução dos fluidos corpóreos, desidratação, instabilidade circulatória)
ou em crianças com febre muito alta em que a dipirona pode causar sudorese
profusa e vasodilatação levando à desidratação e hiponatremia (diminuição dos
níveis de sódio no sangue). A prática clínica fala a favor da administração venosa
lenta (< 3 min) de dipirona, especialmente em crianças e idosos debilitados (VALE
2006).
No sistema nervoso central, doses elevadas de dipirona podem provocar
excitação ou hipotermia, sobretudo em crianças. Também podem provocar vertigem
e sonolência (VALE 2006).
6.1.7 Interações Medicamentosas
A dipirona quando administrada com o alopurinol, tem o seu tempo de meia
vida elevado, fato ocorrido pela inibição das enzimas do complexo P450, propiciando
33
assim, o surgimento de efeitos tóxicos agudos. A dipirona, por sua vez, causa o
aumento da atividade enzimática hepática, diminuindo a meia-vida dos cumarínicos
e a concentração-alvo efetiva. As drogas que possuem efeito nefrotóxico causam a
diminuição da excreção da dipirona, levando ao aumento da meia-vida e
acarretando em efeitos tóxicos (VALE, 2006; KOROKOLVAS, 2009).
Os anticoncepcionais e a dipirona são fármacos que competem pela ligação
às proteínas transportadoras, aumentando a forma livre de ambos no plasma,
propiciando o aumento da toxicidade e atividade (VALE, 2006; KOROKOLVAS,
2009).
A dipirona interage diminuindo o efeito terapêutico da ciclosporina por diminuir
os níveis plasmáticos; entretanto, quando em conjunto com lítio ou metotrexato,
ocorre elevação dos níveis séricos e, consequentemente, o aumento da toxicidade
deste (FUNDAÇÃO EZEQUIEL DIAS, 2006; VALE, 2006).
Em termos farmacodinâmicos, ocorre sinergismo da atividade antipirética da
dipirona quando esta é administrada com a clorpromazina, levando a hipotermia. A
agregação plaquetária é sinergicamente inibida quando a dipirona é utilizada
juntamente com anticoagulantes orais, aumentando o risco de sangramento.
Quando administrada junto a cafeína, a dipirona tem seu efeito analgésico
potencializado (VALE, 2006).
6.2 IBUPROFENO
O ibuprofeno, também denominado de ácido p-isobutilhidratrópico é o nome
do ácido iso-butil-propano-fenólico, molécula desenvolvida na década de 60,
utilizada na Inglaterra desde 1967 e nos Estados Unidos da América desde 1974.
Após 1984, tornou-se um medicamento disponível sem prescrição médica nesses
países (HARDMAN; LIMBIRD, 1996; LIMA, 2003; KATZUNG, 2003).
É classificado como anti-inflamatório não esteroidal (AINE), sendo esse o
primeiro AINE derivado do ácido fenilpropiônico a ser utilizado para uso geral.
Possui ação anti-inflamatória, antirreumática, antipirética e analgésica (HARDMAN;
LIMBIRD,1996; LIMA, 2003; KATZUNG, 2003).
34
6.2.1 Características Físico-Químicas
O ibuprofeno é um pó branco, com um leve odor característico, sendo
praticamente insolúvel em água, mas solúvel em soluções aquosas diluídas de
hidróxidos alcalinos e de carbonatos, e também em alguns solventes orgânicos
como a acetona, o álcool etílico, o éter, o diclorometano e o clorofórmio
(FARMACOPEIA BRASILEIRA, 1988).
Figura 2 - Estrutura química da molécula p-isobutilhidratrópico
Fonte: Farmacopeia Brasileira, 1988.
6.2.2 Formas De Apresentação
O ibuprofeno é encontrado em comprimidos contendo dosagens de 200
a 800 mg e suspensão oral contendo 20 mg/mL, sendo comumente prescrito em
dosagens menores que 2.400 mg/dia (HARDMAN; LIMBIRD,1996; MINAS GERAIS,
2010).
35
6.2.3 Farmacocinética
6.2.3.1 Absorção
A absorção gastrointestinal do ibuprofeno ocorre rapidamente após ser
administrado pela via oral, havendo diferença quando a administração é realizada
em jejum ou após refeição, pois a presença de alimentos diminui a absorção
(HARDMAN; LIMBIRD, 1996; KATZUNG, 2003).
São observados picos de concentração plasmática após 1 a 2 horas. Os
supositórios também são absorvidos de forma eficaz, porém mais lentamente.
(HARDMAN; LIMBIRD, 1996; KATZUNG, 2003).
6.2.3.2 Distribuição
O início da ação do ibuprofeno ocorre em cerca de 30 minutos e a
concentração plasmática máxima é atingida em 1,2 a 2,1 horas, tendo duração de 4
a 6 horas, com meia- vida de eliminação de 1,8 a 2 horas (KATZUNG, 2003).
Aproximadamente 99% da droga se liga às proteínas plasmáticas, porém de
todo o espaço disponível apenas uma pequena fração é ocupada por esse
medicamento. O ibuprofeno penetra lentamente os espaços sinuviais podendo
permanecer em concentrações mais elevadas, à medida que os níveis plasmáticos
são reduzidos (KATZUNG, 2003). O ibuprofeno consegue atravessar a barreira
placentária facilmente (GRILLO, 2009).
6.2.3.3 Biotransformação
A depuração do ibuprofeno ocorre de forma rápida, apresentando meia–vida
terminal de 1-2 horas, sendo a droga amplamente metabolizada no fígado através
36
das enzimas microssomais do complexo CYP 450 (Citocromo P 450). Apenas uma
pequena quantidade é excretada de forma inalterada e parte do isômero (R) é
convertido irreversivelmente na forma (S) (+) (KATZUNG, 2003).
6.2.3.4 Excreção
Mais de 90% da dose ingerida é eliminada pela urina como metabólitos ou
seus conjugados, sendo a maior parte destes metabólitos compostos carboxilados e
hidroxilados. Uma pequena quantidade, aproximadamente 1%, é excretado na urina
na forma inalterada do ibuprofeno, cerca de 14% como ibuprofeno conjugado, sendo
que estes não apresentam atividade farmacológica (LIMA, 2003).
6.2.4 Farmacodinâmica
O ibuprofeno é um inibidor da síntese das prostaglandinas, e possui
propriedades analgésicas, anti-inflamatórias e antipiréticas (HARDMAN; LIMBIRD,
1996; KATZUNG, 2003).
O ibuprofeno, assim como os analgésicos anti-inflamatórios não-esteróides
não seletivos, inibem as enzimas cicloxigenase 1 e 2 ( COX-1 e COX-2), inibindo a
formação de precursores das prostaglandinas e dos tromboxanos a partir do ácido
araquidônico, que é obtido através da dieta ou do ácido linoléico. Este fármaco inibe
reversivelmente a agregação plaquetária. Como antirreumático, o ibuprofeno age
mediante mecanismo anti-inflamatório e analgésico; os efeitos terapêuticos não se
devem à estimulação hipofisárioadrenal (HARDMAN; LIMBIRD, 1996; KATZUNG,
2003).
O ibuprofeno, assim como os demais AINEs, não afeta o curso progressivo da
artrite reumatóide. Como analgésico, atua bloqueando o impulso doloroso mediante
ação periférica com redução da atividade das prostaglandinas e, possivelmente,
inibindo a síntese ou das ações de outras substâncias, as quais sensibilizam os
receptores da dor aos estímulos mecânicos e químicos. Como anti-inflamatório, o
37
ibuprofeno pode atuar perifericamente no tecido inflamado, reduzindo a atividade
das prostaglandinas nos tecidos e, possivelmente, inibindo a síntese ou as ações de
outros mediadores locais da resposta inflamatória. Logo, indiretamente, ocorre
inibição da migração de leucócitos, inibição da liberação e/ou das ações das
enzimas lisossômicas e ações sobre outros processos celulares e imunológicos no
tecido mesenquimatoso e conectivo. Produz antipirese por ação em nível central
sobre os centros hipotalâmicos reguladores da temperatura corporal, produzindo
vasodilatação periférica, com aumento do fluxo sanguíneo na pele, da sudorese e da
perda de calor (HARDMAN; LIMBIRD, 1996).
A ação central provavelmente implica em redução da atividade das
prostaglandinas no hipotálamo. O ibuprofeno age como antidismenorréico, diminui a
contração uterina, aumenta a perfusão uterina e alivia a dor mediante a inibição da
síntese e da atividade das prostaglandinas intra-uterinas (que são consideradas
responsáveis pela dor e por outros sintomas da dismenorréia primária). Além disso,
o ibuprofeno pode aliviar, em certa medida, os sintomas extra-uterinos (como dor de
cabeça, náuseas e vômitos), que podem estar associados à excessiva produção de
prostaglandinas. Como profilático e supressor da cefaléia de origem vascular, age
também por redução da atividade das prostaglandinas. O ibuprofeno pode prevenir
ou aliviar diretamente certos tipos de cefaléia, que se acredita serem produzidas
pela dilatação ou pela constrição induzida pelas prostaglandinas nos vasos
sanguíneos cerebrais (KATZUNG, 2003).
6.2.5 Posologia
Os esquemas terapêuticos usados para administração do ibuprofeno têm
como objetivo potencializar a sua ação terapêutica, bem como reduzir ao máximo as
suas reações adversas. Para dor moderada, febre, dismenorréia primária e doenças
inflamatórias recomenda-se o seguinte esquema terapêutico para adultos: de 300
mg a 600mg, por via oral, a cada 6 a 8 horas sendo a dose máxima de 2,4 g/dia.
Para crianças que apresentam dor leve a moderada, febre, doenças
inflamatórias os esquemas terapêuticos apresentados na tabela abaixo são
utilizados:
38
Tabela 2 – Esquemas posológicos para o ibuprofeno em crianças.
IDADE
1 a 3 meses
3 a 6 meses
6 meses a 1 ano
1 a 4 anos
4 a 7 anos
7 a 10 anos
10 a 12 anos
DOSE
5 mg/Kg
30 a 50 mg/Kg
50 mg
100 mg
150 mg
200 mg
300 mg
INTERVALO (horas)
6-8
6-8
8
8
8
8
8
Fonte: Minas Gerais, 2010
6.2.6 Reações Adversas
O uso do ibuprofeno não é indicado durante a gestação ou em período de
lactação. Pacientes portadores de alteração no processo de coagulação devem
evitar o uso do ibuprofeno, pois a droga exerce influência sobre a agregação
plaquetária, prolongando o tempo de sangramento (LIMA, 2003).
Sugere-se que a medicação deva ser suspensa em pacientes que utilizam
diuréticos e aqueles em restabelecimento de grandes cirurgias, devido à importância
das prostaglandinas no funcionamento renal (LIMA, 2003).
O ibuprofeno é contra indicado para pacientes com pólipos nasais,
angioedema e reatividade broncoespástica à aspirina. O seu uso ocasionalmente
pode causar dor ou desconforto epigástrico, náuseas, vômitos, diarréia, azia,
sensação de plenitude gastrintestinal, constipação, assim como cefaléia, tontura,
vertigem, visão turva, reações exantemáticas e erupções cutâneas. Fenômenos de
sangramento gastrintestinal, úlcera péptica, trombocitopenia, retenção de líquido e
edema raramente são observados (KATZUNG, 2003).
O tratamento com ibuprofeno em pacientes com risco cardiovascular
aumentado pode reduzir os efeitos cardioprotetores da aspirina. Também são
observados efeitos hematológicos raros, tais como agranulocitose e anemia
aplásica, bem como efeitos sobre os rins como insuficiência renal aguda, nefrite
intersticial e síndrome nefrótica (KATZUNG, 2003).
A incidência dos efeitos colaterais apresentados por essa droga é menor do
que os apresentados pela aspirina ou a indometacina, porém 10 a 15% dos
39
pacientes precisam interromper o uso do ibuprofeno, devido à intolerância a esse
medicamento (HARDMAN; LIMBIRD, 1996).
Os
fenômenos de
superdosagem por ibuprofeno estão diretamente
relacionados com a quantidade da droga ingerida e do período de duração da
superdosagem, sendo que as respostas geralmente são individuais. Os sintomas
mais constantes apresentados em casos de superdosagem são dores abdominais,
náuseas, hipotenção, bradicardia, taquicardia e fibrilação atrial. Em raros casos pode
se observar acidose metabólica, coma, insuficiência renal aguda, hiperpotassemia,
apnéia e insuficiência respiratória (MINAS GERAIS, 2010).
Para tratar pacientes que apresentem fenômenos de superdosagem realizamse os seguintes procedimentos: esvaziamento gástrico por emese forçada ou
lavagem gástrica em 30 a 60 minutos após ingestão. Utiliza-se carvão ativado com
intuito de reduzir a absorção de ibuprofeno. Outros meios usados para o tratamento
de superdosagem são alcalinização e diurese forçada (FUNDAÇÃO EZEQUIEL
DIAS, 2006).
6.2.7 Interações Medicamentosas
Há possibilidade de ocorrer interações farmacológicas adversas com os
derivados do ácido propiônico resultante do seu grau de ligação com a albumina
plasmática; porém, esses derivados não causam alteração na ação dos
hipoglicemiantes orais ou da varfarina. No entanto, é previsível o ajuste de posologia
desse último medicamento, pois o ibuprofeno altera a atividade plaquetária podendo
causar
lesões
gastrointestinais
(HARDMAN;
LIMBIRD,
1996;
FUNDAÇÃO
EZEQUIEL DIAS, 2006).
Além dessas interações, o ibuprofeno interage com álcool, elevando os riscos
de sangramento gastrointestinal. Também interage com fármacos anti-hipertensivos,
tais como bloqueadores alfa, bloqueadores dos receptores da angiotensina ІІ, beta–
bloqueadores e diuréticos, inibindo o efeito desses fármacos, podendo também
reduzir o efeito de alguns AINES (HARDMAN; LIMBIRD, 1996; FUNDAÇÃO
EZEQUIEL DIAS, 2006).
40
Quando ibuprofeno é administrado concomitantemente com ciclosporina, o
risco de nefrotoxicidade se torna elevado; se usado com corticóides aumenta o risco
de ulceração gastrointestinal; com diuréticos poupadores de potássio eleva a
probabilidade de hiperpotassemia. O uso do ibuprofeno com fenilpropanolamina
aumenta a possibilidade de reação hipertensiva aguda; com lítio causa elevação dos
níveis séricos do lítio; se utilizado com o metotrexato causa elevação dos níveis
séricos desse fármaco podendo causar intoxicação; com triantereno pode causar
insuficiência renal aguda (FUNDAÇÃO EZEQUIEL DIAS, 2006).
6.3 PARACETAMOL (ACETAMINOFENO)
A ação analgésica e antipirética da acetanilida foi descoberta em
consequência de sua mistura acidental na preparação de uma prescrição. A droga
foi introduzida na medicina em 1886, porém abandonada várias décadas mais tarde
devido à sua toxicidade (ocorrência de metemoglobinemia). O paracetamol e a
fenacetina são congêneres da acetanilida com efeitos analgésicos e antipiréticos
semelhantes aos do ácido acetilsalicílico, exceto pela ausência de propriedades antiinflamatórias ou antirreumáticas terapeuticamente significativas. Devido aos efeitos
tóxicos (ocorrência de metemoglobinemia), a fenacetina também foi inutilizada na
terapêutica atual. O paracetamol apresenta menos efeitos tóxicos do que ambos os
precursores (KALANT, 1991; CRAIG; STITZEL, 2005).
6.3.1 Características Físico-Químicas
O paracetamol é a denominação dada a molécula N-(4-hidroxifenil)etanamida
que apresenta ponto de fusão entre 168
e 172°C (UNITED STATES
PHARMACOPEIAL CONVENTION, 2002).
A solubilidade do paracetamol é baixa em água fria, mas em água quente
possui solubilidade de 12,75 mg/mL, em temperatura de 20°C. É solúvel em
41
metanol, etanol, dicloreto de etileno, acetato de etila, e pouco solúvel em éter e
insolúvel em pentano e benzeno (FARMACOPEIA BRASILEIRA, 1988).
O paracetamol tem aparência de um pó cristalino branco, com densidade em
torno de 1,293g/cm3 (FARMACOPEIA BRASILEIRA, 1988).
Figura 3 - Estrutura química da molécula N-(4-hidroxifenil) etanamida
Fonte: Farmacopeia Brasileira, 1988.
6.3.2 Formas De Apresentação
As formas farmacêuticas para veicular paracetamol atendem pacientes
adultos e, especialmente, crianças.
Os comprimidos são apresentados nas quantidades de 125, 235, 250, 325,
500 e 750 mg. As soluções ou suspensões orais estão disponíveis nas
concentrações de 100, 120 e 200 mg/mL (KALANT, 1991; KATZUNG, 2003; CRAIG;
STITZEL, 2005).
42
6.3.3 Farmacocinética
6.3.3.1 Absorção
O paracetamol é um ácido fraco que possui apenas um grupo ionizável em
sua molécula e possui constante de ionização (pKa) igual a 9,5. A absorção está
relacionada à taxa de esvaziamento gástrico sendo rapidamente e completamente
absorvido pelo trato gastrointestinal após administração oral. Entretanto a absorção
varia com o uso de supositórios, havendo redução da absorção e da
biodisponibilidade (CRAIG; STITZEL, 2005; KALANT, 1991; KATZUNG, 2003).
6.3.3.2 Biodisponibilidade
O pico de concentração plasmática é alcançado em torno de 30 a 60 minutos.
A biodisponibilidade é de 60 a 90%, sendo influenciada pela velocidade de
absorção, devido à ocorrência de biotransformação significativa durante a sua
primeira passagem nas células luminais do intestino e nos hepatócitos. Com doses
habituais de menos de 1g, apenas 60% da droga atingem o compartimento central
na forma ativa. Com doses superiores a 1g, a disponibilidade é de 90% ou mais para
distribuição após o processo de absorção (KALANT, 1991).
6.3.3.3 Distribuição
A concentração plasmática efetiva e/ou concentração-alvo efetiva habitual é
cerca de 10-20 µg/mL (66,2-132,4 µmol/L) de paracetamol. O início do efeito é
obtido após 15 minutos da administração oral alcançando o pico em cerca de 30 a
60 minutos e perdurando por 3 a 4 horas (KALANT, 1991).
43
A droga sofre rápida difusão na maioria dos tecidos e concentra-se
principalmente no fígado. Não ocorre ligação significativa às proteínas séricas em
doses terapêuticas (KALANT, 1991; KATZUNG, 2003). Entretanto, Craig e Stitzel
(2005), discordam e afirmam que o paracetamol liga-se às proteínas plasmáticas em
cerca de 20 a 50%. Segundo Katzung (2003), o volume aparente de distribuição é
de 1 L/Kg.
6.3.3.4 Biotransformação
O paracetamol é substrato de enzimas que compõe o conjunto de enzimas
que realizam reações de fase 1 na classe de oxidações, sub-classe desalquilação
oxidativa por meio da N-oxidação de aminas secundárias. Na fase 2, o paracetamol
sofre conjugação de três tipos: glicuronidação (cerca de 55%), tendo como reagente
endógeno o UDP-ácido glicurônico e como transferase a UDP-glicuronosiltransferase localizada nos microssomos; conjugação com sulfato (cerca de 40%),
tendo como reagente endógeno o fosfoadenosil fosfossulfato e como transferase a
sulfotransferase localizada no citosol; conjugação com glutation (cerca de 5%),
tendo como reagente endógeno o glutation e como transferase a GSH-S-transferase
localizada tanto no microssomo quanto no citosol (KATZUNG, 2003).
Quando a ingestão de paracetamol ultrapassa acentuadamente as doses
terapêuticas, as vias de glicuronidação e de sulfatação tornam-se saturadas, e a via
que depende do citocromo P450 torna-se cada vez mais importante. Enquanto
houver disponibilidade de glutation para a conjugação, observa-se pouca ou
nenhuma hepatotoxicidade. Entretanto, com o decorrer do tempo, a depleção do
glutation hepático torna-se mais rápida do que a sua regeneração, e ocorre acúmulo
de um metabólito reativo e tóxico, a N-acetil-p-benzoquinona. Na ausência de
nucleófilos intracelulares, como glutation, este metabólito reativo reage com grupos
nucleofílicos presente em macromoléculas celulares (proteínas), resultando em
hepatotoxicidade (KALANT, 1991; KATZUNG, 2003; CRAIG; STITZEL, 2005).
44
6.3.3.5 Excreção
A meia-vida plasmática do paracetamol depende da dose, de sua velocidade
de absorção e biotranformação. A meia-vida normal é, em média, de 1 a 2 horas em
adultos e entre 2 e 2,5 horas em recém-nascidos, mas pode aumentar para 2 a 4
horas após a administração de grandes doses ou em presença de insuficiência renal
grave. Cerca de 2 a 5% da dose é eliminada de modo inalterada na urina,
aparecendo o restante na forma de metabólitos (KALANT, 1991; KATZUNG, 2003).
6.3.4 Farmacodinâmica
O paracetamol inibe fracamente a COX-1 e COX-2 periférica. Seus efeitos
analgésicos podem ser devidos à inibição da síntese de prostanóides (incluindo
prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos) no sistema nervoso central ou a
outros efeitos mediados centralmente que ainda não foram elucidados. Os efeitos
antipiréticos do paracetamol são decorrentes da atuação no hipotálamo, reduzindo
as alterações da temperatura corporal induzidas por pirógenos ao inibir a síntese de
prostaglandinas (CRAIG; STITZEL, 2005).
Segundo um experimento dirigido por Botting (2005), em camundongos,
testificou-se que o paracetamol também atua numa terceira isoforma da
cicloxigenase (COX-3), localizada no sistema nervoso central levando a diminuição
dos níveis de PGE2.
O paracetamol possui pequena ação anti-inflamatória, por ser mais atuante na
COX-3, não afeta os níveis de ácido úrico e carece de propriedades inibidoras das
plaquetas (CRAIG; STITZEL, 2005).
A droga mostra-se útil para tratamento de enxaqueca e alívio da dor de
intensidade leve a moderada, como cefaléia, mialgia, dor pós-parto, dor pósoperatório, dor crônica causada por câncer. Possui eficiência antipirética semelhante
ao ácido acetilsalicílico (KATZUNG, 2003).
45
6.3.5 Posologia
Os esquemas de administração do paracetamol visam obter o máximo de
benefício que sua ação terapêutica pode fornecer em paralelo com os riscos de
toxicidade, observando as condições dos pacientes.
Em adultos e crianças acima de 12 anos, visando à atividade antipirética e a
analgesia para dor leve a moderada e enxaqueca, faz-se administração de 325 mg a
500 mg a cada três horas, ou 325 mg a 650 mg a cada quatro horas, com dose
diária máxima de 4 g, por via oral ou retal (KALANT, 1991; KATZUNG, 2003; CRAIG;
STITZEL, 2005).
A regra de posologia geral para crianças com idade inferior a 12 anos,
almejando analgesia para dor leve a moderada e ação antipirética é a administração
de 15 a 30 mg/Kg/dose, por via oral, a cada 3 a 4 horas, por não mais de 5 doses
diárias por 5 dias contínuos. Entretanto, têm-se os seguintes ajustes, apresentados
na tabela seguir:
Tabela 3 – Esquema posológico do paracetamol em crianças.
IDADE
DOSE
INTERVALO
VIA
DOSES POR DIA
1 a 3 meses
30-60mg
8 horas
Oral
Máximo 4
3 meses a 1 ano
60-120mg
4-6 horas
Oral
Máximo 4
1 a 5 anos
120-150mg
4-6 horas
Oral
Máximo 4
6 a 12 anos
250-500mg
4-6 horas
Oral
Máximo 4
Fonte: Minas Gerais, 2010
6.3.6 Reações Adversas
Os sinais iniciais de toxicidade surgem dentro de 12 a 24 horas e consistem
em náusea, vômitos, diarréia e dor abdominal. Ocorrem sinais de hepatoxicidade
dentro de 72 horas, como icterícia. Além dos efeitos hepatotóxicos, podem ocorrer
necrose renal e lesão do miocárdio (CRAIG; STITZEL, 2005).
46
É rara a ocorrência de exantema cutâneo ou de outras reações alérgicas
leves. As alterações na contagem dos leucócitos são insignificantes e transitórias. A
necrose tubular renal e o coma hipoglicêmico representam complicações raras da
terapia prolongada com grandes doses. A lesão renal depende da hepatoxicidade. O
paracetamol se submete à bioativação em intermediários tóxicos que causam
necrose das células ao redor das veias centrais (centrolobular), pois os
componentes do sistema do citocromo P450 são encontrados nessas células em
abundância. Em doses mais altas, a área de necrose pode incorporar a área da
zona média (meio caminho entre a tríade portal e a veia central). Células ao redor da
tríade portal são expostas às mais altas concentrações; ocorre necrose hepática
com agentes de ação direta que pode ser fatal no adulto em superdosagem de 10 g
ou mais. O metabólito reativo formado no fígado pode deprimir facilmente o
suprimento normal de glutation e provocar lesão celular irreversível (CRAIG;
STITZEL, 2005).
Os lactentes e as crianças têm maior capacidade de efetuar a conjugação do
sulfato, em comparação com adultos. Assim o paracetamol é excretado
predominantemente na forma de conjugado de sulfatos em crianças, em contraste
com o conjugado de glicuronídio nos adultos. Acredita-se que essa sulfatação
aumentada do paracetamol, juntamente com o metabolismo diminuído através das
vias do citocromo P450 e aumento da renovação da glutation, possa explicar a
hepatoxicidade diminuída em crianças com menos de 6 anos de idade. Os sistemas
enzimáticos de fase II das crianças alcançam os níveis do adulto entre 3 e 6 meses
de idade (CRAIG; STITZEL, 2005).
O paracetamol atravessa a placenta, todavia, é utilizado por mulheres
grávidas, com poucos efeitos adversos para a mãe ou para o feto. Embora se tenha
identificado a presença do fármaco no leite materno, não há evidências
concludentes que associem o fármaco a anormalidades em decorrência do consumo
de leite materno em recém-nascidos (CRAIG; STITZEL, 2005).
47
6.3.7 Interações Medicamentosas
As interações medicamentosas do
paracetamol ocorrem nos níveis
farmacocinéticos e farmacodinâmicos.
O
paracetamol,
quando
administrado
concomitantemente
com
anticoagulantes cumarínicos e indandiônicos, aumenta a resposta hipotrombinêmica
e o aumento do risco de sangramentos. Quando utilizado com zidovudina, ocorre
aumento do efeito do paracetamol e redução da atividade da zidovudina (KALANT,
1991; CRAIG; STITZEL, 2005).
As resinas de ligação dos ácidos biliares podem ligar-se ao paracetamol
administrado por via oral no trato gastrintestinal, diminuindo a biodisponibilidade
(KATZUNG, 2003).
Em conjunto, ocorre alteração da meia-vida do cloranfenicol passando de
3,25 para 15 horas. Também aumenta os níveis plasmáticos de diflunisal
(KATZUNG, 2003).
Quando administrado com indutores enzimáticos da isoforma 2E1 (etanol,
isonizida), inibidores de 2E1 (dissulfiram), indutores da isoforma 3A4 (barbitúricos,
carbamazepina, glicocorticóides, antibióticos macrolídeos, fenitoína e rifampicina),
indutores da isoforma 1A2 (alimentos grelhados com carvão, vegetais crucíferos,
omeprazol), ocorre alteração da meia-vida, depuração e toxicidade (KALANT, 1991;
KATZUNG, 2003; CRAIG; STITZEL, 2005).
A biotransformação do paracetamol sofre alteração tornando-se acelerada em
mulheres que tomam anticoncepcionais orais (CRAIG; STITZEL, 2005).
6 4 ATIVIDADE ANTIPIRÉTICA EM CRIANÇAS: PARACETAMOL, IBUPROFENO E
DIPIRONA
A redução da febre em crianças e a manutenção de um estado confortável
são importantes para cuidadores e médicos pediatras. A utilização de antipiréticos,
portanto, desempenha importante papel na prática pediátrica diária, devendo ser
eficaz e seguro. Estudos prévios têm descrito a falta de coerência entre médicos,
48
enfermeiros e pais com relação à conduta adequada no tratamento de crianças
febris (SARRELL, 2006).
Atualmente, os antipiréticos mais recomendados para tratar crianças febris
são paracetamol, dipirona e ibuprofeno (BRICKS, 2005). O ácido acetilsalicílico,
ainda muito utilizado no Brasil, é contra-indicado para crianças menores de seis
anos, devido a sua maior toxicidade em comparação com outros antipiréticos
(BROOK, 2003; BRICKS, 2005).
6.4.1 Eficácia dos antipiréticos dipirona, ibuprofeno e paracetamol em crianças
Paracetamol, dipirona e ibuprofeno são amplamente prescritos para crianças,
como analgésicos e antipiréticos, sendo também os mais indicados por
farmacêuticos, por possuir eficácia
e segurança comprovadas
em doses
terapêuticas.
Wong et. al. (2001) realizaram um estudo multirracional, multicêntrico (8
centros) e multinacional (Brasil, Argentina/Chile, e México), com 628 crianças com
idade entre 6 meses e 6 anos (com peso corporal ≥ 5 Kg), capazes de receber
medicação por via oral, e que apresentaram temperatura timpânica entre 38,5ºC e
40,5ºC, e que utilizaram como antipiréticos paracetamol, ibuprofeno e dipirona.
Concluiu que os três medicamentos usados se mostraram seguros e eficazes na
redução da temperatura, sendo que a dipirona e o ibuprofeno se mostraram
significantemente mais efetivos na normalização da temperatura timpânica ≤ 37,5ºC
do que o paracetamol. No entanto, a dipirona superou o ibuprofeno e o paracetamol
na normalização da temperatura por mais tempo.
Embora a atividade antipirética induzida pela dipirona seja mais persistente,
em uma metanálise realizado por Perrott et. al. (2004), que objetivaram comparar
eficácia dos antipiréticos ibuprofeno de 5 a 10mg/kg e paracetamol 10 a 15 mg/kg
em crianças com idade inferior a 18 anos, o ibuprofeno foi um antipirético mais
eficaz do que o paracetamol nas mensurações realizadas em 2, 4 e 6 horas após a
administração do medicamento. Pursell (2002), em estudo comparativo entre o
ibuprofeno e o paracetamol, confirmou que, o ibuprofeno teve atividade antipirética
49
mais eficaz que o paracetamol tanto na redução da temperatura máxima quanto na
duração da ação antipirética.
Portanto, considerando os resultados obtidos nos artigos citados, a dipirona
apresentou melhor capacidade em manter a normalização da temperatura corporal
quando comparada com os outros antipiréticos, entretanto, quanto a sua efetividade
na normalização da temperatura, sua eficiência equiparou-se com a do ibuprofeno.
Em ambos os estudos comparativos da efetividade e da duração da ação
antipirética, entre o ibuprofeno e o paracetamol, o primeiro mostrou-se como sendo
a melhor opção nesses parâmetros.
DIPIRONA IBUPROFENO PARACETAMOL
Efetividade
+ +
+ +
+
Durabilidade
+ +
+
+
Efetividade
Purssell (2002)
------------+ +
+
Durabilidade
------------+ +
+
Efetividade
Perrott et. al. (2004) ------------+ +
+
Durabilidade
------------+ +
+
Wong et. al. (2001)
Quadro 1 – Resumo dos artigos da sessão 6.4.1
Fonte: Autores
6.4.2 Comparação da monoterapia dos antipiréticos com um regime de
alternância entre os medicamentos antipiréticos
O esquema terapêutico alternado utilizando paracetamol e ibuprofeno é
utilizado por mais de 50% dos pais ou cuidadores de crianças, contudo o método
utilizado entre eles não é padrão, ocorrendo em aproximadamente metade dos
casos, o uso de dosagem inadequada (MAYORAL, 2000).
Estudos aleatórios realizados comparando o uso de diferentes antipiréticos
demonstraram que a alternância do ibuprofeno e do paracetamol é mais efetiva do
que a monoterapia na diminuição da temperatura corporal em crianças febris
(HOLLINGHURST, 2008).
50
Sarrel et. al. (2006) compararam a eficácia clínica da monoterapia do
paraceramol e do ibuprofeno com o do regime de alternância desses fármacos, para
reduzir a febre e sinais de estresse em bebês e crianças israelenses de 6 a 36
meses. As drogas foram administradas a cada quatro horas de forma alternada e no
período de três dias. Ao fim do estudo concluiu-se que o esquema terapêutico
alternado se mostrou mais eficaz que o monoterapêutico na redução da temperatura
corporal, além de manter as temperaturas mais baixas por um período de tempo
mais prolongado. Este estudo fornece informações apenas sobre a segurança e a
eficácia em curto prazo (3 dias) destes medicamentos. Entretanto, o pequeno
número de crianças (464 crianças) e o curto tempo de tratamento (3 dias) na
amostra estudada, reduz o poder estatístico para detectar reações adversas graves.
Com o objetivo de investigar se a administração alternada do paracetamol e
ibuprofeno são superiores a uma monoterapia na capacidade manter normalizada a
temperatura e reduzir o desconforto em crianças febris, Hay et. al. (2008), realizaram
um estudo randomizado, cego, em uma rede básica de saúde e das famílias na
Inglaterra. A população analisada foi constituída por crianças com idade entre 6
meses a 6 anos com temperaturas axilar de pelo menos 37,8 ° C até 41,0 ° C. Nesse
estudo foi analisado o tempo sem febre (< 37,2 ºC) nas primeiras quatro horas após
a primeira dose dada, e a proporção de crianças relatadas como sendo normal na
escala de desconforto às 48 horas. Os resultados encontrados desmontaram que
em crianças febris, o esquema terapêutico alternado do paracetamol e ibuprofeno foi
mais eficaz em reduzir a temperatura corporal por um período mais prolongado, do
que o esquema de monoterapia utilizando o paracetamol como antipirético, porém
foi não observada diferença entre o esquema terapêutico alternado e a monoterapia
utilizando o ibuprofeno. Portanto, de acordo com Hay et. al. (2008), os pais,
enfermeiros, farmacêuticos e médicos, que utilizam antipiréticos para o tratamento
de crianças febris, devem ter como primeira escolha o uso da monoterapia do
ibuprofeno, sendo necessário considerar os benefícios e riscos relativos de utilizar
paracetamol em conjunto ao ibuprofeno durante 24 horas.
Em acordo, Erlewyn-Lajeunesse et. al. (2006), concluiram que a combinação
de paracetamol e ibuprofeno foi mais eficaz na redução da febre após uma hora da
administração do que o paracetamol sozinho. No entanto, o efeito é inferior a meio
grau centígrado, e não se acredita que esta seja uma diferença clinicamente
importante para justificar o uso rotineiro para a redução da febre rápida. O trabalho
51
foi realizado em um departamento de emergência pediátrica e, portanto, apenas
examinou em curto prazo o controle da febre sendo que um terço (39/123) das
crianças tiveram suas temperaturas registradas duas horas após a dose.
Adicionalmente, Kramer et. al. (2008), realizaram uma pesquisa prospectiva,
randomizada, duplo-cego, comparando a eficácia do paracetamol com a utilização
alternada de paracetamol e ibuprofeno, utilizando dados de 38 crianças saudáveis
de 6 meses a 6 anos, atendidas em uma clínica ambulatorial, apresentando febre
acima de 38 °C, com as temperaturas registradas nos intervalos de 0, 3, 4, 5 e 6
horas. Concluiu-se que não houve diferenças significativas nas temperaturas entre
os 2 grupos, nos tempos 0, 3 e 6 horas. Porém, o grupo que foi tratado com
esquema terapêutico alternado apresentou temperatura mais baixa no tempo de 4
horas (38,0 ° C contra 37,4 ° C, p= 0,05) e 5 horas (37,1 ° C contra 37,9 ° C, p =
0,0032). No entanto, a diferença na redução da febre foi transitória e de significado
clínico questionável. Segundo esses autores, a falta de percepção na diferença da
eficácia entre os 2 grupos não dá suporte para, rotineiramente, defender o uso de
antipiréticos em horários alternados. Desse modo, os profissionais de saúde devem
trabalhar em diminuir a preocupação dos pais em relação à febre, ao invés de
prescrever esquemas terapêuticos complexos de alternância com drogas, pois
muitas vezes tais esquemas têm pouca ou nenhuma diferença, clinicamente
importante, no controle da febre.
Todavia, Hay et al (2008) defendem que a orientação sobre o uso de duas
drogas combinadas não precisa ser tão cauteloso, pois existem evidências de
superioridade do uso alternado do ibuprofeno e paracetamol do que para a
monoterapia do paracetamol, porém a eficácia observada utilizando ibuprofeno
sozinho foi a mesma do esquema alternado.
Não foi encontrado nenhum estudo que comparasse o uso alternado desses
antipiréticos com a dipirona, porém acredita-se que essa medida seja segura, tendo
em vista que os medicamentos são metabolizados por diferentes vias e não
apresentam interações medicamentosas (BRICKS, 2005).
52
TERAPIA
ALTERNADA
Sarrell et. al. (2006)
MONOTERAPIA
+ +
+
+
IGUAL
IGUAL
IGUAL
Hollinghurst (2008)
+ +
+
+
Kramer et. al. (2008)
IGUAL
IGUAL
IGUAL
+ +
+ +
+
IBUPROFENO
PARACETAMOL
Erlewyn-Lajeunesse et. al. (2006)
Hay et. al. (2008)
Quadro 2 – Resumo dos artigos da sessão 6.4.2
Fonte: Autores
6.4.3 Avaliação de riscos decorrentes de eventos adversos e interações
medicamentosas
Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), considera-se reação
adversa qualquer resposta prejudicial ou indesejável, não-intencional, a um
medicamento, a qual se manifesta após a administração de doses normalmente
utilizadas no homem para profilaxia, diagnóstico ou tratamento de doença ou para
modificação de função fisiológica. Logo, ao se prescrever ou recomendar um
medicamento, deve-se cogitar se estes apresentam risco aceitável, ou seja, aquele
capaz de ser controlado por medidas de prevenção ou tratamento. Assim, torna-se
clinicamente interessante a classificação de Rawlins (1981), que divide as reações
adversas medicamentosas (RAM) em tipos A e B. As RAM do tipo A são as que
resultam de efeitos farmacológicos normais, no entanto aumentados, essas reações
seriam o resultado de uma ação e um efeito farmacológico exagerado de um
fármaco administrado em doses terapêuticas habituais. As de tipo B são as reações
que possuem efeitos farmacológicos totalmente anormais e inesperados, ainda que
considerando as propriedades farmacológicas de um medicamento administrado em
doses habituais (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2002; WANNMACHER, 2005).
Na seleção de medicamentos com similar eficácia clínica (hierarquicamente, o
primeiro critério de seleção), é preciso considerar a segurança comparativa entre
53
eles, a qual se torna elemento decisivo para recomendar um em detrimento de
outros. Os fármacos cujas reações adversas tenham as características de tipo A têm
genericamente menos potencial de risco. Isso porque, apesar da alta incidência, sua
previsibilidade admite medidas de controle – isto é, além de previsíveis, podem ser
prevenidos.
Nos
fármacos
com
reações
de
tipo
B,
caracterizadas
por
hipersensibilidade e idiossincrasia, única característica favorável é sua baixa
incidência (WANNMACHER, 2005).
A dipirona, o paracetamol e o ibuprofeno são fármacos com diferentes
potencialidades para efeitos adversos: a dipirona está condicionada a reações do
tipo B (em que se incluem as idiossincrásicas, raras, independentes de dose, como
agranulocitose e anemia aplástica) e o paracetamol e o ibuprofeno, as do tipo A (em
que se incluem reações mais freqüentes e previsíveis) (WANNMACHER, 2005).
O paracetamol, considerado nos EUA o medicamento mais seguro no
combate a febre em crianças, tem sofrido restrições ao uso, pois nas últimas duas
décadas a ingestão de doses excessivas desse medicamento foi responsável por
grande número de casos de lesão hepática aguda e diversas mortes (BRICKS,
2005).
Wannmacher (2005) comparou o risco dos eventos adversos atribuídos ao
paracetamol e dipirona. Segundo esse estudo o paracetamol é considerado seguro
em doses terapêuticas. A hepatotoxicidade relacionada a metabólitos ativos e outros
fatores apresenta considerável variação individual e associa-se à superdosagem
absoluta acidental ou deliberada. A suscetibilidade à hepatotoxicidade fica
aumentada por consumo de álcool, idade, etnia e interações medicamentosas com
outros fármacos lesivos ao fígado, mas, mesmo na presença desses fatores, é rara
com doses terapêuticas. A dipirona possui inquestionável eficácia que precisa ser
balanceada com suas reações adversas, sendo que as mais comumentes descritas
são sonolência, desconforto gástrico, náusea, boca seca, queda na pressão arterial
média e débito urinário, e mais raramente, são relatadas as discrasias sanguíneas
como leucopenia, agranulocitose, pancitopenias e anemia aplástica, e eventos como
anafilaxia, reações dermatológicas graves.
Ensaio clínico randomizado e duplo-cego realizado por Lesko e Mitchell
(1999), comparou a incidência de reações adversas sérias (sangramento
gastrointestinal agudo, insuficiência renal aguda, anafilaxia, síndrome de Reye,
asma, bronquite, vômitos e gastrite) induzidas por ibuprofeno (5 ou 10mg/kg/dose) e
54
paracetamol (12mg/kg/dose) em crianças febris até dois anos de idade. O risco de
graves efeitos adversos clínicos entre crianças menores de dois anos de idade, em
tratamento de curto prazo, foi pequeno e não variaram de acordo com a escolha da
medicação.
Os efeitos antipiréticos de dose única de dipirona, ibuprofeno e paracetamol
foram comparados por Wong et. al. (2001), em ensaio clínico randomizado e duplocego, multicêntrico e multinacional, e realizado em 628 crianças entre seis meses e
seis anos. Este estudo examinou a tolerabilidade dos três medicamentos na
população teste, avaliada por observação médica após seis horas e 14 dias de sua
ingestão. Como previsto a partir desse extenso estudo epidemiológico, não foram
observadas diferenças estatisticamente significativa na tolerabilidade. A maioria das
reações adversas foram de natureza gastrointestinal, como vômitos e diarréia. Do
total de reações por cada grupo, aquelas consideradas pelos pesquisadores
possivelmente relacionados com a droga, 17% foram do grupo da dipirona, 15% do
grupo do paracetamol, e 27% do grupo do ibuprofeno.
O ibuprofeno e paracetamol demonstraram a mesma tolerabilidade,
confirmada em metanálise de ensaios clínicos randomizados e duplo-cego
realizados em crianças por Perrott et. al. (2004), podendo ser concluído que não
havia evidência de que os medicamentos são diferentes uns dos outros e do placebo
em relação à segurança, não diferindo em termos de reações adversas graves nas
dosagens estudadas.
Em outro estudo realizado por Hay et. al. (2008), também foi investigado o
tratamento em regime de alternância com paracetamol e ibuprofeno, em
comparação com a monoterapia de ambos, utilizando posologia determinada pelo
peso da criança, para o paracetamol foi de 15 mg/kg por dose e ibuprofeno 10 mg/kg
por dose, e ao fim do estudo, em relação ao desconforto, as reações adversas mais
comuns foram diarréia e vômitos, confirmando o proposto no estudo de Wong et. al.
(2001). Não foram encontradas evidências de diferenças no desconforto associado à
febre nas primeiras 48 horas. A frequência de efeitos adversos não parece diferir
entre os grupos. No entanto, o número total de crianças vítimas de eventos adversos
foi demasiado pequeno para fazer comparações significativas entre os tratamentos.
Sarrell et. al. (2006), compararam o benefício da monoterapia do antipirético
paracetamol e ibuprofeno, relataram ao fim do estudo que há descrições ocasionais
de hemorragia digestiva ou falência renal com ibuprofeno e efeitos tóxicos do
55
paracetamol em crianças e adultos. Portanto, é importante que os médicos estejam
cientes de que em regime de alternância, paracetamol pode acumular-se na medula
renal, causando necrose tubular e toxicidade renal, isso ocorre pelo fato do
ibuprofeno bloquear a produção de prostaglandina renal e inibe a produção de
glutation, que desintoxica o metabólito tóxico do paracetamol. Entretanto, estes
resultados não podem ser extrapolados para crianças menores de 6 meses, crianças
com desnutrição, insuficiência renal ou alterações hepáticas, metabólicas,
endócrinas, neoplásicas ou doença, ou úlcera péptica, ou crianças com conhecidas
reações adversas aos anti-inflamatórios ou antipirético drogas. Além disso, o
pequeno número de crianças e o curto tempo de tratamento (3 dias) reduz o poder
estatístico do estudo para detectar reações adversas graves.
Adicionalmente, segundo Erlewyn-Lajeunesse et. al. (2006), o paracetamol e
ibuprofeno, são prescritos frequentemente sem incidentes, mas às vezes têm efeitos
secundários significativos; assim a combinação de ambas as drogas, devem ser
usadas com cautela.
Considerando a similar eficácia entre representantes de diferentes classes
farmacológicas, escolher os que apresentam risco potencial mais previsível –
consequentemente mais fácil de ser prevenido – atende aos preceitos do uso
racional de medicamentos. Segundo Wannmacher (2005) a dipirona, por seus
potenciais efeitos adversos, não deve ser a primeira escolha em pacientes febris ou
com dor leve que possam ter acesso a alternativas igualmente eficazes e mais
seguras por apresentarem efeitos previsíveis e, portanto, mais controláveis.
No Brasil, o mais favorável perfil de efeitos adversos comparativamente a
outros analgésicos, a melhor tolerabilidade digestiva em relação aos AINE e o baixo
custo recomendam o uso de paracetamol, desde que sejam amplamente difundidas
as pró-doses e as doses máximas diárias permitidas. Outra razoável precaução diz
respeito ao não-emprego de subdoses, sem o que perdurará a impressão de que o
medicamento tem menor eficácia, levando à administração de outros analgésicos
carreadores de maior risco (WANNMACHER, 2005).
56
6.5 CAUSAS DE RESTRIÇÃO DO USO DA DIPIRONA EM ALGUNS PAÍSES
COMO ESTADOS UNIDOS, REINO UNIDO, AUSTRÁLIA, SUÉCIA, NORUEGA.
Atualmente, o uso e a comercialização da dipirona são restritos para alguns
países, como Estados Unidos da América, Reino Unido, Austrália, Suécia, Noruega
e outros, pois estudos desenvolvidos que avaliam os aspectos toxicológicos do
fármaco obtiveram conclusões que alarmaram as agencias de vigilância sanitária
nacionais. Entretanto alguns países que mantiveram a comercialização da dipirona
basearam-se em estudos que obtiveram conclusões otimistas da toxicidade da
dipirona.
Segundo Discombe (1952), após realização de um estudo retrospectivo
agregando dados provenientes de três trabalhos também retrospectivos, detectou-se
uma elevadíssima incidência de morbidade de 1 caso em cada 115 exposições ( 8,6
em 1000 exposições) e uma mortalidade de 1 caso em cada 159 de exposições ( 6,2
por 1000 exposições), entretanto por erro metodológico, fez-se a extrapolação dos
resultados para a dipirona.
Em seguida, um estudo dirigido por Huguley (1964), utilizou a mesma base de
dados do estudo Discombe (1952), acrescentando apenas resultados de mais três
investigadores, obtendo resultados semelhantes, sendo os valores relacionando
dipirona com agranulocitose igualmente altos: uma incidência de agranulocitose de
0,79% (1 caso a cada 127 exposições). Entretanto, o erro do autor foi considerar que
a aminopirina e a dipirona eram similares, apesar de serem fármacos quimicamente
distintos.
Em 1986, foi publicado o Estudo Internacional de Agranulocitose e Anemia
Aplástica, mais conhecido como Estudo de Boston, que usou de metodologia e
tamanho da amostra consideráveis, colocando ponto final nas especulações sem
base científica aceitável. Envolveu mais de 40 pesquisadores, 300 hospitais e 22,2
milhões de pessoas, em 7 países: Alemanha, Itália, Hungria, Espanha, Israel,
Bulgária, Suécia acompanhadas por um período de quatro anos. O estudo detectou
100 casos de agranulocitose e as maiores incidências de agranulocitose não
coincidiram com um maior consumo da dipirona. Concluiu-se que a agranulocitose e
a anemia aplástica poderiam ser causadas por muitos medicamentos, assim como
agentes químicos e pesticidas, e que com todas as causas consideradas, a
57
incidência global de agranulocitose seria de seis por milhão de habitantes, ou seja,
extremamente baixa. Também se concluiu que um risco excessivo de agranulocitose
atribuível à dipirona é de 1,1 casos por milhão de pessoas expostas, que tivessem
tomado o fármaco durante o período de sete dias antes do início da doença.
Entre 1981 e 1990, um estudo realizado no Centro de Hematologia de São
Paulo, teve objetivo de determinar a incidência e a prevalência de agranulocitose
induzida por fármacos. Foram investigados 19.389 pacientes, mas apenas 5 tiveram
diagnóstico de agranulocitose. Os resultados apontaram uma prevalência de um
caso de agranulocitose para 3.878 casos hematológicos, enquanto que a incidência
variou de 0,44 a 0,82 casos de agranulocitose por milhão de habitantes a cada ano.
Em 1998, Andrade et al, analisaram a nível de reações adversas os fármacos
dipirona, ácido acetilsalicílico, diclofenaco e paracetamol, para agranulocitose,
anemia aplástica, anafilaxia e hemorragia digestiva. E concluíram a mortalidade
associada a cada um deles: paracetamol: 20 por 100 milhões; dipirona: 25 por 100
milhões; ácido acetilsalicílico: 185 por 100 milhões; diclofenaco: 592 por 100
milhões.
Em 1998, também foi publicado um relatório pela Organização Mundial de
Saúde (OMS) contendo uma avaliação comparativa acerca do risco/benefício do uso
de analgésicos como a dipirona, a indometacina, o ácido acetilsalicílico, o
diclofenaco, o paracetamol, a propilfenazona e o naproxeno, nos parâmetros
agranulocitose, anemia aplástica e hemorragia digestiva. O risco absoluto de
mortalidade associada à dipirona parece ser substancialmente menor comparado ao
risco associado aos anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) em geral. A
expectativa de óbitos/milhão de usuários foi consideravelmente menor com o uso da
dipirona, cerca de 0,20 óbitos/milhão de usuários, enquanto o paracetamol teve
expectativa de 0,25, a aspirina de 2,03, o diclofenaco de 5,92, o naproxeno de 6,48
e a indometacina de 11,7.
Segundo Hollington et al (2005), a incidência de discrasias sanguíneas e
agranulocitose em 7993 pacientes, dos quais 5270 receberam dipirona no pós
operatório, foi de 44 incidências de discrasias sendo que 4 foram associadas a
dipirona, enquanto nenhum caso de agranulocitose foi detectado.
A OMS, em março de 2010, divulgou uma lista modelo de medicamentos
essenciais dirigida a crianças até 12 anos de idade, onde considera os fármacos
ibuprofeno e paracetamol, enquanto abstem da adoção da dipirona como
58
medicamento essencial. Para o ibuprofeno, fez-se uma obervação quanto a idade
mínima para a utilização, sendo recomendado para maiores de tres meses de idade,
e quando necessário em idade inferior a estabelecida, deve-se analisar
comparativamente a eficácia analgésica e antipirética e a segurança com as outras
opções disponíveis. Para o paracetamol, as observações feitas são apenas
direcionadas a falta de atividade anti-inflamatória devido não haver comprovação
para o efeito.
A Agência Nacional Vigilância Sanitária (ANVISA) realizou em 2001, o “Painel
Internacional de Avaliação da Segurança da Dipirona”, com o objetivo de promover
amplo esclarecimento sobre os aspectos de segurança da dipirona, frequentemente
questionados por diversos segmentos médico-científicos e representantes de
setores envolvidos com a defesa do consumidor, contando com a participação de
renomados cientistas nacionais e estrangeiros, além de ouvintes representando
diversas instituições, inclusive o Ministério Público, elaborou um relatório da
literatura científica correlata, avaliando a metodologia aplicada nos testes, o número
de pacientes pesquisados e as conclusões obtidas em cada um. Chegou-se, então,
ao relatório final que descreve o consenso: de que a eficácia da dipirona como
analgésico e antipirético é inquestionável; que os riscos atribuídos à sua utilização
em nossa população até esta data, são baixos, e que os dados científicos
disponíveis apontando a ocorrência destes riscos não são suficientes para indicar
uma alteração do status regulatório (venda sem prescrição); os dados apresentados
neste painel permitem aos participantes concluírem que os riscos da dipirona são
similares, ou menores, que o de outros analgésicos/antipiréticos disponíveis no
mercado; a mudança de regulamentação atual da dipirona incorreria em aspectos
negativos para a população, aumentando os riscos de utilização de outros fármacos
indicados para a mesma finalidade terapêlutica. E fez as recomendações: aguardar
os resultados do Latin Study sobre a incidência continental de agranulocitose e
anemia aplástica relacionada a medicamentos; proceder à revisão de bulas com
informações ao paciente com linguagem adequada; desenvolver programa de
educação quanto ao uso racional de analgésicos e anti-inflamatórios; dar
continuidade ao sistema de farmacovigilância da ANVISA; criação de um grupo
permanente de consultores ad hoc constituído de peritos em anti-inflamatórios,
analgésicos e antipiréticos; revisão de todas as associações de analgésicos e antiinflamatórios.
59
Portanto, os estudos desenvolvidos no aspecto toxicológico e que possuíram
embasamento metodológico sem extrapolação de resultados, permitem considerar a
dipirona como um fármaco eficaz e acima de tudo seguro à saúde do paciente. Por
ser comercializado de forma livre e em adição a grande consumo, as ressalvas a
serem feitas são a respeito do uso indiscriminado e sem orientação do profissional
de saúde, o que aumenta a probabilidade de haver sobredose em conjunto da
consequentemente intoxicação pelo usuário.
60
7 CONCLUSÃO
Através da revisão organizada, descritiva e comparativa, observou-se que os
regimes de monoterapia para ambos os fármacos, a dipirona apresentou melhor
capacidade em manter a normalização da temperatura corporal quando comparada
aos outros antipiréticos. Porém, em relação à cinética de normalização da
temperatura, sua eficiência equiparou-se com a do ibuprofeno.
Verificou-se também que o esquema de terapia alternada dos fármacos
dipirona, paracetamol e ibuprofeno, teve resultado equivalente ao da monoterapia
com a dipirona e o ibuprofeno, para a normalização da temperatura corporal.
Entretanto, o esquema alternado pode ser introduzido no tratamento de crianças em
estado febril, quando a monoterapia não se mostra eficaz na redução da
temperatura corporal, sendo necessário considerar a segurança e os benefícios da
metodologia.
Nos estudos de tolerância e segurança, as reações adversas proveniente do
uso dos três fármacos foram equivalentes em frequência e intensidade. Porém a
segurança do tratamento deve ser avaliada pelo profissional de saúde com intuito de
personalizar as características do paciente.
Apesar de estudos que afirmam a toxicidade da dipirona usada em doses
terapêuticas, existem autores que defendem que a sua utilização é segura no
controle da temperatura corporal em crianças febris.
Dessa forma, percebe-se que paracetamol, dipirona e ibuprofeno são
amplamente utilizados por toda a população, principalmente por crianças em estado
febril. Assim, verifica-se a necessidade de estudos contínuos sobre eficácia,
tolerância e segurança, visto que algumas questões ainda não estão completamente
elucidadas.
61
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