Aracytin® - Profissional de Saúde (citarabina)

Aracytin®
citarabina
I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nome comercial: Aracytin®
Nome genérico: citarabina
APRESENTAÇÃO
Aracytin® pó liofilizado 100 mg em embalagem contendo 1 frasco-ampola + 1 ampola com 5 mL de solução
diluente (20 mg/mL).
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO INJETÁVEL POR VIA INTRAVENOSA, SUBCUTÂNEA,
INTRATECAL OU INFUSÃO INTRAVENOSA
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
COMPOSIÇÃO
Cada frasco-ampola de Aracytin® contém o equivalente a 100 mg de citarabina.
Excipientes: ácido clorídricoa, hidróxido de sódioa, água para injetáveisb e nitrogênioc.
A solução diluente contém álcool benzílico (vide item 5. Advertências e Precauções - Síndrome de Gasping e
Fertilidade, gravidez e lactação), água para injetáveis e nitrogênioc.
Uma ampola de 5 mL de diluente contém 45 mg de álcool benzílico.
a = utilizado para ajuste de pH.
b = removida durante o processo.
c = atmosfera inerte.
LLD_Bra_CDSv9.0_15Apr2016_v1_ARAPOI_06_VPS
18/Abr/2016
1
II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. INDICAÇÕES
Aracytin® (citarabina) é principalmente indicado na indução e manutenção da remissão de leucemias nãolinfocíticas agudas em adultos e crianças. É também útil no tratamento de outras leucemias, como leucemia
linfocítica aguda e leucemia mielocítica crônica (fase blástica). Aracytin® pode ser utilizado sozinho ou em
combinação com outros agentes antineoplásicos; frequentemente, os melhores resultados são obtidos na terapia
combinada.
Têm sido curtas as remissões induzidas pelo Aracytin® e não acompanhadas por terapias de manutenção.
Em regimes de altas doses com ou sem agentes quimioterápicos adicionais, Aracytin® mostrou-se efetivo para o
tratamento de leucemia de alto risco, leucemia refratária e leucemia recidivante aguda.
Aracytin® sozinho ou em combinação com outros fármacos (metotrexato, succinato sódico de hidrocortisona) é
utilizado por via intratecal para profilaxia e tratamento da leucemia com infiltração meníngea.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Leucemia Mieloide Aguda
A citarabina é um dos agentes individuais mais eficazes no tratamento da leucemia não-linfocítica aguda ou
leucemia mieloide aguda (LMA). A citarabina faz parte da maioria dos regimes de indução em LMA e as doses
comumente empregadas são 100-200 mg/m2 e pode ser coadministrada com outras drogas/quimioterápicos. Até
80% de remissão completa (RC) foi alcançada em pacientes com menos de 40 anos de idade. Apesar da terapia
de manutenção, muitos destes pacientes tiveram uma recaída e apenas 20% - 30% dos pacientes obtiveram
sobrevida em 5 anos. Assim livre de doença, o desafio é erradicar a doença subclínica em remissão.
A eficácia pode ser melhorada pelo emprego de doses superiores a 100-200 mg/m2, particularmente em pacientes
que não respondem a regimes de dose padrão ou naqueles que tem recaída. Altas doses de citarabina
(HDARAC), de 1-3 g/m2, foram empregadas para superar resistência aos medicamentos e penetrar no SNC. A
citarabina pode ser administrada sozinha como um tratamento de indução ou em combinação com antraciclinas,
ansacrina ou L-asparaginase (ASP). Foram observadas taxas RC de 25% - 84%.
Altas doses de citarabina em combinação com etoposídeo e daunorrubicina são eficazes no tratamento de LMA.
Taxas de RC 82,4% e 74,8% foram observadas em pacientes com idade mais jovens do que 46 anos e para os
pacientes com idade de 46 anos e mais velhos, respectivamente. Uma alta dose de citarabina em regime de
consolidação produziu resultados superiores em pacientes com LMA com idade acima de 60 anos com
citogenética de risco intermediário.
A citarabina em combinação com análogos da purina e antraciclinas foi eficaz em pacientes com LMA que
recaíram ou que não foram tratados previamente. Altas doses de citarabina também foram administradas no
tratamento pós-remissão de leucemias e observaram-se melhorias na duração média da remissão e sobrevida
livre de doença. Em sua pesquisa, Schiller et al utilizou citarabina numa dose de 200-500 mg/m2 por via
intravenosa em 2-3 cursos, intermitente ou continuamente até 7 dias, em 123 pacientes adultos. O período de
acompanhamento médio de 4,8 anos mostrou que 40 pacientes ficaram vivos (28 em RC), com uma duração
mediana de 12,8 meses e a sobrevida livre de doença aos 5 anos de 26% ± 8%. Eles sugeriram que a idade acima
de 45 anos e sexo masculino foram fatores prognósticos negativos.
A citarabina foi eficaz em combinação com fludarabina e ansacrina, seguida de regimes de condicionamento de
intensidade reduzida e transplante alogênico de células hematopoiéticas estaminais em pacientes com LMA
refratária ou recidivante.
A citarabina em combinação com inibidores da topoisomerase (ansacrina, mitoxantrona), análogos da purina e
do fator estimulante de colônia granulócitos, demostraram atividade encorajadora no tratamento da LMA.
LLD_Bra_CDSv9.0_15Apr2016_v1_ARAPOI_06_VPS
18/Abr/2016
2
Estudos combinando gentuzumabe ozogamicina, homoharringtonina, antraciclinas, vorinostate citarabina
encontraram resultados eficazes no tratamento da LMA.
O uso de uma dose intermediária de Ara-C (1g/m2 de 12 h × 12h) verificou-se ser eficaz no tratamento
principalmente da falha e recaída da LMA, leucemia linfocítica aguda (LLA) e linfoma não-Hodgkin
linfoblástico.
A citarabina em baixas doses (LD-AraC) é considerada como o padrão de tratamento em doentes idosos com
leucemia mieloide aguda (LMA) que não podem receber quimioterapia intensiva. Entre 2000 e 2014, 60
pacientes receberam 20 mg uma ou duas vezes ao dia por via subcutânea durante 10 dias consecutivos a cada 4-6
semanas. Taxa de remissão completa com LD-AraC foi de 7% versus 56% com quimioterapia intensiva e 21%
com agentes de hipometilação. Sobrevida global (SG) mediana dos pacientes tratados com LD-AraC foi de 9,6
meses com SG de 12% em 3 anos. Sobrevida com LD-AraC foi melhor do que com apenas os melhores cuidados
de suporte - BSC (P = 0,001). Apesar de não ser estatisticamente significativa, agentes quimioterápicos e
hipometilantes em dose intensa tendem a ser melhor do que LD-AraC em termos de SG (mediana: 12,4 meses e
16,1 meses, respectivamente). Apesar de uma tendência a favor de esquemas intensivos de agentes
quimioterápicos e hipometilantes sobre LD-AraC, nenhuma vantagem real foi demonstrada, enquanto LD-AraC
mostrou uma vantagem significativa comparativamente ao BSC.
Ciclos de altas doses de citarabina (HDC) foram associados com maior sobrevida livre de falhas e sobrevida
global do que 1 curso de HDC. Os pacientes incluídos no estudo – CALGB - com leucemia mieloide aguda e o
cariótipo t (8; 21) foram analisados retrospectivamente para determinar o desfecho após 1 (n = 29) 3 ou 4 ciclos
(n = 21) de HDC. A terapia de indução consistiu em citarabina e daunorrubicina. Terapia de intensificação
incluía um curso ou até 4 cursos de citarabina. Todos os pacientes obtiveram uma resposta completa após a
terapia de indução. Apenas 4 pacientes tiveram uma recaída da LMA após 3 ou mais cursos de HDC. A
sobrevida livre de doença em 5 anos e sobrevida global em 5 anos foram de 38% e 44% após um curso de HDC,
respectivamente, e 71% e 76% após 3 ou mais cursos de HDC, respectivamente.
Altas doses de citarabina foram eficazes quando usado com o transplante autólogo de medula óssea (TMO) em
um estudo de 60 pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA). Os pacientes com LMA em remissão foram
primeiramente tratados com dose elevada de citarabina 3g/m2 como terapia de consolidação. Após a recuperação
hematopoiética e avaliação da medula óssea, 44 pacientes foram submetidos ao TMO. A probabilidade
cumulativa de 2 anos de sobrevida livre de doença foi de 49% para todos os pacientes que entraram no estudo, e
61% para os pacientes que receberam TMO autólogo. A probabilidade de recaída para todos os pacientes foi de
44%, e 33% para os pacientes que foram submetidos a TMO.
Em uma análise ITT de adolescentes e adultos não tratados previamente (idade entre 16 e 55 anos) com leucemia
mieloide aguda (LMA) que receberam quimioterapia de indução padrão, não houve diferenças significativas na
sobrevida livre de doença entre os pacientes randomizados para receber altas doses de citarabina (n = 117) ou
aqueles que se submeteram ao transplante autólogo de medula óssea (n = 116), ou aqueles elegíveis que se
submeteram ao transplante alogênico de medula (n = 113). Sobrevida pós-remissão no grupo que se submeteu a
altas doses de citarabina foi melhor do que no grupo de transplante autólogo de medula (p = 0,05) ou o grupo de
transplante alogênico de medula (p = 0,04). A sobrevida global pode ter sido afetada por um maior número de
transplante alogênico de medula no grupo submetido à citarabina em dose elevada.
O regime FLAG (fludarabina , citarabina e filgrastim) provocou uma taxa de remissão completa de 56% em uma
coorte de 41 pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) de má-prognóstico (resistente, reincidente ou
secundária). Os indivíduos receberam um curso de indução única de FLAG, seguido por um curso de
consolidação se bem sucedida. O início mediano e duração da remissão completa foram 27 dias e 15 meses,
respectivamente. Não foram observadas diferenças significativas de gênero ou relacionadas com a idade nas
taxas de resposta. As toxicidades de FLAG foram toleráveis, com uma notável ausência de neurotoxicidade. A
sobrevida global mediana desta coorte foi de 11 meses.
O regime de CAT (ciclofosfamida, citarabina, e topotecana) resultou na remissão completa em 17% dos
pacientes com leucemia aguda recidivante ou refratária. 52 pacientes tinham leucemia mieloide aguda (LMA 12 refratárias, 40 recidivantes) e 11 pacientes tiveram leucemia linfocítica aguda (LLA - 3 refratárias, 8
recidivantes). A remissão completa (RC) foi alcançada em 11 pacientes (10 pacientes com LMA, 1 paciente com
LLD_Bra_CDSv9.0_15Apr2016_v1_ARAPOI_06_VPS
18/Abr/2016
3
LLA). A duração média da RC foi de 9 semanas e sobrevida média foi de 10 semanas; 10% dos pacientes ainda
estavam vivos aos 12 meses.
Altas doses de citarabina em associação com mitoxantrona foi eficaz no tratamento da leucemia mieloide aguda
(LMA) e pacientes com anemia refratária com excesso de blastos em transformação (RAEBIT - n = 47).
Remissão completa ocorreu em 45% dos pacientes (11 de 14 com LMA em primeira recaída, 4 de 8 com
RAEBIT; e 4 de 6 pacientes com LMA) idosos não tratados anteriormente. Após re-indução, 8 dos 9 doentes
com LMA (menos de 60 anos de idade) foram capazes de submeter-se a terapia intensiva (ou seja, transplante de
medula óssea) com recuperação hematológica bem sucedida.
A terapia de combinação com altas doses de etoposídeo e citarabina (sem uma antraciclina) resultou em remissão
completa em 26 de 41 pacientes (63%) com leucemia mieloide aguda recidiva ou refratária. A remissão completa
também foi observada em 10 dos 18 pacientes (56%) com leucemia linfocítica aguda refratária ou recidivante.
Em 9 pacientes com leucemia reincidente após o transplante de medula óssea alogênico, maus resultados foram
alcançados em apenas 2 pacientes que atingiram remissão completa de curta duração. Foram observados 7
mortes relacionadas com o tratamento. Este estudo indica que a taxa de resposta elevada pode ser conseguida em
pacientes com leucemia mieloide aguda recidivante ou refratária, sem a utilização de uma antraciclina.
Doses intermediárias de citarabina, a uma taxa de infusão moderada ao longo de um período de tempo
prolongado demonstrou alta eficácia e baixa mortalidade relacionada ao tratamento (leucemia mieloide aguda /n
= 40). Foram utilizadas três estratégias de dosagem variantes. No geral, 32 dos 40 pacientes (80%) obtiveram
remissão completa (RC) após o tratamento de indução (27 após um único curso e 5 depois de um segundo curso
de indução). 2 indivíduos alcançaram remissão parcial e 5 não tiveram resposta. Aos 3 anos, a taxa de sobrevida
global estimada foi de 56%, com 47% de todos os pacientes livres de falha do tratamento. 10 dos 32 que
alcançaram RC tiveram uma recaída, enquanto 59% daqueles que atingiram RC estavam livres de leucemia após
2 anos. Coleta de células tronco foi bem sucedida em 71% dos elegíveis para altas doses de quimioterapia. A
mortalidade relacionada com o tratamento ocorreu em 1 paciente (2,5%).
A adição de citarabina em dose elevada e mitoxantrona (HAM) para o tratamento de crianças com leucemia
mieloide aguda de alto risco (LMA; n = 310) produziu uma taxa de remissão completa de 78% e uma
probabilidade de sobrevida livre de eventos em 5 anos (SLE) de 44%. Pacientes recém-diagnosticados com
LMA com idades entre 0 e 17 anos (n = 471) foram randomizados para terapia de indução com citarabina (AraC), daunorrubicina, e etoposídeo (ADE) ou citarabina, idarrubicina e etoposídeo (AIE) imediatamente após o
diagnóstico. Após a terapia de indução, os pacientes foram randomizados de acordo com o nível de risco.
Pacientes de alto risco (n = 310) receberam HAM seguido de terapia de consolidação ou terapia de consolidação
seguido de HAM. Os doentes aleatorizados para HAM precoce (n = 98) atingiram uma RC de 88% e uma
probabilidade de SLE em 5 anos de 52% e os doentes randomizados para HAM tardiamente (n = 98) atingiram
uma RC de 85% e uma SLE em 5 anos de 45%. Houve uma melhora significativa na RC e na SLE em 5 anos em
pacientes de alto risco no presente estudo em comparação com controles históricos de pacientes de alto risco que
receberam dois ciclos de intensificação após o tratamento de consolidação com citarabina em altas doses e
etoposídeo, mas não receberam HAM (CR = 78% versus 68%; p = 0,007; 5 anos EFS = 44% versus 33%; p =
0,01).
A fludarabina seguida por citarabina com fator estimulador de colônias de granulócitos (regime FLAG)
provocou remissão completa em 70% de 19 crianças (média de idade de 6,4 anos) com leucemia mieloide aguda
reincidente ou refratária (LMA) ou leucemia linfocítica aguda (LLA). 20% e 10% foram classificados como
respondedores parciais e não respondedores, respectivamente. 13 pacientes receberam transplante de medula
óssea. Em uma média de 11,7 meses de seguimento após a terapia FLAG, a taxa de sobrevivência foi de 37%.
Os investigadores concluíram que o esquema FLAG é um regime aceitável em termos de eficácia e
tolerabilidade nesta população de alto risco, especialmente quando a quimioterapia intensiva prévia predispõe
cardiotoxicidade relacionada com a antraciclina.
Remissão completa foi alcançada em 11 de 22 crianças com leucemia mieloide aguda após 2 ciclos de citarabina
com daunorrubicina. A terapia de consolidação consistiu de 3 cursos de citarabina mais tioguanina e 1 curso de
ciclofosfamida.
A quimioterapia intensiva, incluindo a daunorrubicina, como parte do regime de indução e tratamento, foi
semelhante ao transplante autólogo de medula óssea (TMO) na sobrevida livre de eventos em crianças com
LLD_Bra_CDSv9.0_15Apr2016_v1_ARAPOI_06_VPS
18/Abr/2016
4
leucemia mieloide aguda (LMA). As crianças com LMA passaram por duas sessões de quimioterapia de indução
que consistia no seguinte esquema: daunorrubicina 45mg/ m2 nos dias 1, 2 e 3; citarabina 100mg/m2 através de
infusão contínua nos dias 1 a 7; tioguanina via oral 100 mg/m2 nos dias 1 a 7; altas doses de citarabina 3g/m2 em
infusão de 3 horas a cada 12 horas em 6 doses; citarabina intratecal de 40 mg/m 2 nos dias 1 e 8. O segundo ciclo
foi repetido no dia 15, mas sem a citarabina. Os pacientes que estavam em remissão foram então randomizados
para quimioterapia intensiva ou transplante de medula óssea (TMO). Todos os pacientes foram submetidos a
etoposídeo e terapia de consolidação com azacitidina. Quimioterapia intensiva de consolidação consistiu de
vários agentes, incluindo a daunorrubicina, a citarabina, tioguanina, etoposídeo, e azacitidina. Dos pacientes
elegíveis para a randomização (n = 232), a taxa de sobrevivência livre de eventos em 3 anos foi de 36% para o
grupo que realizou quimioterapia intensiva e 38% para o grupo de TMO. No entanto, o grupo TMO apresentou
uma menor taxa de recaída (31% versus 58%, p inferior a 0,05), mas uma maior taxa de mortalidade relacionada
ao tratamento (15% versus 2,7%, p inferior a 0,05) do que o grupo que recebeu quimioterapia.
Leucemia Mieloide Crônica
A citarabina em alta dose foi um regime eficaz para o tratamento da leucemia mieloide crônica (LMC) na fase
blástica. Regimes de tratamento com vindesina - prednisolona (VDSP) ou citosina - arabinosídeo - vindesina prednisolona (VDS-CP) ou citosina-arabinosideo-vindesina-prednisolona-mercaptopurina-6, devem ser os
tratamentos de escolha em pacientes com crise blástica da leucemia mieloide crônica também com morfologia
linfoide ou mieloide.
A daunorrubicina combinada com doses fixas de mesilato de imatinibe e citarabina, seguidos pelo transplante de
células tronco ou terapia de manutenção com agente único foi bem tolerado e apresentou uma alta taxa de
resposta. Mais de 55% dos pacientes obtiveram resposta completa hematológica (RCH).
A adição de citarabina ao imatinibe como uma terapia inicial para doentes com LMC foi associada a uma
elevada taxa de resposta molecular completa. As taxas de sobrevida livre de progressão e as taxas de sobrevida
global em 5 anos foram de 92% e 96%, respectivamente.
Em pacientes com LMC, a combinação de interferon alfa com citarabina demonstrou uma melhora na resposta
hematológica completa, resposta citogenética superior e taxas de sobrevida superiores em 3 e 5 anos em
comparação com interferon alfa isolado.
A combinação de duas vezes por dia de fludarabina e citarabina parece ser ativa, com uma taxa de resposta
global de 26% em pacientes com LMA refratária/recidivante, síndrome mielodisplásica de alto risco e na fase
blástica da LMC.
A homoharringtonina combinada com citarabina também foi um tratamento eficaz da crise blástica da LMC.
Num estudo de pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC) (n = 538), não houve diferença significativa na
sobrevivência de 5 anos e a resposta hematológica completa (RHC) aos 6 meses, nos doentes que receberam
interferon alfa-2a e baixa dose de citarabina e aqueles que receberam interferon alfa-2a isoladamente; sobrevida
de 5 anos foi de 68% e 65%, respectivamente, e RHC aos 6 meses foi de 62% e 55%, respectivamente. Houve
uma diferença significativa na resposta citogenética (MCgR - 66% a 100% para o cromossoma Filadélfia (Ph)
metáfases -negativo) entre o interferon alfa-2a em associação com citarabina versus e-2A alfa isoladamente aos
12 meses (21% contra 13%; p = 0,014) e 24 meses (28% e 18%; p = 0,003).
12 pacientes com menos de 18 anos de idade foram incluídos no estudo randomizado CML 91. Após a
aleatorização, 6 doentes receberam interferon (IFN) e citarabina (ARA-C 20 mg/m2 durante 10 dias de cada mês)
e 6 pacientes receberam interferon isolado. 6 meses após o início do tratamento, a resposta hematológica
completa foi obtida em todos os pacientes do grupo de IFN mais Ara-C e em 4 pacientes do grupo de IFN
isolado. Uma resposta citogenética superior foi observada em 3 pacientes do grupo de IFN mais Ara-C e em 2
doentes do grupo de IFN isolado. A combinação de IFN e Ara-C induz resposta hematológica completa e
respostas citogenéticas superiores e é bem tolerado em pacientes com menos de 18 anos de idade com LMC.
Esta combinação pode oferecer uma alternativa ao transplante de medula óssea em crianças na fase crônica da
LMC, sem um doador histocompatível.
Leucemia Linfocítica Aguda
LLD_Bra_CDSv9.0_15Apr2016_v1_ARAPOI_06_VPS
18/Abr/2016
5
Aos 5 anos, observou-se uma taxa de sobrevida global de 35%, com a administração de um curso de indução de
VP16-213 (etoposídeo), ansacrina, dose intermediária de aracitina durante 6 dias, prednisona e metotrexato
intratecal, seguido por um ciclo de consolidação com vincristina, ansacrina, alta dose de Ara-C durante 4 dias,
prednisona e metotrexato intratecal. A sobrevida livre de doença foi de 45% em 5 anos. A sobrevivência a longo
prazo para pacientes com leucemia linfocítica aguda tipo B ou T foi de aproximadamente 60% em comparação
com 15% para aqueles com LLA pré-B.
Os adultos com LLA e translocação (1; 19) teve um excelente prognóstico com ciclofosfamida hiperfracionada,
vincristina, doxorrubicina e dexametasona alternadas com metotrexato e altas doses de citarabina. Todos os
pacientes (n = 12) conseguiram RC, e a taxa de sobrevivência em 3 anos foi de 73%.
Sequenciamento de fludarabina, citarabina, ansacrina, globulina anti-timócitos (GAT-Fresenius) e regime
fracionado de irradiação total de corpo foi eficaz em pacientes com LLA refratária ou de alto risco representando
uma alternativa viável à ciclofosfamida/irradiação total do corpo especialmente para adultos mais jovens.
A combinação de fludarabina com citarabina, fator estimulante de colônias de granulócitos (FLAG) e
doxorrubicina lipossomal não peguilada foi usada em um grupo de muito alto risco de crianças para o tratamento
da leucemia aguda recidivante ou refratária e resultou num regime eficaz com uma remissão encorajadora.
A irradiação total do corpo em associação com ciclofosfamida e citarabina em dose elevada foi um plano
exequível e eficaz de condicionamento para pacientes adultos com LLA, tanto em remissão com em estágios
avançados, com uma resposta completa de 63,6%.
Altas doses de citarabina (3g/m2) a cada 12 horas - 8 doses, seguidas de um segundo ciclo de 4 doses a partir do
dia 21, foi eficaz no tratamento de leucemia meníngea em doentes de alto risco com leucemia linfocítica aguda
(LLA) e linfoma não-Hodgkin. Todos os pacientes que atingiram remissão do sistema nervoso central e da
medula óssea receberam consolidação em doses mensais com altas doses de citarabina. A remissão completa foi
observada em 13 dos 20 pacientes (65%), incluindo um adulto com leucemia granulocítica crônica em crise
blástica linfoide.
31 doentes receberam um regime de indução de dose intensa de citarabina por dia (3g/m 2) durante 5 dias;
mitoxantrona (80mg/m2), no dia 3, e G-CSF. A resposta completa foi alcançada em 31 pacientes (84%), com
uma duração de remissão mediana de 17 meses e a sobrevida média de 20 meses. Toxicidade aceitável foi
relatada, no entanto, todos os doentes tiveram neutropenia febril e necessitaram de antibióticos. Os autores
sugeriram que este regime se comparou favoravelmente ao esquema incluindo 4-vincristina, prednisona,
ciclofosfamida e doxorrubicina.
Remissão com toxicidade tolerável foi relatada em 66 pacientes adultos com recidiva ou LLA refratária. A
terapia consistia de: primeira fase - vindesina, daunorrubicina, erwinia-asparaginase e prednisona; segunda fase citarabina e etoposídeo. 64% dos doentes em primeira recidiva teve uma remissão completa. Sobrevida global
mediana para o estudo foi de 6,6 meses.
Em um estudo realizado pela Southwest Oncology Group (SWOG), uma taxa de resposta completa (RC) de 68%
foi alcançada em pacientes com leucemia linfocítica aguda (LLA), utilizando um esquema quimioterápico
intensivo; a taxa de RC foi de 35% em pacientes acima de 50 anos de idade e 79% em pacientes com menos de
50 anos de idade. A duração média de remissão, sobrevida livre de recidiva e sobrevida global foram 22.9, 20.9 e
17.7 meses, respectivamente. Para doentes que atingiram remissão após a indução, a consolidação consistiu de 3
ciclos de citarabina e metotrexato alternando com 3 ciclos de citarabina e tioguanina. Os pacientes receberam
também vincristina, prednisona, e asparaginase seguido por ciclofosfamida; metotrexato intratecal também foi
administrado.
Leucemia Meníngea
A utilização de um regime de quimioterapia intratecal intensificada com metotrexato, hidrocortisona e citarabina
reduziu o risco de recidiva do sistema nervoso central (SNC) em pacientes pediátricos com leucemia linfocítica
aguda. Os pacientes (n = 165) com 18 anos de idade ou mais jovens, receberam tratamento inicial com
metotrexato, seguido de terapia de indução da remissão com prednisona, vincristina, daunorrubicina,
asparaginase, etoposídeo e citarabina. Após a remissão completa, todos os pacientes receberam terapia de
consolidação com o metotrexato em altas doses e mercaptopurina. Foi realizada terapia intratecal com doses
LLD_Bra_CDSv9.0_15Apr2016_v1_ARAPOI_06_VPS
18/Abr/2016
6
adequadas à idade como indução da remissão. 163 dos 165 pacientes obtiveram remissão completa. O risco
cumulativo de uma recaída no SNC isolado em 5 anos pós-remissão foi de 1,2% e de qualquer recaída no SNC
foi de 3,2%. Os autores atribuem a baixa incidência de recaída no SNC à intensificação precoce da terapia
intratecal. A estimativa de sobrevida livre de eventos em 5 anos foi de 80,2%.
A citarabina intratecal tem atividade terapêutica nos casos de leucemia meníngea e foi tolerada por crianças em
uma dosagem de 70 mg/m2 de superfície corporal.
Altas doses de citarabina (HDARAC) foram eficazes por via intratecal na profilaxia e tratamento de leucemia ou
linfoma das meninges, eliminando a necessidade de irradiação craniana.
Uma RC de 65% foi alcançada em um sub-grupo de pacientes de prognóstico reservado extensivamente prétratado onde a dose elevada de citarabina (HDara-C) foi útil numa abordagem relativamente bem tolerada no
tratamento de leucemia meníngea, bem como na doença sistêmica em adultos com LLA e linfoma não-Hodgkin.
O tratamento com dose elevada de citarabina (HiDAC)/ASP resultou no completo clareamento do líquor em 6
(86%) de 7 pacientes com doença meníngea.
A combinação de metotrexato intraventricular e citarabina demonstrou uma taxa de resposta completa de mais de
90% em doentes até os 21 anos de idade com leucemia ou linfoma meníngeo recidivante. Os pacientes
receberam ambas as drogas através de um cateter Ommaya em 3 fases (indução, consolidação e manutenção) por
até 43 meses. 19 pacientes (n = 21) ficaram livres de doença meníngea por uma média de 15 meses. Em geral, o
regime foi bem tolerado, com pacientes que experimentam aracnoidite química (6), dor de cabeça leve (6),
náusea (2), e confusão (1).
Referências
1. Armentrout SA, Burns CP. Cytosine arabinoside as a single agent in the therapy of adult acute leukemia.
Am J Med Sci 1974;268(3):163-8.
2. Keating MJ, Smith TL, McCredie KB, et al. A four-year experience with anthracycline, cytosine
arabinoside, vincristine and prednisone combination chemotherapy in 325 adults with acute leukaemia.
Cancer 1981;47:2779-88.
3. Omura GA, Vogler WR, Lefante J, et al. Treatment of acute myelogenous leukaemia. Influence of three
induction regimens and maintenance with chemotherapy or BCG immunotherapy. Cancer 1982;49:1530-6.
4. Preisler HD, Rustum Y, Henderson ES, et al. Treatment of acute nonlymphocytic leukaemia: use of
anthracycline-cytosine arabinoside induction therapy and comparison of two maintenance regimens. Blood
1979;53:455-64.
5. Rai KR, Holland JF, Glidewell OJ, et al. Treatment of acute myelocytic leukaemia. A study by Cancer and
Leukaemia Group B. Blood 1981;58:1203-12.
6. Yates J, Glidewell O, Wiernik P, et al. Cytosine arabinoside with daunorubicin or adriamycin for therapy of
acute myelocytic leukaemia: a CALGB study. Blood 1982;60:454-62.
7. Willemze R, Zwaan FE, Colpin G, et al. High dose cytosine arabinoside in the management of refractory
acute leukaemia. Scand J Haematol 1982;29(2):141-6.
8. Schiller G, Gajewski J, Territo M, et al. Long-term outcome of high-dose cytarabine-based consolidation
chemotherapy for adults with acute myelogenous leukaemia. Blood 1992;80:2977-82.
9. Arlin ZA, Gaddipati J, Ahmed T, et al. Treatment of acute leukaemia with amsacrine and high-dose
cytarabine. Cancer Treatment Reports 1985;69:1001-2.
10. Capizzi RL, Poole M, Cooper MR, et al. Treatment of poor-risk acute leukaemia with sequential high-dose
ARA-C and asparaginase. Blood 1984;63:694-700.
11. Fiere D, Campos L, Van HV, et al. Intensive timed chemotherapy protocol for 37 resistant or relapsing acute
myeloid leukaemias. Cancer Treatment Reports 1986;70:285-6.
12. Gore M, Powles R, Lakhani A, et al. Treatment of relapsed and refractory acute leukaemia with high-dose
cytosine arabinoside and etoposide. Cancer Chemotherapy Pharmacol 1989;23:373-6.
13. Herzig RH, Wolff SN, Lazarus HM, et al. High-dose cytosine arabinoside therapy for refractory leukaemia.
Blood 1983;62:361-9.
14. Cassileth PA, Begg CB, Silber R, et al. Prolonged unmaintained remission after intensive consolidation
therapy in adult acute nonlymphocytic leukaemia. Cancer Treatment Reports 1987;71:137-40.
15. Lazarus HM, Vogler WR, Burns CP, et al. High-dose cytosine arabinoside and daunorubicin as primary
therapy in elderly patients with acute myelogenous leukaemia. A Phase 1-11 study of the Southeastern
Cancer Study Group. Cancer 1989;63:1055-9.
LLD_Bra_CDSv9.0_15Apr2016_v1_ARAPOI_06_VPS
18/Abr/2016
7
16. Low M, Lee D, Coutsouvelis J, et al. High-dose cytarabine (24 g/m2) in combination with idarubicin
(HiDAC-3) results in high first-cycle response with limited gastrointestinal toxicity in adult acute myeloid
leukaemia. Intern Med J 2013;43(3):294-7.
17. Willemze R, Suciu S, Meloni G, et al. High-dose cytarabine in induction treatment improves the outcome of
adult patients younger than age 46 years with acute myeloid leukemia: Results of the EORTC-GIMEMA
AML-12 Trial. J Clin Oncol 2013;32:219-28.
18. Hassanein M, Atenafu EG, Schuh AC, et al. High-dose cytarabine-based consolidation shows superior
results for older AML patients with intermediate risk cytogenetics in first complete remission. Leuk Res
2013;37(5):556-60.
19. Kim I, Koh Y, Yoon SS, et al. Fludarabine, cytarabine, and attenuated dose idarubicin (m-FLAI)
combination therapy for elderly acute myeloid leukemia patients. Am J Hematol 2013;88(1):10-5.
20. Nazha A, Kantarjian H, Ravandi F, et al. Clofarabine, idarubicin, and cytarabine (CIA) as frontline therapy
for patients ≤60 years with newly diagnosed acute myeloid leukemia. Am J Hematol 2013;88(11):961-6.
21. Faderl S, Wetzler M, Rizzieri D, et al. Clofarabine plus cytarabine compared with cytarabine alone in older
patients with relapsed or refractory acute myelogenous leukemia: results from the CLASSIC I Trial. J Clin
Oncol 2012;30(20):2492-9.
22. Krejci M, Doubek M, Dusek J, et al. Combination of fludarabine, amsacrine, and cytarabine followed by
reduced-intensity conditioning and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with highrisk acute myeloid leukemia. Ann Hematol 2013;92(10):1397-403.
23. Schneidawind D, Federmann B, Faul C, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation with reducedintensity conditioning following FLAMSA for primary refractory or relapsed acute myeloid leukemia. Ann
Hematol 2013;92(10):1389-95.
24. Fong CY, Grigoriadis G, Hocking J, et al. Fludarabine, cytarabine, granulocyte-colony stimulating factor
and amsacrine: an effective salvage therapy option for acute myeloid leukemia at first relapse. Leuk
Lymphoma 2013;54(2):336-41.
25. Jaglal MV, Duong VH, Bello CM, et al. Cladribine, cytarabine, filgrastim, and mitoxantrone (CLAG-M)
compared to standard induction in acute myeloid leukemia from myelodysplastic syndrome after
azanucleoside failure. Leuk Res 2014;38(4):443-6.
26. Yu W, Mao L, Qian J, et al. Homoharringtonine in combination with cytarabine and aclarubicin in the
treatment of refractory/relapsed acute myeloid leukemia: a single-center experience. Ann Hematol
2013;92(8):1091-100.
27. Garcia-Manero G, Tambaro FP, Bekele NB, et al. Phase II trial of vorinostat with idarubicin and cytarabine
for patients with newly diagnosed acute myelogenous leukemia or myelodysplastic syndrome. J Clin Oncol
2012;30(18):2204-10.
28. Attar EC, Johnson JL, Amrein PC, et al. Bortezomib added to daunorubicin and cytarabine during induction
therapy and to intermediate-dose cytarabine for consolidation in patients with previously untreated acute
myeloid leukemia age 60 to 75 years: CALGB (Alliance) Study 10502. J Clin Oncol 2013;31(7):923-9.
29. Peters WG, Willemze R, Colly LP. Results of induction and consolidation treatment with intermediate and
high-dose ara-C and m-AMSA containing regimens in patients with primarily failed or relapsed acute
leukemia and non-Hodgkin's lymphoma. Scand J Haematol Suppl 1986;44:7-16.
30. Heiblig M et al. Treatment with Low-Dose Cytarabine in Elderly Patients (Age 70 Years or Older) with
Acute Myeloid Leukemia: A Single Institution Experience. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2016 Jan
1;8(1):e2016009. doi: 10.4084/MJHID.2016.009. eCollection 2016.
31. Byrd JC, Dodge RK, Carroll A, et al: Patients with t(3;21)(q22;q22) and acute myeloid leukemia have
superior failure-free and overall survival when repetitive cycles of high-dose cytarabine are administered. J
Clin Oncol 1999; 17(12):3767-3775.
32. Stein AS, O'Donnell MR, Chai A, et al: In vivo purging with high-dose cytarabine followed by high-dose
chemoradiotherapy and reinfusion of unpurged bone marrow for adult acute myelogenous leukemia in first
complete remission. J Clin Oncol 1996; 14:2206-2216.
33. Cassileth PA, Harrington DP, Appelbaum FR, et al: Chemotherapy compared with autologous or allogeneic
bone marrow transplantation in the management of acute myeloid leukemia in first remission. N Engl J Med
1998; 339(23):1649-1656.
34. Carella AM, Cascavilla N, Greco MM, et al: Treatment of poor risk acute myeloid leukemia with
fludarabine, cytarabine, and g-csf (FLAG regimen): a single center study. Leuk Lymphoma 2001; 40(34):295-303
35. Cortes J, Estey E, Beran M, et al: Cyclophosphamide, ara-C and topotecan (CAT) for patients with
refractory or relapsed acute leukemia. Leukemia and Lymphoma 2000; 36(5-6):479-484.
LLD_Bra_CDSv9.0_15Apr2016_v1_ARAPOI_06_VPS
18/Abr/2016
8
36. Reece DE, Elmongy MB, Barnett MJ, et al: Chemotherapy with high-dose cytosine arabinoside and
mitoxantrone for poor-prognosis myeloid leukemias. Cancer Invest 1993; 11:509-516.
37. Gore M, Powles R, Lakhani A, et al: Treatment of relapsed and refractory acute leukaemia with high-dose
cytosine arabinoside and etoposide. Cancer Chemother Pharmacol 1989; 23:373-376.
38. Mantovani L, Hasenclever D, Krahl R, et al: Intermediate-dose cytarabine treatment delivered at moderate
infusion rates for de novo acute myeloid leukemia-results of a phase I-II study; the East German
Hematology and Oncology Group (OSHO). Leukemia Lymphoma 2002; 43(2):265-274.
39. [25] Creutzig U, Ritter J, Zimmermann M, et al: Improved treatment results in high-risk pediatric acute
myeloid leukemia patients after intensification with high-dose cytarabine and mitoxantrone: results of study
Acute Myeloid Leukemia - Berlin-Frankfurt-Munster 93. J Clin Oncol 2001; 19(10):2705-2713
40. McCarthy AJ, Pitcher LA, Hann IM, et al: FLAG (Fludarabine, high-dose cytarabine, and g-csf) for
refractory and high-risk relapsed acute leukemia in children. Med Pediatr Oncol 1999; 32:411-415.
41. Paton CM, Ekert H, Waters KD, et al: Treatment of acute myeloid leukemia in children. Aust N Z J Med
1982; 12:143-146
42. Ravindranath Y, Yeager A, Chang N, et al: Autologous bone marrow transplant versus intensive
consolidation chemotherapy for acute myeloid leukemia in childhood. N Engl J Med 1996; 334:1428-1434.
43. Lacoboni SJ, Plunkett W, Kantarjian HM, et al. High-dose cytosine arabinoside: treatment and cellular
pharmacology of chronic myelogenous leukemia blast crisis. J Clin Oncol 1986;4(7):1079-88.
44. Uzuka Y, Saito Y. Treatment of the blastic crisis of chronic myelogenous leukemia with the combination of
vindesine and prednisolone, and cytosine arabinoside. Tohoku J Exp Med 1983;139(4):419-20.
45. Deau B, Nicolini FE, Guilhot J, et al. The addition of daunorubicin to imatinib mesylate in combination with
cytarabine improves the response rate and the survival of patients with myeloid blast crisis chronic
myelogenous leukemia (AFR01 study). Leuk Res 2011;35(6):777-82.
46. Deenik W, Janssen JJ, Van der Holt B, et al. Efficacy of escalated imatinib combined with cytarabine in
newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia. Haematologica 2010;95(6):914-21.
47. Chen R, Ma B, Yang K, et al. Interferon alfa versus interferon alfa Plus cytarabine combination therapy for
chronic myeloid leukemia: a meta analysis of randomized controlled trials. Curr Ther Res Clin Exp
2011;72(4):150-63.
48. Jabbour E, Garcia-Manero G, Cortes J, et al. Twice-daily fludarabine and cytarabine combination with or
without gentuzumab ozogamicin is effective in patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia,
high-risk myelodysplastic syndrome, and blast- phase chronic myeloid leukemia. Clin Lymphoma Myeloma
Leuk 2012;12(4):244-51.
49. Li Y, Deng Z, Zhu J, et al. Homoharringtonine combined with cytarabine to treat chronic myelogenous
leukemia in myeloid blast crisis and its impact on bone marrow CD34+CD7+ cells. Acta Haematol
2014;132(2):172-6.
50. Baccarani M, Rosti G, de Vivo A, et al: A randomized study of interferon-alfa versus interferon-alfa and
low-dose arabinosyl cytosine in chronic myeloid leukemia. Blood 2002; 99(5):1527-1535.
51. Millot F et al. Alpha-interferon in combination with cytarabine in children with Philadelphia chromosomepositive chronic myeloid leukemia. J Pediatr Hematol Oncol. 2002 Jan;24(1):18-22.
52. Willemze R, Zijlmans JM, den Ottolander GJ, et al. High-dose Ara-C for remission induction and
consolidation of previously untreated adults with ALL or lymphoblastic lymphoma. Ann Hematol
1995;70(2):71-4.
53. Garg R, Kantarjian H, Thomas D, et al. Adults with acute lymphoblastic leukemia and translocation (1;19)
abnormality have a favorable outcome with hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin,
and dexamethasone alternating with methotrexate and high-dose cytarabine chemotherapy. Cancer
2009;115(10):2147-54.
54. Zohren F, Czibere A, Bruns I, et al. Fludarabine, amsacrine, highdosecytarabine and 12 Gy total body
irradiation followed by allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is effective in patients with
relapsed or high-risk acute lymphoblastic leukemia. Bone Marrow Transplant 2009;44(12):785-92.
55. Quarello P1, Berger M, Rivetti E, et al. FLAG-liposomal doxorubicin (Myocet) regimen for refractory or
relapsed acute leukemia pediatricpatients. J Pediatr Hematol Oncol 2012;34(3):208-16.
56. Mori T, Aisa Y, Kato J, et al. Safety and efficacy of total body irradiation, cyclophosphamide, and
cytarabine as a conditioning regimen for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with
acute lymphoblastic leukemia. Am J Hematol 2012;87(4):349-53.
57. Morra E, Lazzarino M, Inverardi D, et al: Systemic high-dose ara-C for the treatment of meningeal leukemia
in adult acute lymphoblastic leukemia and non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 1986; 4:1207-1211.
LLD_Bra_CDSv9.0_15Apr2016_v1_ARAPOI_06_VPS
18/Abr/2016
9
58. Weiss M, Maslak P, Feldman E, et al: Cytarabine with high-dose mitoxantrone induces rapid complete
remissions in adult acute lymphoblastic leukemia without the use of vincristine or prednisone. J Clin Oncol
1996; 14:2480-2485.
59. Freund M, Diedrich H, Ganser A, et al: Treatment of relapsed or refractory adult acute lymphocytic
leukemia. Cancer 1992; 69:709-716.
60. Hussein KK, Dahlberg S, Head D, et al: Treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults with intensive
induction, consolidation, and maintenance chemotherapy. Blood 1999; 73(1):57-63.
61. Pui CH, Mahmoud HH, Rivera GK, et al: Early intensification of intrathecal chemotherapy virtually
eliminates central nervous system relapse in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 1998;
92(2):411-415
62. Wang JJ, Pratt CB. Intrathecal arabinosyl cytosine in meningeal leukaemia. Cancer 1970;25(3):531-4.
63. Frick J, Ritch PS, Hansen RM, et al. Successful treatment of meningeal leukemia using systemic high-dose
cytosine arabinoside. J Clin Oncol 1984;2(5):365-8.
64. Bolwell BJ, Cassileth PA, Gale RP. High dose cytarabine: a review. Leukaemia 1988;2:253-60.
65. Morra E, Lazzarino M, Inverardi D, et al. Systemic high-dose ara-C for the treatment of meningeal
leukaemia in adult acute lymphoblastic leukemia and non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol
1986;4(8):1207-11
66. Amadori S, Papa G, Avvisati G, et al. Sequential combination of systemic high-dose ara-C and asparaginase
for the treatment of central nervous system leukemia and lymphoma. J Clin Oncol 1984;2(2):98-101.
67. Moser AM, Adamson PC, Gillespie AJ, et al: Intraventricular concentration times time (C x T) methotrexate
and cytarabine for patients with recurrent meningeal leukemia and lymphoma. Cancer 1999; 85:511-516.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
A citarabina, um nucleosídeo análogo da pirimidina, é um agente antineoplásico que inibe a síntese do ácido
desoxirribonucleico. Também apresenta propriedades antivirais e imunossupressoras. Estudos detalhados do
mecanismo de citotoxicidade in vitro sugerem que a ação primária da citarabina é a inibição da síntese da
desoxicitidina, entretanto, a inibição das citidina quinases e incorporação de um composto nos ácidos nucleicos
podem também ser responsáveis pelas ações citostáticas e citocidas do medicamento.
Propriedades Farmacocinéticas
A citarabina é desaminada a arabinofuranosil uracila no fígado e rins. Após administração intravenosa em
humanos, apenas 5,8% da dose administrada é excretada inalterada na urina após 12-24 horas; 90% da dose é
excretada na forma de produto desaminado. A citarabina parece ser metabolizada rapidamente, principalmente
no fígado e eventualmente nos rins. Após uma alta dose única intravenosa, os níveis sanguíneos caem para níveis
imensuráveis em 15 minutos na maioria dos pacientes. Alguns pacientes demonstraram níveis imensuráveis do
fármaco circulante 5 minutos após a injeção.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
A principal toxicidade dose-limitante da citarabina observada nas espécies testadas foi mielossupressão,
manifestada por megaloblastose, reticulocitopenia, leucopenia e trombocitopenia. Outros órgãos afetados foram
o fígado, os rins e o cérebro.
A citarabina produziu dano cromossômico extenso, incluindo quebras cromatoides e transformação maligna de
células de roedores in vitro. A citarabina é embriotóxica, teratogênica e apresentou toxicidade peri e pós-natal
em várias espécies. Nenhum estudo formal de fertilidade foi reportado, entretanto, anormalidades na cabeça dos
espermatozoides foram observadas durante o tratamento com citarabina em camundongos.
4. CONTRAINDICAÇÕES
Aracytin® é contraindicado a pacientes hipersensíveis à citarabina ou a qualquer componente do produto.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Geral: a citarabina deve ser utilizada apenaspor médicos experientes em quimioterapia antineoplásica.
LLD_Bra_CDSv9.0_15Apr2016_v1_ARAPOI_06_VPS
18/Abr/2016
10
Na terapia de indução, devem estar à disposição do paciente e da equipe médica recursos laboratoriais e de
suporte adequados para monitorar a tolerabilidade ao fármaco, proteger e manter pacientes comprometidos pela
toxicidade da medicação. O principal efeito tóxico de citarabina é a supressão da medula óssea, com leucopenia,
trombocitopenia e anemia. A toxicidade menos grave inclui náuseas, vômitos, diarreia e dor abdominal,
ulceração oral e disfunção hepática.
O médico deve considerar os possíveis benefícios ao paciente em relação aos conhecidos efeitos tóxicos da
citarabina. Antes de decidir quanto à terapia ou iniciar o tratamento, o médico deve se familiarizar com as
informações seguintes:
Efeitos Hematológicos: a citarabina é um potente supressor da medula óssea; o grau da supressão depende da
dose e do esquema terapêutico adotado. A terapia deve ser iniciada com cautela em pacientes com supressão da
medula óssea preexistente induzida por medicamentos. Pacientes que receberem este fármaco devem estar sob
rigorosa supervisão médica e, durante a terapia de indução, a contagem de leucócitos e plaquetas deve ser feita
diariamente. Devem ser realizados, frequentemente, exames da medula óssea após o desaparecimento dos blastos
da circulação periférica. Deve-se considerar a suspensão ou modificação do tratamento se a depressão da medula
óssea induzida por medicamento resultar em contagem plaquetária inferior a 50.000, ou se a contagem dos
granulócitos polimorfonucleares chegar a níveis inferiores a 1.000/mm3. As contagens de elementos figurados do
sangue periférico podem continuar diminuindo após a suspensão do medicamento e alcançar valores mais baixos
após períodos de 12 a 24 dias de interrupção do tratamento. Quando indicado, reiniciar a terapia quando
aparecerem sinais definitivos de recuperação medular. Devem estar à disposição do paciente os recursos para o
tratamento de eventuais complicações, possivelmente fatais, advindas da supressão da medula óssea (infecção
resultante da granulocitopenia e outras defesas orgânicas prejudicadas, bem como hemorragia secundária devido
à trombocitopenia).
Ocorreram reações anafiláticas durante o tratamento com citarabina. Relatou-se anafilaxia, que resultou em
parada cardiopulmonar aguda e exigiu ressuscitação. Esse fato ocorreu imediatamente após a administração
intravenosa de citarabina.
Terapia com altas doses: após terapia com altas doses de citarabina (2-3 g/m2), relatou-se toxicidade pulmonar,
gastrintestinal e do sistema nervoso central, grave, por vezes fatal (diferente daquela observada com os regimes
terapêuticos convencionais de citarabina). Essas reações incluem toxicidade reversível de córnea e conjuntivite
hemorrágica, que podem ser evitadas ou diminuídas através da administração profilática de colírio de
corticosteroide; disfunção cerebral e cerebelar, geralmente reversível, incluindo alterações de personalidade,
sonolência, convulsão e coma; ulceração gastrintestinal grave, incluindo pneumatose cistoide intestinal levando à
peritonite, sepse e abscesso hepático; edema pulmonar; lesão hepática com hiperbilirrubinemia aumentada;
necrose de alças intestinais e colite necrosante.
Ocorreram casos graves e alguns fatais de toxicidade pulmonar, síndrome da angústia respiratória em adultos e
edema pulmonar com esquemas terapêuticos com altas doses de citarabina. Foi observada uma síndrome de
angústia respiratória súbita, que progrediu rapidamente a edema pulmonar com cardiomegalia pronunciada
radiologicamente após terapia experimental com altas doses de citarabina empregada no tratamento da recaída de
leucemia.
Casos de cardiomiopatia com morte subsequente foram relatados após terapia experimental com altas doses de
citarabina em combinação com ciclofosfamida, na preparação para transplante de medula óssea. Isso pode ser
dependente do esquema posológico.
Ocorreram neuropatias periféricas motoras e sensoriais após a combinação de altas doses de citarabina,
daunorrubicina e asparaginase em pacientes adultos com leucemia não-linfocítica aguda. Deve-se observar o
surgimento de neuropatias em pacientes tratados com altas doses de citarabina, uma vez que alterações no
esquema terapêutico podem ser necessárias para evitar disfunções neurológicas irreversíveis.
Raramente, rash cutâneo severo levando à descamação foi relatado. Alopecia total é mais comumente observada
com terapia de altas doses do que com esquemas convencionais de tratamento com citarabina.
LLD_Bra_CDSv9.0_15Apr2016_v1_ARAPOI_06_VPS
18/Abr/2016
11
Quando o medicamento é administrado rapidamente em altas doses por via intravenosa, os pacientes
frequentemente sentem náuseas e podem vomitar por várias horas após a injeção. Esse problema tende a ser
menos grave se o medicamento for administrado por infusão.
Terapias com doses convencionais: dor abdominal (peritonite) e colite guáiaco-positiva, com neutropenia e
trombocitopenia concomitantes, foram relatadas por pacientes tratados com doses convencionais de citarabina
em combinação com outros medicamentos. Estes pacientes responderam a medidas terapêuticas não cirúrgicas.
Foram relatados casos de paralisia ascendente progressiva tardia resultando em morte em crianças com leucemia
mieloide aguda (LMA) tratadas com citarabina, em doses convencionais, por via intratecal e intravenosa em
combinação com outros medicamentos.
Função hepática e/ou renal: o fígado humano, aparentemente, metaboliza parte substancial da dose
administrada de citarabina. Especialmente pacientes com função renal ou hepática prejudicada podem apresentar
uma probabilidade mais alta de toxicidade do sistema nervoso central após tratamento com altas doses de
citarabina. A citarabina deve ser utilizada com cautela e, se possível, em doses reduzidas, nos pacientes com
função hepática ou renal prejudicada.
Devem-se realizar avaliações periódicas das funções medular, hepática e renal em pacientes sob tratamento com
citarabina.
Neurológicos: casos de reações adversas neurológicas severas que variaram de cefaleia à paralisia, coma e
episódios semelhantes a AVC foram relatados, principalmente em jovens e adolescentes aos quais foi
administrado citarabina por via intravenosa em combinação com metotrexato por via intratecal.
Síndrome da lise tumoral: como outros medicamentos citotóxicos, a citarabina pode induzir hiperuricemia
secundária à rápida lise de células neoplásicas. O clínico deve monitorar os níveis sanguíneos de ácido úrico em
seu paciente e estar alerta para o uso das medidas de suporte e farmacológicas necessárias para controlar o
problema.
Pancreatite: foi relatada pancreatite aguda em pacientes tratados com citarabina em combinação com outros
fármacos.
Efeitos imunossupressores/aumento da suscetibilidade às infecções: a administração de vacinas com
antígenos vivos ou atenuados em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos, incluindo
citarabina, pode resultar em infecções graves ou fatais. A vacinação com antígenos vivos deve ser evitada em
pacientes recebendo citarabina. Vacinas com antígenos mortos ou inativos podem ser administradas; no entanto,
a resposta à vacina pode estar diminuída.
Síndrome de Gasping: Este produto não contém álcool benzílico como excipiente, entretanto o álcool benzílico
está contido no diluente que acompanha o frasco com pó liofilizado para injeção. O conservante álcool benzílico
tem sido associado a eventos adversos graves, incluindo a "Síndrome de Gasping" e morte em pacientes
pediátricos. Embora doses terapêuticas normais deste produto normalmente entreguem quantidades de álcool
benzílico que são substancialmente mais baixas do que aquelas relatadas em associação com a "Síndrome de
Gasping", a quantidade mínima de álcool benzílico em que pode ocorrer toxicidade não é conhecida. O risco de
toxicidade do álcool benzílico depende da quantidade administrada e da capacidade de detoxificação da
substância pelo fígado e rins. Bebês prematuros e apresentando baixo peso ao nascer podem ser mais propensos
a desenvolver toxicidade (vide subitem Fertilidade, gravidez e lactação). Se a citarabina é utilizado em terapias
em altas doses ou terapia intratecal, não utilizar um diluente contendo álcool benzílico. A solução de cloreto de
sódio a 0,9% livre de conservante pode ser utilizada para a reconstituição (vide item 8. Posologia e Modo de
Usar).
Uso em Crianças
As advertências e precauções para as crianças são as mesmas daquelas descritas para pacientes adultos.
Fertilidade, gravidez e lactação
Uso durante a gravidez
LLD_Bra_CDSv9.0_15Apr2016_v1_ARAPOI_06_VPS
18/Abr/2016
12
Não existem estudos sobre o uso de citarabina em mulheres grávidas. A citarabina é teratogênica em algumas
espécies animais (vide item 3. Características Farmacológicas - Dados de Segurança Pré-Clínicos). O uso do
medicamento em mulheres que estão grávidas ou que podem engravidar deve ser realizado apenas após serem
considerados o benefício potencial e os danos potenciais tanto para mãe quanto para o feto. Mulheres
potencialmente férteis devem ser orientadas para evitar a gravidez.
Filhos de mães expostas a citarabina durante a gravidez (monoterapia ou em combinação com outros
medicamentos) nasceram normais; alguns deles nasceram prematuros ou com baixo peso. Algumas das crianças
normais foram acompanhadas desde a 6ª semana até 7 anos após a exposição, não mostrando anormalidade. Uma
criança aparentemente normal faleceu aos 90 dias de vida devido à gastroenterite.
Anormalidades congênitas foram relatadas, particularmente em casos nos quais o feto foi exposto à citarabina
durante o primeiro trimestre da gravidez. Isso inclui defeitos nos membros distais superiores e inferiores e
deformidades nas extremidades e nas orelhas.
Relatos de pancitopenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, anormalidades nos eletrólitos, eosinofilia
transitória, aumento nos níveis de IgM e hiperpirexia, sepse e morte ocorreram durante o período neonatal com
crianças expostas à citarabina in útero. Algumas destas crianças também eram prematuras.
Foram realizados abortos terapêuticos em mulheres em terapia com citarabina. Foram relatados casos de fetos
normais e de fetos com baço aumentado e trissomia de cromossomo C no tecido coriônico.
Devido ao perigo potencial de ocorrer anomalias durante a terapia citotóxica, principalmente durante o primeiro
trimestre de gravidez, a paciente que estiver grávida ou engravidar durante o tratamento com citarabina deve ser
orientada quanto ao risco potencial para o feto e a conveniência da continuidade da gravidez. Existe um risco
definido, embora consideravelmente reduzido, se o tratamento é iniciado durante o segundo ou terceiro trimestre
da gravidez. Embora tenham nascido crianças normais de pacientes tratadas com citarabina durante os três
trimestres de gravidez, recomenda-se o acompanhamento dessas crianças.
O álcool benzílico, presente no diluente, pode atravessar a placenta (vide item 5. Advertências e Precauções).
Aracytin® é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez, portanto, este
medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe
imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Uso durante a lactação
Não é conhecido se este medicamento é excretado no leite humano. Como muitos fármacos são excretados no
leite humano e devido ao risco potencial de reações adversas graves devido à citarabina em lactentes, deve-se
decidir entre descontinuar a amamentação ou a medicação, levando-se em conta a importância da medicação
para a mãe.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas
O efeito da citarabina na habilidade de dirigir ou operar máquinas não foi avaliado sistematicamente.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
- digoxina: foram observados decréscimos reversíveis nas concentrações plasmáticas de digoxina no estado de
equilíbrio e na excreção renal de glicosídeos em pacientes recebendo beta-acetildigoxina e esquemas
quimioterápicos contendo ciclofosfamida, vincristina e prednisona com ou sem citarabina ou procarbazina. Não
houve alterações aparentes nas concentrações plasmáticas de digitoxina no estado de equilíbrio. Portanto,
recomenda-se o monitoramento dos níveis plasmáticos de digoxina em pacientes recebendo esquemas
quimioterápicos combinados similares. A utilização de digitoxina por tais pacientes pode ser uma alternativa.
- gentamicina: um estudo de interação in vitro entre gentamicina e citarabina mostrou um antagonismo
relacionado à citarabina quanto à susceptibilidade de cepas de K. pneumoniae. Esse estudo sugere que, em
pacientes tratados com citarabina e recebendo gentamicina devido a uma infecção por K. pneumoniae, a ausência
LLD_Bra_CDSv9.0_15Apr2016_v1_ARAPOI_06_VPS
18/Abr/2016
13
de uma resposta terapêutica imediata pode indicar a necessidade de uma reavaliação do tratamento
antibacteriano.
- fluorocitosina: evidências clínicas mostraram uma possível inibição da eficácia da terapia com fluorocitosina
pela citarabina. Isto possivelmente ocorre devido a potencial inibição competitiva de sua captação.
- metotrexato: citarabina administrada via intravenosa concomitantemente com metotrexato via intratecal pode
aumentar o risco de reações adversas neurológicas graves como dor de cabeça, paralisia, coma e episódios
semelhantes a AVC (vide item 5. Advertências e Precauções).
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Aracytin® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e pode ser utilizado
por 60 meses a partir da data de fabricação.
As soluções reconstituídas com o diluente do produto tem pH de aproximadamente 5 e podem ser armazenadas a
temperatura ambiente durante 48 horas. Descartar qualquer solução túrbida.
Testes químicos e físicos realizados em estudos de estabilidade demonstraram que a citarabina, na concentração
de 0,5 mg/mL, é estável por 7 dias em temperatura ambiente quando misturada com soluções de água para
injetáveis, glicose 5% para injetáveis e cloreto de sódio 0,9%, em frascos de vidro para infusão ou bolsas
plásticas para infusão. Também é estável por 7 dias em temperatura ambiente, a -20°C e 4°C, quando misturada
nas concentrações de 8 - 32 mg/mL, em glicose 5% para injetáveis, glicose 5% em cloreto de sódio a 0,2 % para
injetáveis e solução de cloreto de sódio 0,9%, em frascos de vidro para infusão ou bolsas plásticas para infusão.
A citarabina é estável em temperatura ambiente, na concentração de 2 mg/mL, quando na presença de KCl
equivalente a 50 meq/500 mL em glicose 5% em água e cloreto de sódio 0,9%, por até 8 dias. A citarabina
também é estável em temperatura ambiente e refrigerado (a 8°C) por 7 dias nas concentrações de 0,2 a 1,0
mg/mL, quando em presença de bicarbonato de sódio equivalente a 50 meq/L em glicose 5% em água, ou
glicose 5% em cloreto de sódio 0,2%, em frascos de vidro Travenol ou bolsas Viaflex.
A injeção de citarabina, bem como as soluções para infusão preparadas a partir dela, não contém agentes
antimicrobianos. Portanto, recomenda-se que as reconstituições devem ocorrer imediatamente antes de serem
utilizadas, e a infusão deve ser iniciada assim que possível após o preparo da solução. A infusão deve ser
finalizada dentro de 24 horas a partir do início do preparo da mistura e o resíduo, descartado.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Características físicas e organolépticas antes da reconstituição: massa branca a quase branca.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Aracytin® não é ativo por via oral. A posologia e o método de administração variam de acordo com o esquema
terapêutico a ser utilizado. Aracytin® pode ser administrado por infusão ou injeção intravenosa, por via
subcutânea ou intratecal.
Em alguns pacientes ocorreu tromboflebite no local da injeção ou da infusão; raramente relatou-se dor e
inflamação nos locais da injeção subcutânea. Na maioria dos casos, entretanto, a medicação foi bem tolerada.
Os pacientes podem tolerar doses totais maiores quando recebem o medicamento por injeção intravenosa rápida
quando comparado por infusão lenta. Esse fenômeno está relacionado com a rápida inativação do Aracytin® e
com a curta exposição das células normais e neoplásicas susceptíveis a níveis significativos do medicamento
LLD_Bra_CDSv9.0_15Apr2016_v1_ARAPOI_06_VPS
18/Abr/2016
14
após injeção rápida. Células normais e neoplásicas respondem aparentemente de modo paralelo a esses diferentes
modos de administração; nenhuma vantagem clínica expressiva foi demonstrada para qualquer um deles.
Doses Convencionais: na terapia de indução de leucemia não-linfocítica aguda, a dose habitual de Aracytin®
em combinação com outros agentes quimioterápicos antineoplásicos é de 100 mg/m 2/dia por infusão intravenosa
contínua (dias 1-7) ou 100 mg/m2 IV a cada 12 horas (dias 1-7).
Doses Altas: 2-3 g/m2 por infusão intravenosa a cada 12 horas por 1-3 horas durante 2-6 dias, com ou sem
agentes quimioterápicos adicionais. Se for usada terapia de alta dose, não use diluentes contendo álcool benzílico
(vide item 5. Advertências e Precauções e item 7. Cuidados de Armazenamento do Medicamento).
Doses Subcutâneas: em geral, a dose é 20-100 mg/m2 dependendo da indicação do tratamento e do regime
posológico utilizado.
A literatura deve ser consultada sobre as recomendações atuais para o uso em leucemia.
Uso intratecal para leucemia meníngea
Ao preparar Aracytin® para uso intratecal, não utilizar diluentes contendo álcool benzílico (vide item 5.
Advertências e Precauções). Muitos médicos realizam a reconstituição com cloreto de sódio 0,9% livre de
conservantes para injeção e a utilizam imediatamente.
Aracytin® tem sido utilizado por via intratecal em leucemia aguda em doses que variam de 5 mg/m2 a 75 mg/m2
de superfície corpórea . A frequência de administração variou de uma vez ao dia por 4 dias até uma vez a cada 4
dias. A dose mais frequentemente usada foi de 30 mg/m2 a cada 4 dias até que os achados no líquido cérebroespinhal fossem normais, seguida por um tratamento adicional.
O regime de doses é usualmente determinado pelo tipo e gravidade das manifestações no sistema nervoso central
e pela resposta à terapia prévia.
Aracytin® tem sido utilizado por via intratecal em associação com succinato sódico de hidrocortisona e
metotrexato, ambos como profilaxia em crianças recém-diagnosticadas com leucemia linfocítica aguda, bem
como no tratamento de leucemia com infiltração meníngea. Sullivan reportou que a terapia profilática tripla
preveniu doenças do sistema nervoso central tardias apresentando índices de cura e sobrevida global similares
aos daqueles pacientes nos quais a radiação no sistema nervoso central e o metotrexato por via intratecal foram
usados com profilaxia inicial do sistema nervoso central. As doses utilizadas nesta terapia foram 30 mg/m2 de
citarabina, 15 mg/m2 de succinato sódico de hidrocortisona e 15 mg/m2 de metotrexato (uma dose única máxima
absoluta de 15 mg de metotrexato). O médico deve estar ciente deste regime de dose e notar que a dosagem de
metotrexato em pacientes pediátricos é diferente, com base na idade ao invés de área de superfície corporal.
A terapia profilática tripla após tratamento bem-sucedido do episódio meníngeo agudo pode ser útil. O médico
deve estar familiarizado com a literatura atual antes de instituir este programa.
O uso de Aracytin® por via intratecal pode causar toxicidade sistêmica, recomendando-se um cuidadoso
monitoramento do sistema hemopoiético. Pode ser necessária a alteração da terapia antileucêmica. Raramente
ocorre toxicidade significativa (vide item 5. Advertências e Precauções e item 9. Reações Adversas). Quando
Aracytin® é administrado por ambas as vias intratecal e intravenosa num período de poucos dias, existe um risco
aumentado de toxicidade espinal; entretanto, quando existe doença associada a risco de morte, o médico deve, a
seu critério, decidir sobre o uso concomitante de Aracytin® por via intratecal e intravenosa.
O envolvimento leucêmico focal do sistema nervoso central pode não responder ao Aracytin® por via intratecal,
podendo ser melhor o tratamento com radioterapia.
A experiência clínica acumulada até agora sugere que o sucesso com Aracytin® depende mais da competência
em modificar, dia a dia, a dosagem para obter o máximo de extermínio das células leucêmicas com toxicidade
tolerável, do que no esquema terapêutico básico escolhido no início da terapia. Quase sempre ocorre toxicidade,
exigindo alteração da dosagem. Alguns esquemas terapêuticos relativamente bem-sucedidos, prevendo esta
LLD_Bra_CDSv9.0_15Apr2016_v1_ARAPOI_06_VPS
18/Abr/2016
15
alteração, fornecem ao medicamento na dose máxima tolerada, durante 5 dias, a cada duas semanas, e
permitindo que os 9 dias intermediários sirvam para descanso e recuperação. Os estudos em animais, nos quais
esses esquemas são baseados, indicam que os maiores índices de respostas favoráveis apresentam-se quando o
tratamento é feito com ciclos múltiplos de administração de quantidades concentradas, resultam da capacidade
do animal portador de tolerar a maior dose total do fármaco com um extermínio mais completo das células
leucêmicas.
Se empregado por via intratecal, Aracytin® 100 mg não deve ser diluído com o diluente que acompanha a
embalagem e nem com outros contendo conservantes. A reconstituição com cloreto de sódio a 0,9% sem
conservantes é muito empregada, devendo a solução ser utilizada imediatamente, com descarte imediato do
excedente.
Compatibilidades a medicamentos
O Aracytin® é compatível com os seguintes medicamentos, em concentrações específicas, em glicose 5% em
água durante 8 horas: citarabina 0,8 mg/mL e cefalotina sódica 1,0 mg/mL; citarabina 0,4 mg/mL e fosfato
sódico de prednisolona 0,2 mg/mL; citarabina 16 mcg/mL e sulfato de vincristina 4 mcg/mL. Aracytin® também
é fisicamente compatível com metotrexato.
Uso em Crianças
Semelhante ao uso em adultos.
Uso em Idosos
Não são conhecidas até o momento recomendações especiais para os pacientes idosos, aplicando-se as
informações técnicas já descritas.
9. REAÇÕES ADVERSAS
Resumo do Perfil de Segurança (vide item 5. Advertências e Precauções)
Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático
Como a citarabina é um supressor da medula óssea, pode ocorrer anemia, leucopenia, trombocitopenia,
megaloblastose e redução de reticulócitos como resultado de sua administração. A gravidade dessas reações
depende da dose e do esquema terapêutico. Pode-se esperar a ocorrência de alterações celulares na morfologia
em esfregaços de medula óssea e de sangue periférico.
Após infusões constantes por 5 dias ou injeções agudas de 50 mg/m2 a 600 mg/m2, a depressão das células
brancas segue um curso bifásico. Independente da contagem inicial, do nível de dosagem ou esquema
terapêutico, existe uma queda inicial nas primeiras 24 horas, com nadir nos dias 7-9. Segue-se uma ligeira
elevação que atinge seu pico próximo ao décimo segundo dia. Uma segunda e mais profunda queda atinge seu
nadir nos dias 15-24. Ocorre, então, uma rápida elevação acima da linha de base nos 10 dias seguintes. A
depressão plaquetária é notada em 5 dias, com o pico de depressão ocorrendo entre os dias 12-15. A partir daí,
uma rápida elevação acima dos valores basais ocorre nos 10 dias seguintes.
Infecções e infestações
Infecções virais, bacterianas, fúngicas, parasitárias ou saprofíticas, em qualquer local do corpo, podem estar
associadas ao uso de citarabina sozinha, ou combinada com outros agentes imunossupressores após doses
imunossupressoras que afetem a imunidade celular ou humoral. Essas infecções podem ser leves, mas também
graves e até fatais.
Distúrbios dos tecidos musculoesquelético e conjuntivo
Síndrome da citarabina: A síndrome da citarabina foi descrita por Castleberry. Esta se caracteriza por febre,
mialgia, dor óssea, ocasionalmente dor torácica, rash maculopapular, conjuntivite e mal-estar. Geralmente ocorre
6-12 horas após a administração do medicamento. Os corticosteroides mostraram ser benéficos no tratamento ou
prevenção dessa síndrome. Se os sintomas forem considerados tratáveis, o uso de corticosteroides deve ser
considerado, assim como a continuação da terapia com citarabina.
LLD_Bra_CDSv9.0_15Apr2016_v1_ARAPOI_06_VPS
18/Abr/2016
16
As reações adversas relatadas são listadas abaixo pela Classe de Sistema de Órgãos MedDRA e por frequência.
As frequências são definidas como: Muito comuns ( 10%), Comuns ( 1%, < 10%), Incomuns ( 0,1%, < 1%),
Raras ( 0,01%, < 0,1%) e Frequência não conhecida (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis).
Tabela de Reações Adversas (Terapia convencional e em altas doses)
Infecções e Infestações:
Muito comuns Sepse, pneumonia, infecçãoa.
Frequência não conhecida Celulite no local da injeção.
Distúrbios dos Sistemas Sanguíneo e Linfático:
Muito comuns Insuficiência da medula óssea, trombocitopenia, anemia, anemia
megaloblástica, leucopenia, diminuição na contagem de reticulócitos.
Distúrbios do Sistema Imunológico:
Frequência não conhecida Reação anafilática, edema alérgico.
Distúrbios da Nutrição e Metabolismo:
Frequência não conhecida Diminuição do apetite.
Distúrbios do Sistema Nervoso:
Frequência não conhecida Neurotoxicidade, neurite, tontura, cefaleia.
Distúrbios Oculares:
Frequência não conhecida Conjuntiviteb.
Distúrbios Cardíacos:
Frequência não conhecida Pericardite.
Distúrbios Vasculares:
Frequência não conhecida Tromboflebite.
Distúrbios Respiratórios, Torácicos e Mediastinais:
Frequência não conhecida Dispneia, dor orofaríngea.
Distúrbios Gastrintestinais:
Muito comuns Estomatite, ulceração da boca, úlcera anal, inflamação anal, diarreia,
vômito, náusea, dor abdominal.
Frequência não conhecida Pancreatite, úlcera esofágica, esofagite.
Distúrbios Hepatobiliares:
Muito comuns Função hepática anormal.
Frequência não conhecida Icterícia.
Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo:
Muito comuns Alopecia, rash cutâneo
Comuns Úlcera da pele.
Frequência não conhecida Síndrome eritrodisestesia palmo-plantar, urticária, prurido, efélides.
Distúrbios dos tecidos musculoesquelético e conjuntivo:
Muito comum Síndrome da citarabina.
Distúrbios Renais e Urinários:
Frequência não conhecida Insuficiência renal, retenção urinária.
Distúrbios Gerais e Condições do Local da Administração:
Muito comuns Pirexia.
Frequência não conhecida Dor torácica, reações no local da injeçãoc.
Investigações:
Muito comuns Biópsia de medula óssea anormal, teste de esfregaço sanguíneo anormal.
a
pode ser leve, mas pode ser severa e por vezes fatal.
b
pode ocorrer com um rash cutâneo e pode ser hemorrágica com a terapia de dose elevada.
c
dor e inflamação no local da injeção subcutânea.
Reações adversas relatadas em associação com terapia em altas doses são incluídas na seguinte tabela
(vide também item 5. Advertências e Precauções):
LLD_Bra_CDSv9.0_15Apr2016_v1_ARAPOI_06_VPS
18/Abr/2016
17
Tabela de Reações Adversas (Terapia em Altas Doses)
Infecções e Infestações:
Frequência não conhecida Abcesso do fígado.
Distúrbios Psiquiátricos:
Frequência não conhecida Mudança de personalidadea.
Distúrbios do Sistema Nervoso:
Muito comuns Disfunções cerebrais, disfunção cerebelar, sonolência.
Frequência não conhecida Coma, convulsão, neuropatia periférica motora, neuropatia sensorial
periférica.
Distúrbios Oculares:
Muito comum Distúrbios da córnea.
Distúrbios Cardíacos:
Frequência não conhecida Cardiomiopatiab.
Distúrbios Respiratórios, Torácicos e Mediastinais:
Muito comuns Síndrome de angústia respiratória aguda, edema pulmonar.
Distúrbios Gastrintestinais:
Comuns Colite necrosante
Frequência não conhecida Necrose gastrintestinal, úlcera gastrintestinal, pneumatose intestinal,
peritonite.
Distúrbios Hepatobiliares:
Frequência não conhecida Dano hepático, hiperbilirrubinemia.
Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo:
Comum Esfoliação da pele.
a
Mudança de personalidade foi relatada em associação com disfunção cerebral e cerebelar.
b
Com morte subsequente.
Outras Reações Adversas
Uma pneumonite intersticial difusa, sem causa evidente, que pode ter sido relacionada à citarabina foi relatada
por pacientes tratados com doses experimentais intermediárias de citarabina (1 g/m2) com e sem outros agentes
quimioterápicos (meta-AMSA, daunorrubicina, VP-16).
Relatou-se uma síndrome de angústia respiratória súbita rapidamente progredindo para edema pulmonar e
cardiomegalia radiologicamente pronunciada, após a administração experimental de citarabina em altas doses no
tratamento de recidiva de leucemia; resultados fatais foram relatados.
Uso Intratecal
As reações adversas mais frequentemente reportadas após a administração intratecal foram náusea, vômito e
febre; estas reações foram leves e autolimitadas. Foi reportado ainda paraplegia. Foi relatada leucoencefalopatia
necrosante com ou sem convulsão; em alguns destes casos os pacientes estavam sendo tratados com metotrexato
e/ou hidrocortisona também via intratecal, bem como irradiação do sistema nervoso central. Neurotoxidade
isolada foi relatada. Ocorreu cegueira em 2 pacientes em remissão cujos, tratamentos consistiam da combinação
sistêmica de quimioterápicos, irradiação profilática do sistema nervoso central e uso de citarabina por via
intratecal.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,
disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária
Estadual ou Municipal.
10. SUPERDOSE
Não existe antídoto para uma superdose de citarabina. A administração de 12 doses de 4,5 g/m2, por infusão
intravenosa, durante 1 hora, a cada 12 horas, causou um aumento inaceitável na toxicidade irreversível do
sistema nervoso central e morte.
Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.
LLD_Bra_CDSv9.0_15Apr2016_v1_ARAPOI_06_VPS
18/Abr/2016
18
III – DIZERES LEGAIS
MS - 1.0216.0143
Farmacêutico Responsável: José Cláudio Bumerad – CRF-SP n° 43746
Fabricado e Embalado por:
Actavis Italy S.p.A
Nerviano, Milão – Itália
Registrado, Importado e Distribuído por:
Laboratórios Pfizer Ltda.
Av. Presidente Tancredo de Almeida Neves, 1555
CEP 07112-070 – Guarulhos – SP
CNPJ nº 46.070.868/0001-69
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
USO RESTRITO A HOSPITAIS.
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO.
Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 13/05/2016.
ARAPOI_06
LLD_Bra_CDSv9.0_15Apr2016_v1_ARAPOI_06_VPS
18/Abr/2016
19