visualizar - Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo

Diário Oficial
Imprensa Nacional
.Nº
REPÚBLICA FEDERATIVA DO
BRASIL
BRASÍLIA - DF
113 – DOU de 16/06/08 – p.73
MINISTÉRIO DA SAÚDE
SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE
CONSULTA PÚBLICA N° 3, DE 13 DE JUNHO DE 2008
O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribuições legais, adota a seguinte Consulta pública e determina sua
publicação, considerando;
- Considerando a importância do papel que desempenham os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas para a
melhoria da qualidade dos processos de atenção à saúde, para a prescrição segura e eficaz, para a democratização do
conhecimento médico, para o aperfeiçoamento da educação médica continuada, para a melhoria da qualidade da
informação prestada aos pacientes sobre as opções terapêuticas existentes nas diversas situações clínicas tornando-os
partícipes das decisões a serem tomadas e para a melhoria dos processos gerenciais dos programas assistenciais;
- Considerando a necessidade de estabelecer Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas para as diversas doenças
que contenham critérios de diagnóstico e tratamento, e, observando ética e técnicamente a prescrição médica,
racionalizem a dispensação dos medicamentos preconizados para o tratamento das doenças, regulamentem
suas indicações e seus esquemas terapêuticos e estabeleçam mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação
de resultados, garantindo assim a prescrição segura e eficaz;
- Considerando a necessidade de que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas a serem estabelecidos sejam
fruto de consenso técnico e científico, que sejam formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade, precisão de
indicação e posologia, que sejam respaldados por estudos clínicos de fase 3, meta-análises de ensaios clínicos
nacionais e/ou internacionais; e
- Considerando a necessidade de se promover ampla discussão destes Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas,
possibilitando a participação efetiva da comunidade técnico científica, sociedades médicas, profissionais de saúde e
gestores do Sistema Único de Saúde - SUS, na sua formulação, resolve:
Art. 1º - Submeter à Consulta Pública o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - ANGIOEDEMA
HEREDITÁRIO
- Danazol, constante do Anexo deste Ato e o Termo de Consentimento Informado dele integrante.
Art. 2º - Estabelecer o prazo de 60 (sessenta) dias a contar da data da publicação desta Consulta Pública, para que
sejam apresentadas sugestões, devidamente fundamentadas, relativas ao Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas
que trata o artigo 1º desta Consulta Pública.
§ 1º - As sugestões devem ser encaminhadas para o seguinte endereço eletrônico:
[email protected].
§ 2º - As sugestões enviadas deverão, obrigatoriamente, estar fundamentadas por:
I. Estudos Clínicos de fase 3 - realizados no Brasil ou exterior; e
II. Meta-análises de Ensaios Clínicos.
§ 3º - Caso exista necessidade de enviar volumes, desde que para complementar as sugestões encaminhadas por meio
eletrônico, conforme previsto no § 1º supra, os mesmos deverão ser enviados para o seguinte endereço: Ministério da
Saúde - Secretaria de Atenção à Saúde - Departamento de Atenção Especializada - Esplanada dos Ministérios - Bloco
"G" - 9º andar - sala 916 - CEP 70058-900 - Brasília - DF, com a seguinte identificação: Departamento de Atenção
Especializada - DAE/SAS/MS, "Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO complementação das sugestões encaminhadas por e-mail no dia xx/xx/2008".
§ 4ª - As sugestões deverão ser acompanhadas pelos documentos que as fundamentam, conforme previsto no
parágrafo 2º.
Sendo que no caso de publicações estrangeiras, as mesmas deverão ser enviadas na versão original, sem tradução.
Art. 3º - Determinar que o Departamento de Atenção Especializada - DAE/SAS/MS avalie as proposições apresentadas,
elaborando a versão final consolidada do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas ora submetido à Consulta Pública,
para que, findo o prazo estabelecido no artigo 2º, esse seja aprovado e publicado, passando a vigorar em todo o
território nacional.
Art. 4º - Estabelecer que, durante o período desta Consulta Pública e até a publicação da versão final consolidada, as
Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito federal e dos Municípios deverão utilizar o Protocolo ora submetido à
Consulta Pública na regulação da assistência a ser prestada e na dispensação dos medicamentos nele previstos, sendo
obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu representante legal, dos potenciais benefícios, efeitos colaterais,
contra-indicações e riscos relacionados ao uso do medicamento preconizado para o tratamento do Angioedema
Hereditário, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura do respectivo Termo de Consentimento
Informado, conforme modelo integrante do Protocolo.
Art. 5º - Esta Consulta Pública entra em vigor na data de sua publicação.
JOSÉ CARVALHO DE NORONHA
SECRETÁRIO6
ANEXO
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas
Angioedema Hereditário
Danazol
1. Introdução
O Angioedema Hereditário (AEH) é causado por uma deficiência congênita do inibidor da C1 esterase (C1-INH) uma
molécula natural inibidora da calicreina, bradicinina e outras serases protéicas do plasma. Trata-se de uma
imunodeficiência primária do sistema complemento, cuja herança é autossômica dominante e o gene está
localizado no cromossomo 111-10. Esta proteína também pode se encontrar diminuída por um catabolismo aumentado
(angioedema adquirido) 3-4.
Manifesta-se pelo surgimento de edema não pruriginoso, não doloroso e não eritematoso em qualquer parte do corpo,
principalmente na face e nas extremidades1,2. Este edema afeta os sistemas respiratório e gastrointestinais, podendo
desencadear edema de glote ou cólicas abdominais. Usualmente é uma condição benigna, mas quando a laringe está
envolvida o edema pode evoluir para comprometimento da respiração e asfixia. Angioedema pode também ser
um sintoma premonitório ou acompanhar uma reação anafilática. O acometimento do trato respiratório pode ser
responsável pelo óbito em cerca de 25% dos pacientes. As cólicas abdominais podem ser interpretadas como abdome
agudo e muitos pacientes podem ser submetidos a laparotomia exploradora desnecessariamente. O desencadeamento
das crises pode ocorrer espontaneamente ou por ansiedade, "stress", pequenos traumas, cirurgias, tratamento
dentários, menstruação ou gestação1-4.
O angioedema hereditário (AEH) deve ser investigado em pacientes com crises repetidas de angioedema e de dor
abdominal6. Pode ser classificado em tipo 1, nos defeitos quantitativos do inibidor de C1 esterase (C1-INH) e tipo 2, nos
defeitos funcionais da proteína. A forma mais comum é a tipo 1, ocorrendo em 85% dos casos, com níveis plasmáticos
reduzidos em 5-30% do normal. No tipo 2, o C1-INH permanece com níveis séricos normais ou mesmo elevados e só
pode ser diagnosticado por um ensaio funcional.
Não temos estudos de prevalência desta doença no Brasil. Nos Estados Unidos, estima-se que cerca de 10.000
pessoas apresentam esta doença.7
O Angioedema adquirido (AEA) é decorrente da presença de anticorpos anti-C1INH ou de uma anormalidade estrutural
do C1-INH levando à sua ligação com a albumina, formando complexos inativos3,4.
O diagnóstico diferencial das formas adquiridas pode ser feito através da dosagem da fração C1q que se encontra
reduzido. Nestas formas, deve-se pesquisar a presença de doenças linfoproliferativas.
Angioedema pode ser distinguido clinicamente de outras formas de edema pelas seguintes características: início rápido
(minutos a horas), distribuição assimétrica e em áreas não dependentes, envolvimento dos lábios, laringe e intestino,
associação com anafilaxia. O diagnóstico diferencial deve ser feito com angioedema comum não hereditário,
linfoedemas, macroqueilia da síndrome de Melkerson-Rosenthal e outros edemas de origem cardíaca e renal.1
2. Classificação - CID 10
• D84.1 Defeito no sistema complemento
• Diagnóstico
O diagnóstico é obtido através da presença de todos os critérios listados a seguir.7-10
• Anamnese, exame físico e quadro clínico compatível com angioedema;
• História familiar positiva;
• Constatação laboratorial de ausência do inibidor da C1 esterase ou defeito funcional da proteína, redução do
complemento hemolítico total (CH50) e pela diminuição das frações C2 e C4 do complemento. Deve-se ressaltar que
C4 e CH50 podem encontrar-se normais fora das crises.
3. Critérios de inclusão
• Serão incluídos neste protocolo de tratamento pacientes que apresentarem diagnóstico de angioedema hereditário
conforme item 3 e que apresentarem ocorrência de mais de um episódio de angioedema em um período de tempo
inferior a três meses.
4. Critérios de exclusão
Serão excluídos deste protocolo os pacientes que apresentarem pelo menos um dos critérios abaixo:
• sangramento genital de origem desconhecida;
• disfunção grave hepática, renal ou cardíaca;
• gravidez ou lactação;
• porfiria;
• hipersensibilidade ao medicamento.
5. Casos Especiais
Os pacientes expostos a situações que possam desencadear um evento grave tais como manipulação da cavidade oral
para cirurgia odontológica ou manobras endoscópicas, devem utilizar o danazol com intuito profilático conforme
orientação no item 7.11-22
6. Tratamento
O tratamento do paciente com angioedema deve ser avaliado inicialmente pelo grau de comprometimento das vias
aéreas, se houver edema envolvendo a língua, úvula, palato mole ou laringe e a possibilidade de progressão para
insuficiência ventilatória. Nestas situações de emergência, a aplicação da epinefrina, de anti-histamínicos
ou corticosteróides não será eficaz. A realização de traqueostomia nos casos refratários pode ser necessária.7,9,17
Os seguintes medicamentos podem ser recomendados no tratamento do AEH: andrógenos atenuados (danazol) e
agentes antifibrinolíticos:
ácido épsilon aminocaproico (inbidor da plasmina) e ácido tranexâmico (inibidor da ativação do plasminogênio). Na
profilaxia a longo-prazo das crises recomenda-se a utilização de androgênios7-17. Ensaio clínico duplo-cego com nove
pacientes comparou 93 cursos de 28 dias de danazol ou placebo em pacientes com angioedema hereditário. As crises
ocorreram em 93.6% dos cursos com placebo contra 2.2% do danazol (P<0.001). Análise do efeito do danazol
demonstrou que as crises ocorreram mais tardiamente nos pacientes durante um curso de placebo precedido de um
curso de danazol (média de 14 dias contra 9 dias se precedido de placebo;
P<0,05). Não houve diferença de efeitos adversos nos dois grupos (cursos).15 Considerando a magnitude do efeito
neste ensaio clínico o danazol é o medicamento de primeira escolha nesta doença para prevenir novas crises. As
contra-indicações para seu uso são:
• gestantes (possibilidade de efeitos androgênicos no feto de sexo feminino);
• amamentação;
• sangramento genital de origem desconhecida;
• insuficiência renal, hepática ou cardíaca;
• neoplasia de próstata.
O paciente deve ser monitorizado pela possibilidade de desenvolver adenoma hepático e hipertensão intracraniana
benigna (pseudo tumor cerebral) após o uso prolongado deste medicamento.
22,22
Dada a raridade da situação clínica os estudos com outros medicamentos além do danazol são metodologicamente
limitados.
Estudos de acompanhamento de longo prazo de pacientes utilizando danazol demonstram que o benefício da
prevenção de crises é maior em casos mais graves e recomendam que a monitorização de efeitos adversos é
mandatória.13,14
Os inibidores da plasmina podem ser utilizados no sexo feminino e em crianças (efeito dos androgênios sobre o
crescimento).
Os pacientes devem ser controlados para a ocorrência de trombose venosa. É descrita a utilização do ácido épsilon
aminocapróico e do ácido tranexâmico, com resposta moderada nos casos refratários ao uso de danazol. Estes
medicamentos são de uso hospitalar e, portanto, não fazem parte do Componente de Medicamentos de Dispensação
Excepcional.
6.1. Apresentações disponíveis
• Danazol: cápsulas de 100mg.
Esquemas de Administração
• Danazol: 400-600mg, via oral divididas em duas tomadas diárias, durante o primeiro mês. Após avaliar a resposta
clínica (ausência de evento agudo) e laboratorial (atividade da C1-INH em aproximadamente 50% do valor normal e C4
dentro dos valores normais). Se o resultado inicial for satisfatório promover a redução da dose do danazol em um terço
a cada mês. Quando a dose atingir 200mg/dia reduzir em um quarto a cada dois meses e a cada três
meses para doses inferiores a 100mg/dia.
• Na profilaxia: danazol (200 - 400mg/dia) durante duas semanas antes do procedimento, com o dobro da dose utilizada
para controle clínico.
Benefícios esperados com o tratamento clínico
• Redução do número e/ou gravidade das manifestações do angioedema.
6.2. Tempo de tratamento
O tratamento deve ser mantido continuamente. A menor dosagem do medicamento deve ser estabelecida para o
controle dos sintomas clínicos e minimização dos efeitos adversos.
7. Monitorização
• Danazol: hemograma, plaquetas, provas de função hepática, perfil lipídico, exame qualitativo de urina devem ser
realizados a cada 6 meses. Sugere-se ecografia abdominal anual para visualização hepática e esplênica. Em pacientes
usando danazol e carbamazepina podem ocorrer significantes aumentos dos níveis de carbamazepina com resultante
toxicidade. Para os pacientes com deficiência de C1-INH e angioedema deve-se evitar o uso de inibidores da
angiotensina (IECA) e estrogênios. Recomenda-se a criação de Centro Estadual de Referência onde registro e
monitorização de efeitos adversos e benefícios possam ser avaliados no longo prazo.
8. Termo de Consentimento Informado
É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais
relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste Protocolo, o que deverá ser formalizado por meio da
assinatura de Termo de Consentimento Informado.
9. Referências Bibliográficas
- Atkinson JP.Pathogenesis and clinical manifestations of hereditary angioedema. In: UpToDate, Rose, BD (Ed),
UpToDate, Waltham, MA, 2008.
- Morgan BP, Harris CL. Complement therapeutics: history and current progress. Molecular Immunology 2003;40:159170.
- Davis III AE. The pathogenesis of hereditary angioedema. Transfusion and Apheresis Science 2003;29:195-203.
- Svetomir NM, David JI, Evangelos AF, Robert P. Acquired C1 esterase inhibitor deficiency. Annals of Internla Medicine
2000;132(2):144-150
- Binkley K, Davis III AE. Estrogen-dependent inherited angioedema. Transfusion and Apheresis Science 2003;29:215219
- Nzeako UC, Frigas E, Tremaine WJ. Hereditary Angioedema. Archives of Internal Medicine 2001;161:2417-2429
- Bork Konrad, Hardt J, Schickentanz KH, Ressel N. Clinical studies of suddent upper airway obstruction in patients with
hereditary angioedema due do C1 esterase inhibitor deficiency. Archives of Internal Medicine 2003;163:1229-1235.
- Kirschfink M ; Grumach AS. Deficiências de Complemento In: Grumach AS Alergia e Imunologia na Infância e na
Adolescência, Atheneu, Rio de Janeiro, 2001, pp 497-514
- Cicardi M, Zingale LC, Pappalardo E, Folcioni A, Agostoni A. Autoantibodies and lymphoproliferative diseases in
acquired C1-inhibitor Medicine (Baltimore). 2003 Jul;82(4):274-81.
- Gompels MM, Lock RJ, Unsworth DJ, Johnston SL, Archer CB, Davies SV Misdiagnosis of hereditary angio-oedema
type 1 and type 2 Br J Dermatol. 2003 Apr;148(4):719-23.
- Craig T. Appraisal of danazol prophylaxis for hereditary angioedema. Allergy Asthma Proc. 2008 Apr 2 [Epub]
- Zuraw BL. Diagnosis and management of hereditary angioedema: an American approach. Transfusion and Apheresis
Science 2003;29:239-245.
- Bork K, Bygum A, Hardt J. Benefits and risks of danazol in hereditary angioedema: a long-term survey of 118 patients.
Ann Allergy Asthma Immunol. 2008 Feb;100(2):153-61.
- Zuraw BL. Hereditary angiodema: a current state-of-the-art review, IV: short- and long-term treatment of hereditary
angioedema: out with the old and in with the new? Ann Allergy Asthma Immunol. 2008 Jan;100(1 Suppl 2):S13-8.
- Banerji A, Sloane DE, Sheffer AL. Hereditary angioedema: a current state-of-the-art review, V: attenuated androgens
for the treatment of hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008 Jan;100:S19-22.
- Farkas H, Harmat G, Fúst G, Varga L, Visy B. Clinical management of hereditary angio-oedema in children. Pediatric
allergy and immunology 2002;13:153-161.
- Fay A, Abinun M. Current management of hereditary angio-oedema. J Clin Pathol 2002;55:266-270.
- Cicardi M, Zingale L. How do we treat patients with hereditary angioedema. Transfusion and Apheresis Science
2003;29:221-227.
- Bowen T, Hebert J, Ritchie B, Burnham J, MacSween M, Warrington R, et al. Management of hereditary angioedema:
a Canadian approach. Transfusion and Apheresis Science 2003;29:205-214.
- Gelfand JÁ, Sherins RJ, Alling DW, Frank MM. Treatment of hereditary angiodema with danazol. NEJM
1976;295:1444-1448
- DrugDex. Micromedex Healthcare Series - Integrated Index ® System. Vol. 120. 1974-2004. 3 CD-ROM.
- Drug Facts and Comparisons, 2007.Ed. Wolters Kluwer Health. St. Loius. 2007.
TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO DANAZOL
Eu, _____________________, (nome do(a) paciente), abaixo identificado(a) e firmado(a), declaro ter sido informado(a)
claramente sobre todas as indicações, contra-indicações, principais efeitos colaterais e riscos relacionados ao uso do
medicamento danazol, indicado para o tratamento do angioedema hereditário.
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso o
tratamento seja interrompido.
Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram resolvidas pelo médico ____________________
(nome do médico que prescreve).
Expresso também minha concordância e espontânea vontade em submeter-me ao referido tratamento, assumindo a
responsabilidade e os riscos pelos eventuais efeitos indesejáveis.
Assim, declaro que:
Fui claramente informado(a) de que o medicamento pode trazer o seguinte benefício:
• redução do número e/ou gravidade das manifestações do angioedema.
Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes contra-indicações, potenciais efeitos colaterais e riscos:
• medicamento classificado na gestação como:
- categoria X (seu uso é contra-indicado em gestantes ou em mulheres planejando engravidar): danazol.
• Os efeitos colaterais já relatados são:
- distúrbios da menstruação, ganho de peso, calorões, inchaço, escurecimento da urina, cansaço, sonolência, acne,
aumento da oleosidade do cabelo e pele, perda de cabelo, alteração da voz, crescimento do clitóris ou atrofia testicular;
Os efeitos mais raros incluem: adenoma, catarata, eosinofilia, disfunção hepática, pancreatite, hipertensão intracraniana
manifestada por dor de cabeça, náuseas, vômitos, leucocitose, pancreatite, rash cutâneo, síndrome de StevensJohnson, trombocitopenia e fotossensibilidade.
Estou ciente de que posso suspender este tratamento a qualquer momento, sem que este fato implique qualquer forma
de constrangimento entre mim e meu médico, que se dispõe a continuar me tratando em quaisquer circunstâncias.
Autorizo o Ministério da saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de informações relativas ao meu tratamento
desde que assegurado o anonimato.
Declaro, finalmente, ter compreendido e concordado com todos os termos deste Consentimento Informado.
Assim, o faço por livre e espontânea vontade e por decisão conjunta, minha e de meu médico.
Paciente:
Documento de identidade:
Masculino ( )
Sexo:
Idade:
Feminino ( )
Endereço:
Cidade:
CEP:
Telefone: ( )
Responsável legal (quando for o caso):
Documento de identidade do responsável legal:
Assinatura do paciente ou do responsável legal
Médico responsável:
Endereço:
Cidade:
CRM:
CEP:
Assinatura e carimbo do
médico
UF:
Telefone: ( )
Data
Observações:
1. O preenchimento completo deste Termo e sua respectiva assinatura são imprescindíveis para o fornecimento do
medicamento.
2. Este Termo será preenchido em duas vias: uma será arquivada na farmácia responsável pela dispensação dos
medicamentos e a outra será entregue ao paciente.