universidade do extremo sul catarinense curso de farmácia

UNIVERSIDADE DO EXTREMO SUL CATARINENSE
CURSO DE FARMÁCIA
TATIANE DA SILVA NUNES
AVALIAÇÃO DA METODOLOGIA DE DISSOLUÇÃO EM SACO PLÁSTICO
PARA PRODUÇAO DE CREMES DE HIDROQUINONA EM FARMÁCIA
MAGISTRAL.
CRICIUMA, NOVEMBRO, 2010
TATIANE DA SILVA NUNES
AVALIAÇÃO DA METODOLOGIA DE DISSOLUÇÃO EM SACO PLÁSTICO
PARA PRODUÇAO DE CREMES DE HIDROQUINONA EM FARMÁCIA
MAGISTRAL.
Trabalho de Conclusão do Curso, apresentado
para obtenção do grau de Farmacêutico(a) no Curso de
Farmácia da Universidade do Extremo Sul
Catarinense, UNESC.
Orientador: Prof MSc Eduardo João Agnes
Co-orientadora:Prof MSc Marilucia Rita Pereira
CRICIUMA, NOVEMBRO,2010
TATIANE DA SILVA NUNES
AVALIAÇÃO DA METODOLOGIA DE DISSOLUÇÃO EM SACO PLÁSTICO
PARA PRODUÇAO DE CREMES DE HIDROQUINONA EM FARMÁCIA
MAGISTRAL.
Trabalho de Conclusão de Curso, aprovado
pela Banca Examinadora para obtenção do
grau de Farmacêutica Generalista do Curso de
Farmácia da Universidade do Extremo Sul
Catarinense, UNESC.
CRICIÚMA, 24 DE NOVEMBRO DE 2010
BANCA EXAMINADORA
Prof. Eduardo João Agnes – UNESC
Orientador
Profª Marilucia Rita Pereira – UNESC
Examinadora
Profª Jordana Maciel Dario
Examinadora
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&
AGRADECIMENTO
Agradeço:
Primeiramente a DEUS por toda a minha vida, obrigado por ter me dado uma
vida perfeita.
A todos os meus mestres de ensino que propiciaram um perfeito entendimento
dos diversos desafios que a vida nos desafia especialmente a meu orientador Eduardo
João Agnes pela ajuda e empenho no projeto e pelo apoio nos momentos de nervosismo.
A co-orientadora Marilucia Rita Pereira pela sugestão do tema, e auxilio no projeto.
Aos seus pais, pelo amor, pelo tempo dedicado e por acreditarem que a educação
e conhecimento são indispensáveis na vida. E ao seu namorado pelo ombro amigo, pela
ajuda no projeto, pela paciência, e compreensão das noites mal dormidas e dias perdido.
As amigas, Carla Bilezimo Fernandes, Danielle Martins Marcelino e Elaine
Micheli Zanin pelo companheirismo desde o inicio desta trajetória.
A todos do laboratório que me auxiliaram neste projeto.
A coordenação do curso de farmácia, da Universidade do Extremo Sul
Catarinense pelo apoio financeiro e pelo apoio e dedicação quando eu mais precisei.
A todos que diretamente ou indiretamente contribuíram para mais essa vitória
em minha vida.
AVALIAÇÃO DA METODOLOGIA DE DISSOLUÇÃO EM SACO PLÁSTICO
PARA PRODUÇAO DE CREMES DE HIDROQUINONA EM FARMÁCIA
MAGISTRAL.
Tatiane da Silva Nunes1
Marilúcia Rita Pereira2
Eduardo João Agnes3
1. Discente, Curso de Farmácia da Universidade do Extremo Sul
Catarinense-UNESC, 888625-000,Catarinense, Criciúma, SC.
2. Farmacêutica, Mestre, Docente das disciplinas de Farmacotécnica,
Cosmetologia, Tecnologia Farmacêutica, Universidade do Extremo
Sul Catarinense-UNESC, 888625-000Catarinense, Criciúma, SC.
3. Farmacêutico, Mestre, Docente das disciplinas de Controle de
Qualidade, Química Farmacêutica, Universidade do Extremo Sul
Catarinense-UNESC,888625-000,
Criciúma, SC.
Autor responsável: T.S.Nunes. E-mail [email protected].
INTRODUÇÃO
A Farmácia Magistral representa um importante segmento do mercado
farmacêutico brasileiro, este setor vem demonstrando ser uma alternativa na produção
de medicamentos e cosméticos para a população (BRASIL, 2007). Vem crescendo
devido à grande diversidade de seus benefícios, dentre eles a manipulação
individualizada e muitas vezes menor custo, entre outros fatores (SILVEIRA, 2007). Os
produtos elaborados em farmácias magistrais devem apresentar qualidade satisfatória
para que sejam eficazes e não ofereçam riscos à saúde de seus consumidores, garantindo
assim um produto ideal para o paciente (KULKAMP, 2003, PEZZINI, et al,2004)
Como os medicamentos e cosméticos magistrais são confeccionados
artesanalmente, muitos fatores podem interferir na qualidade do produto acabado como
por exemplo as características do principio ativo (KULKAMP, 2003, PEZZINI, et
al,2004).
A hidroquinona apresenta-se na forma de cristais aciculares, incolores ou
brancos de sabor adocicado (FARMACOPÉIA 3ed, 1995). Ela é um dos
despigmentante mais utilizados na terapêutica dermatológica veiculada sozinha ou em
associação com outros ativos (ácido retinóico, ácido glicólico, corticóides, etc.), nas
mais diversas formas farmacêuticas de uso tópico tais como emulsões, (FERREIRA,
2002).
A hidroquinona é um agente despigmentante tópico de ação imediata, por
inibir a atividade da tirosina e, posteriormente, de forma um pouco mais lenta, causa
modificações nas estruturas das membranas das organelas nos melanócitos, acelerando
assim, a degradação de melanossomas (MONTAGER, 2007). Sendo ela muito eficaz
na descoloração das manchas, mas possui dois inconvenientes: capacidade irritante da
pele e instabilidade química, pois ela é facilmente oxidada (WILLE, 2002).
Na tentativa de retardar o processo oxidativo são utilizados agentes
antioxidantes nas formulações, substâncias que agem retardando esse processo evitando
assim o escurecimento e a perda da ação. A escolha de um antioxidante exige que este
seja estável, compatível com os demais componentes da fórmula (WILLE, 2002;
MONTAGNER & FRASSON, 2007; TAGLIARI et al., 2008).
As emulsões são muito utilizadas como bases dermatológicas para
incorporação de fármacos. São formas farmacêuticas que apresentam boa aceitação pelo
consumidor, pois podem ser feitas com características mais hidrofílicas, são de fácil
aplicação e apresentam fácil espalhamento (ANSEL et al, 2000).
Em geral as farmácias magistrais dispõem de bases previamente preparadas,
devendo-se incorporar o fármaco de interesse na quantidade adequada do veículo. O
método magistral tradicional utilizado para a incorporação de fármacos em bases semisolidas consiste na homogeneização em grau com pistilo (ANSEL et al, 2000).
A homogeneização inadequada da hidroquinona ao creme pode acarretar
uma menor absorção da hidroquinona na pele, além de trazer um desconforto ao
paciente no momento de utilizar o produto (THOPSON, 2006).
Praticamente todos os fármacos, em alguma etapa da formulação de uma
forma farmacêutica, são manipulados na forma de pó (AULTON, 2005). Formas
farmacêuticas no qual o fármaco esta presente na forma de pó merecem uma atenção
especial, pois as características do fármaco, do excipiente e as técnicas de fabricação
utilizadas podem afetar a dissolução do mesmo (STORPIRTIS et al, 2004).
A solubilidade de uma substância em um determinado solvente não é
ilimitada de fato, quando se põem um sólido em contato com um líquido que não exerça
sobre aquele qualquer ação química, pode acontecer que o sólido se dissolva totalmente
ao líquido em questão ou se dissolva apenas parcialmente, ou seja, praticamente
insolúvel nele (PRISTA, 2006). Há dois tipos de soluções, as soluções ideais e as
soluções reais, as soluções ideais não se atraem por forcas especiais, não há nenhuma
variação de energia interna quando os componentes são misturados, não há
desenvolvimento de absorção de calor nem de contração ou expansão do volume e não
há alteração das propriedades de seus constituintes. Por outro lado, as soluções reais
apresentam um desvio, em virtude das interações de natureza diversa que se manifesta
entre as moléculas do soluto e as do solvente, isto ocorre devido a diferença das forcas
de repulsão e coesão entre as moléculas do soluto e do solvente (PERREIRA, 2005).
Para o delineamento de formas farmacêuticas na farmácia magistral é
necessário a realização de processos de produção para a obtenção de preparações ou
formas farmacêuticas com o intuito de conseguir o efeito terapêutico desejado, onde o
fármaco ira atingir o local de ação, sendo uma forma de garantir um produto com
eficácia e segurança para o paciente. Esses processos consistem em três etapas sendo
eles trituração, tamisação e mistura adequada (AULTON, 2005; JATO, 2001).
O processo de trituração se mostra um processo muito importante nas etapas
da produção, uma vez que, pós com diferentes tamanhos apresentam diferentes
propriedades. Tanto o grau de dissolução, quanto a absorção do fármaco, como a
uniformidade de conteúdo e a estabilidade da forma farmacêutica, todos dependem da
variação do tamanho da partícula. Em muitos casos, é necessário reduzir o tamanho da
partícula, tanto do fármaco, como de adjuvantes, procurando obter características físicoquímicas desejadas (AULTON, 2005). As partículas de dimensões pequenas tenderão a
dissolver mais rápido, pois acorre um aumento da área de contato das partículas e
conseqüentemente ocorre uma maior biodisponibilidade. Sendo que a mistura se torna
um processo mais fácil e mais uniforme se as partículas forem aproximadamente do
mesmo tamanho, conduzindo a uma maior uniformidade da dose (LACHMAN, 2001).
Sempre que um produto contenha mais de um componente, será necessária
uma etapa de combinação de ingredientes ou mistura dentro do processo de fabricação
com o objetivo de assegurar distribuição homogenia dos componentes ativos e a
homogeneidade na aparência. (AULTON, 2005).
Independente do método escolhido para a incorporação do fármaco, deve-se
garantir sua perfeita interação com o veículo, permitindo-se uma completa
homogeneização. Tal cuidado com a homogeneidade da mistura reflete-se em uma
adequada uniformidade entre as doses administradas, evitando-se aplicações ineficazes
(forma farmacêutica com quantidade insuficiente de fármaco), ou mesmo a ocorrência
de uma super dosagem (medicamento com quantidade excessiva do fármaco)
(RIBEIRO & CASTILHO, 2010).
Em discussões do setor magistral há relatos da utilização de metodologias
para a dissolução de fármacos por “método de saco”, sendo justificado como uma
alternativa de melhorar o tempo de preparo (RIBEIRO & CASTILHO, 2010). Desta
forma o presente trabalho tem como objetivo a avaliação do “método de saco” para a
incorporação de hidroquinona na preparação de cremes e a comparação deste método
com métodos tradicionais da farmácia magistral.
MATERIAL E MÉTODOS
Materiais
Balão volumétrico, béquer, funil, papel filtro, espctofotômetro UV (Fento 700),
grau de porcelana, pistilo, saco plástico, agitador.
Hidroquinona, metabisufito de sódio, BHT, vitamina C, vitamina E, metanol, etanol.
Formulação
A formulação foi realizada através de pesquisa bibliográfica, onde foi escolhida
a concentração de 2 %, sendo a mais usual (MONTAGNER, FRASSON, 2007).
Hidroquinona 2%
Metabissufito de sódio 0,1%
BHT 0,1%
Vitamina E 0,2%
Vitamina C 0,5%
Metodologia Magistral Tradicional 1
Calculou-se para obter a quantidade adequada.
Pesaram-se os sólidos
(hidroquinona e todos os excipientes) transferiu-os para grau de porcelana e triturou-se.
Adicionou-se o solvente adequado(etanol) em quantidade suficiente para dissolver os
sólidos, acrescentou-se aos poucos o creme base e misturou-se com o auxilio do grau e
pistilo e completou-se para volume final
Metodologia Magistral Tradicional 2.
Calculou-se para obter a quantidade adequada. Pesaram-se os sólidos
(hidroquinona e todos os excipientes) transferiu-os para grau de porcelana e triturou-se.
Adicionou-se o solvente adequado(etanol) em quantidade suficiente para dissolver os
sólidos. Preparou-se o creme base no agitador de hélice, adicionou-se aos poucos os
sólidos já triturados e dissolvidos no creme com agitação constante. Completou-se para
volume final.
Metodologia Relatada a ser testada
Pesou-se os ativos, adicionou-se em “saquinho plásticos”, após adiciona-se o
solvente adequado para dissolução com auxílios da ponta dos dedos e fez-se ficções nas
partículas do fármaco e dos excipientes para que o mesmo, com a força de atrito,
dissolvam-se. Acrescentou-se aos poucos creme base no saco anterior, pesou-se e
completou-se para o peso final. Para método de saco foi padronizado um tempo de
fricção das partículas de dois minutos.
Observações
Para a dissolução foi utilizado uma quantidade padrão de solvente de 2 ml
de álcool etílico para todos os métodos. O solvente foi escolhido através de pesquisa
bibliográfica que pela afinidade com a Hidroquinona proporcionaria uma boa dissolução
da mesma.
Após a preparação dos cremes os mesmos foram, espalhados sobre uma
superfície lisa e bem higienizada, sendo a coleta das amostrar realizada de forma
aleatória.
Analise Visual
Na preparação das amostras foram observadas cada metodologia de preparo
e feita a analise visual da partícula. Para a comprovação da analise visual foi retiradas
amostras para visualização em microscópio.
Analise Microscópica
Foram retiradas amostras da solução de hidroquinona e excipientes após o
processo de dissolução no solvente, antes da incorporação ao creme, para a visualização
em microscópio.
Cronometragem do Tempo
Foi cronometrado o tempo de preparo de cada metodologia.
Avaliação da homogeneidade da hidroquinona em creme quando
manipulado por método de saco
Foi avaliado a eficácia da manipulação de hidroquinona pelo método de
saco em relação a homogeneidade da formulação final. Foi produzido um creme por
metodologia de saco e este foi dividido pela metade, sendo retirados três amostras de
cada parte. As metades forma avaliadas quanto ao teor e comparadas entre elas para
definir se o princípio ativo estava incorporado com homogeneidade na formulação final.
Método de Doseamento (USP XIX. 19 ed., 1975)
Padrão: dissolveu-se uma quantidade adequada de hidroquinona em metanol
e diluiu-se quantitativamente com metanol para obter uma solução de concentração
conhecida de cerca de 10 g por ml.
Amostra: transferiu-se uma parte pesada com precisão de creme equivalente
a cerca de 20mg de hidroquinona para um béquer de 100 ml. Triturou-se o creme em 50
ml de metanol e filtrou-se o líquido através de um filtro de papel dobrado previamente
lavado com metanol em um balão volumétrico de 500 ml completou-se e
homogeneizou-se. Pipetou-se 25 ml desta solução para o balão volumétrico de 100 ml
de metanol completou-se. Para determinar a absorbância da preparação padrão e a
preparação do ensaio comprimento da onda de absorbância utiliza-se o comprimento de
onda de 293nm com um espectrofotômetro UV.
Tratamentos dos Dados
Todos os testes e ensaios foram feitos com replicações, sendo, no mínimo
triplicatas de amostras para não ocorrer equívocos em relação aos resultados que
podem ser causados pelos mais variados tipos erros (grosseiros, sistemáticos ou
aleatórios). Média e desvio padrão serão utilizados para avaliar a exatidão e a precisão
das amostras e assim determinar se os testes tiveram resultados coerentes e repetitivos
e aos produtos foram desenvolvidos com ou sem variação.
Os resultados foram tratados com métodos estatísticos do tipo, Análise de
Variância (ANOVA) e teste T quando necessário comparar grupos de amostras. O nível
de significância ( ) utilizado foi de 5% pois é o mais usual nestes tipos de testes. As
análises estatísticas foram utilizadas para discutir e concluir sobre todos os parâmetros
testados.
RESULTADOS
Figura 1: fotos de microsopia dos produtos produzidos com trituração com grau e
pistilo (I e II) e dos produzidos com o método do “saco” (III e IV)
Fonte: Tatiane da Silva Nunes
Tabela 1. Média de tempo de preparo do creme por diferentes metodologias, em
minutos (min:seg).
Método grau
Tempo
de
preparo
aproximado
Fonte: Tatiane da Silva Nunes
11:56
Método de saco
Método agitador
9:25
15:06
Tabela 2. Concentrações de hidroquinona (em mg) em cremes manipulados por
diferentes métodos.
Método de saco
Método de grau
Método
de
agitador
Amostra 1
14,26
23,54
18,80
Amostra 2
15,80
21,54
20,80
Amostra 3
16,62
18,44
19,44
Média
15,56
21,17
19,68
%
77,8
105,8
98,4
Fonte: Tatiane da Silva Nunes
Tabela 3. Avaliação da homogeneidade de hidroquinona em creme quando
manipulado por método de saco, em teor (mg)
Método de saco
Metade I
Metade II
Amostra 1
17,54
17,36
Amostra 2
11,44
16,36
Amostra 3
16,90
15,80
Media
15,29
16,50
Fonte:Tatiane da Silva Nunes
DISCUSSÃO
Os métodos de obtenção do creme de hidroquinona foram avaliados tendo
com foco principal a eficiência do método de dissolução que proporcionaria uma boa
homogeneidade do princípio ativo no creme. A formulação utilizada para a produção do
creme foi à mesma para todas as amostras, no entanto o que diferenciou foi à técnica
pela qual foram feitas. Os cremes testados foram produzidos em três técnicas diferentes
de preparo, sendo o método de grau, de saco e agitador.
Na realização das metodologias de grau e agitador, ao triturar os sólidos e
dissolve-los em álcool, observou-se a dissolução completa de todos os sólidos, não
restando a presença de nenhuma partícula visível na solução. Já quando usado o método
de saco, ao contrário, utilizando a mesma quantidade de álcool, observou-se a não
dissolução completa dos sólidos, mesmo com realização da fricção com os dedos por
tempo de 2 minutos. Foi observada a presença de partículas maiores podendo
proporcionar uma menor ou maior biodisponibilidade da hidroquinona, essas partículas
podem também causar lesões na pela pelo seu tamanho onde o usuário pode sentir um
desconforto e insatisfação na aplicação. E por a hidroquinona ser um despigmentante se
as partículas não estiverem bem dissolvidas e homogenias poderá ocorrer a presença de
manchas.
Para confirmar tal observação foram separadas amostras do método de grau
e saco para a visualização em microscópio, estas foram separadas antes da incorporação
ao creme. Não foram retiradas amostras do método de agitador, pois inicialmente o
mesmo é equivalente ao método de grau, sendo triturado da mesma forma e, somente
após utiliza-se o agitador de hélice para incorporação final.
Os resultados da visualização por microscópio estão colocados na figura 1.
Observou-se que as partículas da figura I, II (método de trituração com o grau) estão
com tamanho de partícula menor e mais homogenias. Já com método de saco, figura III,
IV, as partículas se mostraram maiores, com menor homogeneidade quando comparadas
aos outros métodos.
A justificativa para a utilização do método de saco seria a redução no tempo
de preparo quando comparado com o grau. Ao ser avaliado o tempo de preparo, este
fator não se demonstrou muito diferente pois com o método de saco levou-se um tempo
aproximado de nove minutos e vinte cinco segundos para pesagem, fricção e
incorporação ao creme. Pelo método de grau, o período gasto para a fabricação foi de
onze minutos e cinqüenta e seis segundos, aproximadamente, para pesagem, trituração e
incorporação ao creme. Sendo o mais demorado o método de manipulação com o
agitador que demorou aproximadamente quinze minutos e cinco segundos para pesagem
trituração, e incorporação, como mostra a tabela I
A tabela 2 mostra os valores de teores obtidos em relação aos métodos de
manipulação variados. A especificação farmacopêica encontrada para creme de
hidroquinona descreve que a porcentagem de principio ativo deve estar entre as
porcentagens 94% a 106% em relação a concentração rotulada. (USP XIX. 19 ed.,
1975) Observou-se que o método de grau e o de agitador demonstrou estar dentro dos
padrões estipulados, enquanto que o método de saco utilizado não se manteve dentro
dos padrões, isto é, obteve uma concentração abaixo do esperado. Esta redução no teor
pode ser devido, a perda de material na transferência do saco para o recipiente, pois
houve dificuldade na retirada deste. Com isto, observou-se um maior índice de perda
neste método quando comparados com o outros.
Comparando os teores (tabela 2), quando o método de dissolução por saco
foi comparado com o método de dissolução em grau, observou-se que se demonstraram
estatisticamente iguais, pois o mesmo obteve um valor de P >0,05. Já a comparação do
saco e agitador, obteve-se um valor de P maior que P 0,05 demonstrando diferença
estatística. Da mesma forma comparando grau e agitador, demonstraram igualdade
estatística entre eles.
Já para a avaliação da homogeneidade (tabela 3), quando comparando saco e
saco, o valores de P foi maior que 0,05 demonstrando igualdade estatística. Desta forma
conclui-se que o método produz um creme de forma homogenia.
Segundo Ribeiro e Castilho (2010), que avaliaram em seu artigo o método
de mistura de saco, o método demonstrou útil, entretanto em sua avaliação foi utilizado
um fármaco já dissolvido (acido glicólico). Já no presente estudo, com o fármaco era
sólido e cristalino, o processo de dissolução dificultou a utilização de saco para a
produção de creme. O método de saco seria uma alternativa para fármacos com alta
solubilidade os quais dispensaria a trituração previa por serem de fácil dissolução. A
realização da dissolução de fármacos cristalinos em saco não se mostrou um método tão
eficiente. Entretanto, mais estudos deveriam ser direcionados ao setor magistral, a
realização de mais testes com a metodologia de saco seria necessária para sua avaliação,
utilizando outros fármacos para observar o fenômeno da dissolução por esse método.
CONCLUSSÃO
O método de saco não proporcionou uma boa dissolução da hidroquinona
como demonstrado nos testes acima, podendo promover uma dificuldade na aplicação
do produto pelo paciente.
Observou-se que houve uma baixa no teor do creme produzido pelo método
de saco em relação aos outros métodos, podendo ser proporcionada pela dificuldade na
transferência do creme do saco para a embalagem. O método de saco tem a capacidade
de produzir cremes homogêneos, no entanto com teores mais baixos.
Conclui-se que farmácia de manipulação tem plenas condições de manipular
cremes com qualidade reconhecida desde que utilizem metodologias já avaliadas.
Entretanto, mais estudos deveriam ser direcionados ao setor magistral a fim criar
técnicas de preparo, padronizar e validar técnicas e tornar a farmácia de manipulação
um local de desenvolvimento de tecnologia
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