ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÈSTICAS DO MEDICAMENTO

ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Comprimidos Tracleer de 62,5 mg revestidos por uma película
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido revestido por uma película contém 62,5 mg de bosentan (na forma de bosentan
mono-hidratado).
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por uma película:
Comprimidos redondos, biconvexos, revestidos por uma película cor de laranja esbranquiçada, com o
sinal “62,5” gravado num dos lados.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da hipertensão arterial pulmonar (HAP) para melhorar a capacidade para exercício e os
sintomas de pacientes em estados funcionais de classe III. Foi comprovada a eficácia do medicamento:
·
Em casos de HAP primária
·
Na HAP secundária da esclerodermia sem doença pulmonar intersticial significativa
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento deve ser iniciado e monitorizado apenas por um médico com experiência no tratamento
da hipertensão arterial pulmonar. Deve iniciar-se o tratamento com Tracleer com uma dose de 62,5 mg
duas vezes ao dia, durante 4 semanas, aumentando-se depois essa dose para a dose de manutenção de
125 mg duas vezes ao dia. Devem tomar-se os comprimidos de manhã e à noite, com ou sem
alimentos.
Em caso de deterioração clínica (por exemplo, uma diminuição de pelo menos 10% no teste da
distância de uma caminhada de 6 minutos, em comparação com o resultado registado antes do
tratamento) apesar de se ter tratado o paciente em questão com Tracleer durante pelo menos 8 semanas
(pelo menos 4 semanas com a dose alvo), devem considerar-se terapias alternativas. Contudo, alguns
dos pacientes que não apresentem uma reacção favorável após 8 semanas de tratamento com Tracleer
talvez reajam favoravelmente após 4 a 8 semanas de tratamento adicional. Caso se decida interromper
a administração de Tracleer, deve fazer-se a interrupção gradualmente, ao mesmo tempo que se
introduz uma terapia alternativa.
Em caso de deterioração clínica tardia apesar do tratamento com Tracleer (ou seja, após vários meses
de tratamento) deve reavaliar-se o tratamento. Alguns pacientes que não reajam bem à dose de 125 mg
de Tracleer duas vezes ao dia poderão beneficiar de uma capacidade ligeiramente maior para exercício
mediante o aumento da dose para 250 mg duas vezes ao dia. Deve fazer-se uma avaliação cuidadosa
dos riscos e benefícios, levando-se em consideração o facto de que a toxicidade hepática depende da
dose (consultar as secções 4.4 e 5.1).
Interrupção do tratamento
Tem-se uma experiência limitada da interrupção abrupta do tratamento com Tracleer. Não se
observaram ainda casos de reacção aguda. Contudo, para se evitar a possível ocorrência de uma
2
deterioração clínica perniciosa, devido ao potencial de um efeito de rebound, deve considerar-se a
redução gradual da dose (reduzindo-se a dose para metade ao longo de 3 a 7 dias). Recomenda-se uma
monitorização intensificada durante o período da interrupção.
Posologia em casos de deficiência hepática
Não é necessário qualquer ajuste posológico em pacientes que sofram de leve insuficiência hepática
(ou seja, do tipo Child-Pugh classe A) (consultar a secção 5.2). Tracleer é contra-indicado em doentes
que sofram de disfunção hepática moderada a grave (consultar as secções 4.3, 4.4 e 5.2).
Posologia em casos de insuficiência renal
Não é necessário qualquer ajuste posológico nos doentes com insuficiência renal. Não é necessário
qualquer ajuste posológico em pacientes que estejam a fazer diálise (consultar a secção 5.2).
Posologia em doentes idosos
Não é necessário qualquer ajuste posológico nos doentes com mais de 65 anos de idade.
Crianças
Não se determinou a segurança e eficácia do medicamento nos doentes com menos de 12 anos de
idade.
Doentes com níveis baixos de peso
Existe uma experiência limitada de casos de doentes que pesam menos de 40 kg.
4.3
·
·
·
·
·
4.4
Contra-indicações
Hipersensibilidade a Bosentan ou a qualquer dos excipientes
Insuficiência hepática Child-Pugh classe B ou C, ou seja, moderada a grave (consultar a
secção 5.2)
Valores de linha base de aminotransferases hepáticas, ou seja, de aspartato aminotransferases
(AST) e/ou alanina aminotransferases (ALT), três vezes superiores aos do limite superior normal
(consultar a secção 4.4)
Consumo concomitante de ciclosporina A (consultar a secção 4.5)
Gravidez
· Mulheres que possam reproduzir-se e não estejam a praticar métodos anticoncepcionais fiáveis
(consultar as secções 4.4, 4.5 e 4.6)
Advertências e precauções especiais de utilização
Não foi ainda estabelecida a eficácia de Tracleer em pacientes que sofram de hipertensão arterial
pulmonar grave. Não há dados de sobrevivência disponíveis. Caso se observe uma deterioração
clínica, deve considerar-se a mudança para uma terapia que seja recomendada para o estágio grave da
doença (p. ex. epoprostenol) (consultar a secção 4.2).
Não existem dados suficientes para estabelecer a eficácia e segurança do consumo concomitante de
epoprostenol e Tracleer. Não existe nenhuma evidência que recomende esta combinação de
medicamentos.
Não foi ainda estabelecido o equilíbrio entre os benefícios e os riscos de bosentan em pacientes que
sofram de hipertensão arterial pulmonar de classe funcional I ou II da OMS. Não se realizaram estudos
da hipertensão pulmonar arterial secundária para além dos que dizem respeito a doenças do tecido
conjuntivo (principalmente a esclerodermia).
3
Só se deve iniciar o tratamento com Tracleer caso a tensão arterial sistólica sistémica seja superior a
85 mmHg.
Função hepática
Os aumentos de aminotransferases hepáticas, isto é de aspartato aminotransferase e de alanina
aminotransferase (AST e/ou ALT) associados a bosentan dependem da dose. Regra geral as alterações
observadas nas enzimas hepáticas ocorreram dentro das primeiras 16 semanas de tratamento (consultar
a secção 4.8). Estes aumentos podem ser causados em parte pela inibição competitiva da eliminação de
sais biliares dos hepatócitos mas outros mecanismos, que não foram ainda claramente estabelecidos,
estão também provavelmente envolvidos na ocorrência de casos de disfunção hepática. A acumulação
de bosentan nos hepatócitos, resultando na citólise com lesões hepáticas potencialmente graves, ou a
um mecanismo imunológico, não foi excluída. O risco de disfunção hepática pode também aumentar
sempre que se administrem medicamentos que são inibidores da bomba de saída dos sais biliares
(BSEP, ou bile salt export pump), tais como rifampicina, glibenclamida e ciclosporina A (consultar as
secções 4.3 e 4.5) juntamente com bosentan, mas não se encontram disponíveis dados suficientes neste
campo.
É necessário medir os níveis de aminotransferase no fígado antes de se iniciar o tratamento e
subsequentemente de mês a mês. Além disso, devem medir-se os níveis de aminotransferase no
fígado 2 semanas depois de se ter aumentado a dose.
Recomendações em caso de aumento dos níveis de ALT/AST
Níveis de ALT/AST
> 3 e £ 5 ´ ULN
> 5 e £ 8 ´ ULN
> 8 ´ ULN
Recomendações de tratamento e monitorização
Confirmar através de outra análise hepática; caso se obtenha confirmação,
reduzir a dose diária ou interromper o tratamento (consultar a secção 4.2),
monitorizar os níveis de aminotransferase pelo menos de 2 em 2 semanas.
Caso os níveis de aminotransferase regressassem aos valores medidos antes
do tratamento, considerar a possibilidade de continuar ou de voltar a
introduzir Tracleer de acordo com as condições abaixo indicadas.
Confirmar através de outra análise hepática; caso se obtenha confirmação,
interromper o tratamento (consultar a secção 4.2) e monitorizar os níveis de
aminotransferase pelo menos de 2 em 2 semanas. Caso os níveis de
aminotransferase regressem aos níveis medidos antes do tratamento,
considerar a possibilidade de voltar a introduzir Tracleer de acordo com as
condições abaixo indicadas.
Deve interromper-se o tratamento, não sendo possível voltar a introduzir
Tracleer.
Caso se observem sintomas clínicos associados a lesões hepáticas, tais como náuseas, vómitos,
febre, dores abdominais, icterícia, níveis anormais de letargia ou fadiga ou síndrome de doença
semelhante à gripe (com artralgia, mialgia e febre) deve interromper-se o tratamento, não sendo
possível voltar a introduzir Tracleer.
Reintrodução do tratamento
A reintrodução do tratamento com Tracleer só deve ser considerada se os benefícios potenciais do
tratamento com Tracleer ultrapassarem os riscos potenciais e nos casos em que os níveis de
aminotransferase no fígado sejam iguais ou inferiores aos níveis medidos antes de se iniciar o
tratamento. Deve consultar-se um hepatologista. A reintrodução do medicamento deve aderir às
directrizes detalhadas na secção 4.2. Devem então medir-se os níveis de aminotransferase no
espaço de 3 dias após a reintrodução do tratamento, e novamente passadas 2 semanas,
continuando-se a verificar os níveis, daí em diante, de acordo com as recomendações acima
indicadas.
ULN = Upper Limit of Normal (Limite Superior dos Valores Normais)
Concentração da hemoglobina
4
Associou-se o tratamento com bosentan a uma pequena redução na concentração da hemoglobina, a
qual depende da dose(consultar a secção 4.8). As reduções na concentração da hemoglobina
relacionadas com bosentan não são graduais e estabilizam-se após as primeiras 4 a 12 semanas de
tratamento. Devem verificar-se os níveis de concentração da hemoglobina antes do início do
tratamento, uma vez por mês durante os primeiros quatro meses, e de três em três meses a partir daí.
Caso ocorra uma redução clinicamente pertinente da concentração da hemoglobina devem fazer-se
mais análises e investigações até se determinar a causa de tal ocorrência e a necessidade de se iniciar
um tratamento específico.
Emprego do medicamento em mulheres que possam reproduzir-se
Não se deve iniciar o tratamento com Tracleer em mulheres que possam reproduzir-se a não ser que as
mesmas pratiquem métodos de contracepção fiáveis (consultar a secção 4.5) e que os resultados dos
correspondentes testes de gravidez antes do tratamento sejam negativos (consultar a secção 4.6).
Devem fazer-se testes mensais de gravidez durante o tratamento com Tracleer.
Consumo concomitante com outros medicamentos
Glibenclamida: Tracleer não deve ser consumido concomitantemente com glibenclamida, devido ao
aumento do risco de aminotransferases hepáticas elevadas (consultar a secção 4.5). Deve empregar-se
um medicamento antidiabético alternativo em doentes nos quais seja indicado empregar um tratamento
antidiabético.
Fluconazol: Não se recomenda o consumo concomitante de Tracleer com fluconazol (consultar a
secção 4.5). Embora não tenha sido estudada, esta combinação pode resultar em grandes aumentos nas
concentrações plasmáticas de bosentan.
Deve evitar-se a administração concomitante de um inibidor de CYP3A4 e de um inibidor de CYP2C9
ao mesmo tempo (consultar a secção 4.5).
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Bosentan é um indutor das isoenzimas dos citócromos P450 (CYP), CYP2C9 e CYP3A4. Dados in
vitro sugerem também a indução de CYP2C19. Consequentemente, reduzem-se as concentrações
plasmáticas das substâncias metabolizadas por estas isoenzimas através da administração concomitante
de Tracleer. A possibilidade de se alterar a eficácia dos medicamentos metabolizados por estas
isoenzimas deve ser tomada em consideração. A dosagem destes produtos poderá ter de ser ajustada
após o início do tratamento, podendo ser necessário alterar a dose de Tracleer ou interromper o
tratamento concomitante com este medicamento.
Bosentan é metabolizado por CYP2C9 e CYP3A4. A inibição destas isoenzimas pode aumentar a
concentração plasmática de bosentan (ver o fármaco ketoconazol). A influência dos inibidores de
CYP2C9 na concentração de bosentan não foi ainda estudada. Esta combinação deve ser empregada
com cuidado. A administração concomitante do medicamento com fluconazol, um fármaco que inibe
principalmente CYP2C9 mas inibe também, até certo ponto, CYP3A4, pode resultar em grandes
concentrações plasmáticas de bosentan. Não se recomenda esta combinação (consultar a secção 4.4).
Pelas mesmas razões, não se recomenda a administração concomitante de um inibidor potente de
CYP3A4 (tal como ketoconazol, itraconazol e ritonavir) e de um inibidor de CYP2C9 (tal como
voriconazol) juntamente com Tracleer (consultar a secção 4.4).
Contraceptivos hormonais: Não se fizeram estudos específicos sobre a interacção de Tracleer com
contraceptivos hormonais (incluindo contraceptivos orais, injectáveis e implantáveis). Devido ao facto
dos estrogénos e progestagénos serem parcialmente metabolizados por CYP450, existe uma
possibilidade de falha do contraceptivo em casos de co-administração de Tracleer. Por consequência,
as mulheres que possam reproduzir-se e estejam a tomar Tracleer devem usar um método
contraceptivo adicional ou alternativo fiável (consultar as secções 4.3 e 4.6).
5
Estudos específicos da interacção medicamentosa demonstraram o seguinte:
Ciclosporina A: A administração concomitante de Tracleer e ciclosporina A é contra-indicada
(consultar a secção 4.3). De facto, quando se fez a administração concomitante destes dois fármacos,
descobriu-se que os mais baixos níveis iniciais de concentração de bosentan eram aproximadamente 30
vezes mais elevados dos que os que se haviam registado após a administração de apenas bosentan. No
estado estável, as concentrações plasmáticas de bosentan eram 3 a 4 vezes mais elevadas do que as que
se registaram com a administração de apenas bosentan. Desconhece-se o mecanismo desta acção. As
concentrações plasmáticas de ciclosporina A (um substrato de CYP3A4) diminuíram por cerca de
50%.
Glibenclamida: A administração concomitante deste fármaco com 125 mg de Tracleer duas vezes ao
dia durante 5 dias diminuiu as concentrações plasmáticas de glibenclamida (um substrato de CYP3A4)
por 40%, causando também um decréscimo potencial significativo do efeito hipoglicémico. As
concentrações plasmáticas de bosentan diminuíram também por 29%. Além disso, observou-se um
aumento da incidência de aminotransferases elevadas em pacientes a receber a terapia concomitante.
Tanto glibenclamida como bosentan inibem a bomba de saída dos sais biliares, o que pode explicar as
aminotransferases elevadas. Neste contexto, não se deve empregar esta combinação (consultar a
secção 4.4). Não se encontram disponíveis dados relativos à interacção entre fármacos relativamente a
este medicamente e às outras sulfonilureias.
Warfarina: A administração concomitante de bosentan em duas doses diárias de 500 mg durante 6 dias
reduziu as concentrações plasmáticas tanto de S-warfarina (um substrato de CYP2C9) como de Rwarfarina (um substrato de CYP3A4) por 29% e 38% respectivamente. De acordo com a nossa
experiência clínica, a administração concomitante de bosentan com warfarina a doentes com
hipertensão arterial pulmonar não causou alterações clinicamente pertinentes na Relação Normalizada
Internacional (International Normalized Ratio, INR) nem na dose de warfarina (linha de base vs. fim
dos estudos clínicos). Além disso, a frequência das alterações da dose de warfarina devidas a
alterações na INR ou devidas a reacções adversas durante os estudos demonstrou ser semelhante em
doentes tratados com bosentan e com placebo. Não é necessário ajustar a dose de warfarina nem de
semelhantes agentes anticoagulantes orais quando se inicia a administração de bosentan mas
recomenda-se a intensificação da monitorização da INR, especialmente durante o período inicial e o de
aumento da titulação.
Simvastatina: A administração concomitante de Tracleer 125 mg duas vezes por dia durante 5 dias
reduziu as concentrações plasmáticas de simvastatina (um substrato de CYP3A4), e do seu metabólito
b-hidroxiácido activo em 34% e 46% respectivamente. As concentrações plasmáticas de bosentan não
foram afectadas pela administração concomitante de simvastatina. Deve considerar-se a monitorização
dos níveis de colesterol e o subsequente ajuste da dosagem.
Ketoconazol: A administração concomitante de Tracleer 62,5 mg duas vezes ao dia durante 6 dias e
ketoconazol, um potente inibidor de CYP3A4, provocou o aumento das concentrações plasmáticas de
bosentan para cerca do dobro. Não se considera necessário ajustar a dose de Tracleer. Embora o facto
não tenha sido demonstrado através de estudos in vivo, antecipam-se aumentos semelhantes nas
concentrações plasmáticas de bosentan com os outros inibidores potentes de CYP3A4 (tais como
itraconazol e ritonavir). Contudo, quando se combina o medicamento com um inibidor de CYP3A4, os
pacientes que metabolizam mal o CYP2C9 correm o risco de sofrer aumentos das concentrações
plasmáticas de bosentan que podem ser de magnitude superior, culminando assim em eventos adversos
potencialmente nocivos.
Digoxina: A administração concomitante de bosentan 500 mg duas vezes ao dia durante 7 dias
diminuiu a AUC (Superfície Abrangida pela Curva), a Cmax e a Cmin de digoxina por 12%, 9% e 23%
respectivamente. O mecanismo desta interacção poderá ser a indução de P-glicoproteína. É pouco
provável que esta interacção tenha alguma importância clínica.
6
4.6
Gravidez e aleitamento
Gravidez
Estudos feitos em animais demonstraram a presença da toxicidade reprodutora (teratogenicidade,
embriotoxicidade, consultar a secção 5.3). Não existem dados relativos ao emprego de Tracleer em
mulheres grávidas. Desconhece-se o risco potencial do fármaco para o ser humano, embora se tenha de
considerar Tracleer um teratogénio humano que não deve portanto ser utilizado durante a gravidez. As
mulheres não devem engravidar durante pelo menos 3 meses após terem interrompido o tratamento
com Tracleer. Tracleer é contra-indicado em grávidas (consultar a secção 4.3).
As mulheres que possam reproduzir-se devem utilizar um método anticoncepcional fiável durante o
seu tratamento com Tracleer e também durante pelo menos 3 meses após interrompido o tratamento
com o fármaco. É possível que Tracleer torne os produtos anticoncepcionais hormonais inefectivos
(consultar a secção 4.5). As mulheres que se podem reproduzir não devem portanto usar somente
produtos anticoncepcionais hormonais, devendo utilizar também métodos de contracepção adicionais
ou alternativos fiáveis. Devem fazer-se testes de gravidez mensais durante o tratamento com Tracleer.
As mulheres que engravidem enquanto estiverem a ser tratadas com Tracleer devem ser informadas do
risco potencial do fármaco para o feto.
Utilização durante o aleitamento
Não se sabe se bosentan é excretado para o leite humano. As mães lactantes que estejam a tomar
Tracleer devem ser aconselhadas a interromper o aleitamento.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Tracleer pode
causar tonturas, e isto pode influenciar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
Acontecimentos adversos
Todos os estudos controlados por placebo
Em oito estudos controlados por placebo, seis dos quais trataram de casos não de hipertensão arterial
pulmonar, mas de outros problemas, trataram-se ao todo 677 doentes com bosentan a doses diárias de
100 a 2000 mg e trataram-se 288 doentes com placebo. Previu-se que o tratamento viesse a durar de 2
semanas a 6 meses. As reacções adversas ao medicamento que se observaram com mais frequência em
bosentan do que no placebo, (³ 3% dos doentes tratados com bosentan, com uma diferença de ³ 2%)
foram cefaleias (15,8% vs. 12,8%), rubores (6,6% vs. 1,7%), função hepática anómala (5,9% vs.
2,1%), edema dos membros inferiores (4,7% vs. 1,4%), e anemia (3,4% vs. 1,0%), estando todas elas
relacionadas com a dose.
Estudos de hipertensão arterial pulmonar controlados por placebo
A tabela a seguir apresenta as reacções adversas ao medicamento que se observaram em ³ 3% dos
doentes tratados com Tracleer (125 e 250 mg duas vezes ao dia) em estudos de hipertensão arterial
pulmonar controlados por placebo, reacções essas que foram mais frequentes nestes doentes:
Reacções adversas que ocorreram em ³ 3% dos doentes, e com mais frequência nos doentes a
tomar Tracleer (125 e 250 mg duas vezes ao dia), em estudos de hipertensão arterial pulmonar
controlados por placebo
7
Sistema orgânico / Reacção adversa
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos
Infecção das vias respiratórias superiores
Nasofaringite
Pneumonia
Disfunções cardíacas
Edema das pernas
Palpitações
Edema
Distúrbios gastrointestinais
Dispepsia
Boca seca
Distúrbios do sistema nervoso
Cefaleia
Distúrbios vasculares
Rubores
Hipotensão
Problemas de pele e dos tecidos subcutâneos
Prurido
Distúrbios do estado geral e reacções locais ao
tratamento
Fadiga
Distúrbios hepato-biliares
Função hepática anormal
Placebo
N = 80
N.º
%
Tracleer (todos)
N = 165
N.º
%
9
6
1
11%
8%
1%
20
18
5
12%
11%
3%
4
1
2
5%
1%
3%
13
8
7
8%
5%
4%
1
1%
7
5
4%
3%
16
20%
36
22%
4
3
5%
4%
15
11
9%
7%
6
4%
–
–
1
1%
6
4%
2
3%
14
8%
Nota: Apenas se incluíram as reacções adversas que tiveram início ao iniciar-se o tratamento e se prolongaram
até ao primeiro dia do calendário após o fim do tratamento. Um paciente pode ter tido mais do que uma reacção
adversa.
À dose de manutenção recomendada, ou a uma dose dupla (ou seja, 125 ou 250 mg duas vezes ao dia)
as reacções adversas ao medicamento que se observaram com mais frequência com Tracleer do que
com placebo (em ³ 3% dos doentes tratados com Tracleer, com uma diferença de ³ 2%) foram casos
de nasofaringite, rubores, função hepática anómala, edema da perna, hipotensão, palpitações,
dispepsia, fadiga e pruridos. As reacções adversas ao medicamento que ocorreram em ³ 1% e < 3%
destes doentes e com mais frequência com Tracleer do que com placebo (diferença de ³ 2%) foram
casos de anemia, doença de refluxo gastro-esofágico e hemorragia rectal, estando o total de 2,4% dos
doentes a receber Tracleer, vs. 0% com placebo.
As interrupções do tratamento devidas a reacções adversas, durante estudos clínicos feitos em doentes
com hipertensão arterial pulmonar a doses de 125 e 250 mg duas vezes ao dia, foram menos frequentes
nos doentes a receber Tracleer do que nos que estavam a tomar placebo (5,5% vs. 10%,
respectivamente).
Anomalias de laboratório
Anomalias nas análises hepáticas
Bosentan foi já associado a aumentos dos níveis de aminotransferases hepáticas (isto é, de aspartato
aminotransferase e de alanina aminotransferase) aumentos esses que dependem das doses. As
alterações observadas nas enzimas hepáticas ocorreram geralmente dentro das primeiras 16 semanas
de tratamento, desenvolvendo-se regra geral gradualmente e sendo principalmente assintomáticas.
Estes aumentos voltaram, em todos os casos estudados durante o programa clínico, aos níveis
registados antes de se iniciar o tratamento, sem sequelas, demorando desde a alguns dias a 9 semanas a
fazê-lo, e ocorrendo ou espontaneamente ou depois de se reduzir a dose ou de se interromper o
tratamento.
8
O mecanismo deste efeito adverso é pouco claro. Estes aumentos das aminotransferases podem
inverter-se espontaneamente ou durante a continuação do tratamento com a dose de manutenção de
Tracleer ou após a redução da dose, embora se possa tornar necessário interromper ou cessar o
tratamento (consultar a secção 4.4).
Em oito estudos controlados por placebo, seis dos quais objectivavam problemas para além da
hipertensão arterial pulmonar, observaram-se aumentos das aminotransferases hepáticas que
ultrapassaram mais de 3 vezes o limite superior dos valores normais (upper limit of normal ou ULN)
em 11,2% dos doentes tratados com bosentan, em comparação com 1,8% dos doentes tratados com
placebo. Associaram-se os aumentos de bilirrubina para > 3 ´ ULN aos aumentos de
aminotransferases (> 3 ´ ULN) em 2 dos 658 (0,3%) pacientes tratados com bosentan. Nove dos 74
pacientes tratados com bosentan que sofreram aumentos de aminotransferases hepáticas (> 3 ´ ULN)
tiveram também sintomas tais como dores abdominais, náuseas / vómitos e febre.
Em estudos feitos em doentes com hipertensão arterial pulmonar, a incidência do aumento de
aminotransferases hepáticas (> 3 ´ ULN) foi de 12,7% nos pacientes tratados com bosentan (N = 165),
11,6% nos pacientes tratados com 125 mg duas vezes ao dia e 14,3% nos doentes tratados com 250 mg
duas vezes ao dia. Observaram-se aumentos para valores oito vezes maiores em 2,1% dos pacientes de
hipertensão arterial pulmonar (HAP) que estavam a tomar 125 mg duas vezes ao dia e em 7,1% dos
pacientes de HAP que estavam a tomar 250 mg duas vezes ao dia.
Hemoglobina
A redução média das concentrações de hemoglobina desde a linha de base até ao fim do estudo nos
doentes tratados com bosentan foi de 0,9 g/dl, sendo de 0,1 g/dl nos doentes tratados com placebo.
Observaram-se, em oito estudos controlados por placebo, reduções clinicamente pertinentes da
hemoglobina (> 15% de reduções da linha de base, resultando em valores < a 11 g/dl) em 5,6% dos
doentes tratados com bosentan, em comparação com 2,6% dos doentes tratados com placebo. Nos
doentes com hipertensão arterial pulmonar tratados com doses de 125 e 250 mg duas vezes ao dia,
ocorreram decréscimos clinicamente pertinentes da hemoglobina em 3,0% e 1,3% dos doentes tratados
com bosentan e com placebo respectivamente.
4.9
Sobredosagem
Bosentan tem sido administrado na forma de uma única dose de até 2400 mg a voluntários saudáveis e
até 2000 mg/dia durante 2 meses a doentes com doenças diferentes da hipertensão pulmonar. O evento
adverso mais comum foi dores de cabeça intensas a moderadas.
Não existem experiências específicas de sobredosagem com Tracleer para além das doses acima
descritas. As grandes sobredosagens podem resultar em altos níveis de hipotensão que exijam o
estabelecimento de um suporte cardiovascular activo.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: outros anti-hipertensivos, código ATC: C02KX01
Mecanismo da acção
Bosentan é um antagonista duplo do receptor da endotelina (ARE) tendo afinidade com os receptores
de endotelina A e B (ETA e ETB). Bosentan reduz a resistência vascular tanto pulmonar como
sistémica, o que resulta num aumento da eficiência cardíaca sem aumentar o ritmo cardíaco.
9
A neurohormona endotelina-1 (ET-1) é um dos vasoconstritores mais potentes de que há
conhecimento, podendo também promover a fibrose, a proliferação celular, a hipertrofia cardíaca e a
remodelação, e sendo pró-inflamatória. Estes efeitos são mediados pela ligação da endotelina aos
receptores de ETA e de ETB localizados nas células do endotélio e do músculo vascular liso. As
concentrações de ET-1 nos tecidos e no plasma aumentam em vários tipos de doenças cardiovasculares
e do tecido conjuntivo, incluindo a hipertensão arterial pulmonar, a esclerodermia, a insuficiência
cardíaca aguda e crónica, a isquemia do miocárdio, a hipertensão sistémica e a arteriosclerose,
sugerindo que ET-1 desempenhe uma função patogénica nestas doenças. Na hipertensão arterial
pulmonar e na insuficiência cardíaca, caso falte o antagonismo do receptor de endotelina, as grandes
concentrações de ET-1 estão grandemente correlacionadas com a gravidade e o prognóstico destas
doenças.
Bosentan compete com a ligação de ET-1 e de outros péptidos de ET aos receptores de ETA e de ETB,
tendo uma afinidade ligeiramente maior com os receptores de ETA (Ki = 4,1–43 nM) do que com os
receptores de ETB (Ki = 38–730 nM). Bosentan antagoniza especificamente os receptores de ET, não
se ligando a outros receptores.
Eficácia
Modelos animais
Em modelos animais de hipertensão pulmonar, a administração oral crónica de bosentan reduziu a
resistência vascular pulmonar e inverteu a hipertrofia vascular do pulmão e do ventrículo direito. Num
modelo animal de fibrose pulmonar, bosentan reduziu os depósitos de colagénio nos pulmões.
Eficácia em doentes com hipertensão arterial pulmonar
Efectuaram-se dois estudos aleatorizados, duplos-cegos, em múltiplos centros, controlados por
placebo, em 32 (Estudo AC-052-351) e 213 (Estudo AC-052-352, BREATHE-1) doentes com casos
de hipertensão arterial pulmonar de classe funcional III–IV, de acordo com a OMS, (hipertensão
pulmonar primária ou hipertensão pulmonar secundária principalmente até à esclerodermia). Após 4
semanas de Tracleer 62,5 mg duas vezes ao dia, as doses de manutenção estudadas nestes ensaios
clínicos foram de 125 mg duas vezes ao dia em AC-052-351 e 125 mg duas vezes ao dia e 250 mg
duas vezes ao dia em AC-052-352.
Adicionou-se Tracleer à terapia corrente dos doentes, a qual poderia ter constado de uma combinação
de fármacos anticoagulantes, vasodilatadores (tais como bloqueadores do canal de cálcio), diuréticos,
oxigénio e digoxina, mas não epoprostenol. O controlo constava de placebo mais a terapia corrente.
O ponto final primário de cada estudo foi o aumento da distância de uma caminhada de 6 minutos
passadas 12 semanas no primeiro estudo e 16 semanas no segundo estudo. Em ambos os estudos, o
tratamento com Tracleer teve como resultado aumentos significativos da capacidade para exercício. Os
aumentos da distância da caminhada corrigidos pelo placebo, em comparação com os valores da linha
de base, foram de 76 metros (p = 0,02; t-teste) e 44 metros (p = 0,0002; teste de Mann-Whitney U) no
ponto final primário de cada estudo respectivamente. As diferenças entre os dois grupos, o de 125 mg
duas vezes ao dia e o de 250 mg duas vezes ao dia, não foram estatisticamente significativas, mas
observou-se uma tendência para o aumento da capacidade para exercício no grupo tratado com 250 mg
duas vezes ao dia.
O aumento da distância da caminhada tornou-se aparente após 4 semanas de tratamento, sendo
nitidamente evidente após 8 semanas de tratamento, e manteve-se até 28 semanas do tratamento duplocego num subconjunto da população de doentes.
Numa análise retrospectiva dos respondedores baseada nas mudanças das distâncias das caminhadas,
na classe funcional da OMS e na dispneia dos 95 doentes aleatorizados à dose de 125 mg de Tracleer
duas vezes ao dia nos estudos controlados por placebo, descobriu-se que, na 8.ª semana, 66 pacientes
tinham melhorado, 22 se encontravam em estado estável e 7 tinham piorado. Dos 22 pacientes estáveis
na 8.ª semana, 6 melhoraram entre a 12.ª e a 16.ª semanas, e 4 pioraram em comparação com o seu
10
estado na linha de base. Dos 7 pacientes que tinham piorado na 8.ª semana, 3 melhoraram entre a 12.ª e
a 16.ª semanas, e 4 pioraram em comparação com o seu estado na linha de base.
Avaliaram-se parâmetros hemodinâmicos invasivos apenas no primeiro estudo. O tratamento com
Tracleer resultou num aumento significativo do índice cardíaco associado a uma redução significativa
da tensão arterial pulmonar, da resistência vascular pulmonar e da tensão atrial direita média.
Observou-se uma redução nos sintomas de hipertensão arterial pulmonar com o tratamento com
Tracleer. A medição da dispneia durante os testes das caminhadas demonstraram a melhora dos
doentes tratados com Tracleer. No estudo AC-052-352, 92% dos 213 doentes foram classificados, na
linha de base, como pertencendo à classe funcional III da OMS, e 8% como pertencendo à classe IV. O
tratamento com Tracleer resultou na melhora da classe funcional da OMS para 42,4% dos doentes (de
30,4% no tratamento com placebo). A mudança geral de classe funcional da OMS durante ambos os
estudos foi significativamente melhor nos doentes tratados com Tracleer do que nos doentes tratados
com placebo. Associou-se o tratamento com Tracleer a uma redução significativa da taxa de
agravamento clínico em comparação com o grupo de placebo passadas 28 semanas (10,7% em
comparação com 37,1% respectivamente; p = 0,0015).
Não existem dados relativos ao efeito de bosentan sobre a sobrevivência.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Não se encontram disponíveis dados farmacocinéticos após a administração oral de Tracleer a doentes
com hipertensão arterial pulmonar. Contudo, em doentes com insuficiência cardíaca grave, cujos casos
eram semelhantes, em muitos aspectos, aos dos doentes com hipertensão arterial pulmonar, a
exposição a bosentan em estado estável foi de 30% a 40% mais elevada do que em participantes
saudáveis.
Bosentan apresenta propriedades farmacocinéticas dependentes da dose e do tempo. O aclaramento e o
volume de distribuição diminuem com o aumento de doses intravenosas e aumentam com o tempo.
Após a administração oral do fármaco, a exposição sistémica é proporcional à dose até 500 mg. A
doses orais mais elevadas, a Cmax e a AUC aumentam menos que proporcionalmente em relação à
dose.
Absorção
Em participantes saudáveis, a biodisponibilidade absoluta de bosentan é de cerca de 50%, não sendo
afectada pelos alimentos. Alcançam-se concentrações plasmáticas máximas no espaço de 3 a 5 horas.
Distribuição
Bosentan liga-se em grande medida (> 98%) às proteínas plasmáticas, sobretudo a albumina. Bosentan
não penetra nos eritrócitos.
Determinou-se um volume de distribuição (Vss) de cerca de 18 litros após uma dose intravenosa de
250 mg.
Biotransformação e eliminação
Após a administração de uma única dose intravenosa de 250 mg, o aclaramento foi de 8,2 l/h. A meiavida de eliminação terminal (t1/2) é de 5,4 horas.
Após a administração de múltiplas doses, as concentrações plasmáticas de bosentan decrescem
gradualmente até 50% a 65% das que se registam após a administração de uma única dose. Este
decréscimo deve-se provavelmente à auto-indução de enzimas hepáticas metabolizantes. As condições
de estado estável são alcançadas no espaço de 3 a 5 dias.
11
Bosentan é eliminado através da excreção biliar, depois de se fazer o metabolismo no fígado, por
intermédio das isoenzimas do citocromo P450, CYP2C9 e CYP3A4. Recupera-se na urina menos de
3% das doses administradas oralmente.
Bosentan forma três metabolitos e apenas um deles é farmacologicamente activo, podendo contribuir
até 20% para o efeito de bosentan.
Bosentan é um indutor de CYP2C9 e de CYP3A4 e também possivelmente de CYP2C19 e de
P-glicoproteína. In vitro, bosentan inibe a bomba de saída dos sais biliares em culturas de hepatócitos.
Dados in vitro demonstraram que bosentan não tinha efeitos inibidores relevantes nas isoenzimas CYP
examinadas (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Consequentemente, não se antecipa que
bosentan aumente as concentrações plasmáticas dos medicamentos metabolizados por estas
isoenzimas.
Farmacocinética em populações especiais
Com base na amplitude de cada uma das variáveis investigadas, não se espera que a farmacocinética
de bosentan seja influenciada de forma relevante, na população adulta, pelo género, peso, raça ou
idade. Não existem dados cinéticos disponíveis relativamente a crianças ou a adolescentes com menos
de 15 anos de idade.
Insuficiência hepática
Não se observaram alterações relevantes na farmacocinética dos doentes com níveis baixos de
insuficiência da função hepática (Child-Pugh classe A). A AUC (Superfície Abrangida pela Curva) do
estado estável de bosentan demonstrou ser 9% mais elevada (sendo a AUC de Ro 48-5033 33% mais
elevada) em doentes com uma ligeira insuficiência hepática do que em voluntários saudáveis. Não se
estudou ainda a farmacocinética de bosentan em doentes com insuficiência hepática Child-Pugh de
classe B ou C.
Insuficiência renal
Nos doentes com insuficiência renal grave (em que o aclaramento da creatinina era de 15 a
30 ml/min), as concentrações plasmáticas de bosentan sofreram uma diminuição de cerca de 10%. As
concentrações plasmáticas dos metabolitos de bosentan aumentaram aproximadamente 2 vezes nestes
doentes, em relação aos participantes com uma função renal normal. Não é necessário qualquer ajuste
posológico nos doentes com insuficiência renal. Não existem experiências clínicas específicas de
pacientes a fazerem diálises. Com base nas propriedades físico-químicas do fármaco e no alto nível da
sua ligação às proteínas, não se prevê que bosentan seja removido da circulação de forma significativa
através da diálise (consultar a secção 4.2).
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Um estudo de carcinogenicidade de 2 anos, efectuado em ratos, demonstrou o aumento de uma
incidência combinada de adenomas e carcinomas hepatocelulares em ratos do sexo masculino, mas
não nos do sexo feminino, a concentrações plasmáticas de cerca de 2 a 4 vezes as concentrações
plasmáticas alcançadas com a dose terapêutica para o ser humano. A administração oral de bosentan à
ratazana durante 2 anos produziu um pequeno mas significativo aumento da incidência combinada de
adenomas e carcinomas das células foliculares da tiróide em ratazanas do sexo masculino, mas não nas
do sexo feminino, tratadas a concentrações plasmáticas de cerca de 9 a 14 vezes maiores do que as
concentrações plasmáticas alcançadas com a dose terapêutica para o ser humano. Bosentan deu
resultados negativos em testes de genotoxicidade. Registou-se evidência de um leve desequilíbrio
hormonal na tireóide, induzido por bosentan no ratazana. Não se registou porém evidência de que
bosentan afectasse a função da tireóide (tiroxina, TSH) no ser humano.
Desconhece-se o efeito de bosentan na função mitocondrial.
Bosentan demonstrou já ser teratogénico para a ratazana a níveis plásmicos mais de 1,5 vezes
superiores às concentrações plasmáticas alcançadas com a dose terapêutica para o ser humano. Os
12
efeitos teratogénicos observados, incluindo deformidades da cabeça e rosto e dos principais vasos
sanguíneos, demonstraram depender da dose. As semelhanças entre o padrão de malformações
observadas com outros antagonistas do receptor de ET e em ratos cujo ET fora extraído indicam que
este é um efeito de classe. Devem tomar-se as medidas adequadas em casos de mulheres que se
possam reproduzir (consultar as secções 4.3, 4.4, 4.6).
Em estudos da fertilidade de ratazanas do sexo masculino e feminino, a concentrações plasmáticas 21
e 43 vezes respectivamente superiores à dose terapêutica antecipada para o ser humano, não se
observaram efeitos nas contagens, motilidade e viabilidade do esperma, nem no desempenho do
acasalamento ou na fertilidade, nem se observou nenhum efeito adverso no desenvolvimento do
embrião anteriormente ou concomitantemente com a sua implantação.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Núcleo do comprimido:
Amido de milho
Amido pré-gelatinizado
Glicolato de amido de sódio (tipo A)
Povidona K90
Dibehenato de glicerol
Estearato de magnésio
Película de revestimento:
Hipromelose
Triacetato de glicerol
Talco
Bióxido de titânio (E171)
Óxido de ferro amarelo (E172)
Óxido de ferro vermelho (E173)
Dispersão aquosa com etilcelulose
6.2
Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3
Prazo de validade
2 anos
6.4
Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30°C.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Blisters de PVC/PE/PVDC/alumínio contendo 14 comprimidos revestidos por película.
As embalagens de cartão contêm 14, 56 ou 112 comprimidos revestidos por película.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Instruções de utilização, manipulação e eliminação
Não existem requisitos especiais.
13
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Actelion Registration Ltd
90 Fetter Lane (ground floor)
Londres EC4A 7JP
Reino Unido
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
14
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Comprimidos Tracleer de 125 mg revestidos por uma película
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido revestido por uma película contém 125 mg de bosentan (na forma de bosentan
mono-hidratado).
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por uma película:
Comprimidos ovais, biconvexos, revestidos por uma película cor de laranja esbranquiçada, com o sinal
“125” gravado num dos lados.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Tratamento da hipertensão arterial pulmonar (HAP) para melhorar a capacidade para exercício e os
sintomas de pacientes em estados funcionais de classe III. Foi comprovada a eficácia do medicamento:
·
Em casos de HAP primária
·
Na HAP secundária da esclerodermia sem doença pulmonar intersticial significativa
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento deve ser iniciado e monitorizado apenas por um médico com experiência no tratamento
da hipertensão arterial pulmonar. Deve iniciar-se o tratamento com Tracleer com uma dose de 62,5 mg
duas vezes ao dia, durante 4 semanas, aumentando-se depois essa dose para a dose de manutenção de
125 mg duas vezes ao dia. Devem tomar-se os comprimidos de manhã e à noite, com ou sem
alimentos.
Em caso de deterioração clínica (por exemplo, uma diminuição de pelo menos 10% no teste da
distância de uma caminhada de 6 minutos, em comparação com o resultado registado antes do
tratamento) apesar de se ter tratado o paciente em questão com Tracleer durante pelo menos 8 semanas
(pelo menos 4 semanas com a dose alvo), devem considerar-se terapias alternativas. Contudo, alguns
dos pacientes que não apresentem uma reacção favorável após 8 semanas de tratamento com Tracleer
talvez reajam favoravelmente após 4 a 8 semanas de tratamento adicional. Caso se decida interromper
a administração de Tracleer, deve fazer-se a interrupção gradualmente, ao mesmo tempo que se
introduz uma terapia alternativa.
Em caso de deterioração clínica tardia apesar do tratamento com Tracleer (ou seja, após vários meses
de tratamento) deve reavaliar-se o tratamento. Alguns pacientes que não reajam bem à dose de 125 mg
de Tracleer duas vezes ao dia poderão beneficiar de uma capacidade ligeiramente maior para exercício
mediante o aumento da dose para 250 mg duas vezes ao dia. Deve fazer-se uma avaliação cuidadosa
dos riscos e benefícios, levando-se em consideração o facto de que a toxicidade hepática depende da
dose (consultar as secções 4.4 e 5.1).
Interrupção do tratamento
Tem-se uma experiência limitada da interrupção abrupta do tratamento com Tracleer. Não se
observaram ainda casos de reacção aguda. Contudo, para se evitar a possível ocorrência de uma
15
deterioração clínica perniciosa, devido ao potencial de um efeito de rebound, deve considerar-se a
redução gradual da dose (reduzindo-se a dose para metade ao longo de 3 a 7 dias). Recomenda-se uma
monitorização intensificada durante o período da interrupção.
Posologia em casos de deficiência hepática
Não é necessário qualquer ajuste posológico em pacientes que sofram de leve insuficiência hepática
(ou seja, do tipo Child-Pugh classe A) (consultar a secção 5.2). Tracleer é contra-indicado em doentes
que sofram de disfunção hepática moderada a grave (consultar as secções 4.3, 4.4 e 5.2).
Posologia em casos de insuficiência renal
Não é necessário qualquer ajuste posológico nos doentes com insuficiência renal. Não é necessário
qualquer ajuste posológico em pacientes que estejam a fazer diálise (consultar a secção 5.2).
Posologia em doentes idosos
Não é necessário qualquer ajuste posológico nos doentes com mais de 65 anos de idade.
Crianças
Não se determinou a segurança e eficácia do medicamento nos doentes com menos de 12 anos de
idade.
Doentes com níveis baixos de peso
Existe uma experiência limitada de casos de doentes que pesam menos de 40 kg.
4.3
·
·
·
·
·
4.4
Contra-indicações
Hipersensibilidade a Bosentan ou a qualquer dos excipientes
Insuficiência hepática Child-Pugh classe B ou C, ou seja, moderada a grave (consultar a
secção 5.2)
Valores de linha base de aminotransferases hepáticas, ou seja, de aspartato aminotransferases
(AST) e/ou alanina aminotransferases (ALT), três vezes superiores aos do limite superior normal
(consultar a secção 4.4)
Consumo concomitante de ciclosporina A (consultar a secção 4.5)
Gravidez
· Mulheres que possam reproduzir-se e não estejam a praticar métodos anticoncepcionais fiáveis
(consultar as secções 4.4, 4.5 e 4.6)
Advertências e precauções especiais de utilização
Não foi ainda estabelecida a eficácia de Tracleer em pacientes que sofram de hipertensão arterial
pulmonar grave. Não há dados de sobrevivência disponíveis. Caso se observe uma deterioração
clínica, deve considerar-se a mudança para uma terapia que seja recomendada para o estágio grave da
doença (p. ex. epoprostenol) (consultar a secção 4.2).
Não existem dados suficientes para estabelecer a eficácia e segurança do consumo concomitante de
epoprostenol e Tracleer. Não existe nenhuma evidência que recomende esta combinação de
medicamentos.
Não foi ainda estabelecido o equilíbrio entre os benefícios e os riscos de bosentan em pacientes que
sofram de hipertensão arterial pulmonar de classe funcional I ou II da OMS. Não se realizaram estudos
da hipertensão pulmonar arterial secundária para além dos que dizem respeito a doenças do tecido
conjuntivo (principalmente a esclerodermia).
16
Só se deve iniciar o tratamento com Tracleer caso a tensão arterial sistólica sistémica seja superior a
85 mmHg.
Função hepática
Os aumentos de aminotransferases hepáticas, isto é de aspartato aminotransferase e de alanina
aminotransferase (AST e/ou ALT) associados a bosentan dependem da dose. Regra geral as alterações
observadas nas enzimas hepáticas ocorreram dentro das primeiras 16 semanas de tratamento (consultar
a secção 4.8). Estes aumentos podem ser causados em parte pela inibição competitiva da eliminação de
sais biliares dos hepatócitos mas outros mecanismos, que não foram ainda claramente estabelecidos,
estão também provavelmente envolvidos na ocorrência de casos de disfunção hepática. A acumulação
de bosentan nos hepatócitos, resultando na citólise com lesões hepáticas potencialmente graves, ou a
um mecanismo imunológico, não foi excluída. O risco de disfunção hepática pode também aumentar
sempre que se administrem medicamentos que são inibidores da bomba de saída dos sais biliares
(BSEP, ou bile salt export pump), tais como rifampicina, glibenclamida e ciclosporina A (consultar as
secções 4.3 e 4.5) juntamente com bosentan, mas não se encontram disponíveis dados suficientes neste
campo.
É necessário medir os níveis de aminotransferase no fígado antes de se iniciar o tratamento e
subsequentemente de mês a mês. Além disso, devem medir-se os níveis de aminotransferase no
fígado 2 semanas depois de se ter aumentado a dose.
Recomendações em caso de aumento dos níveis de ALT/AST
Níveis de ALT/AST
> 3 e £ 5 ´ ULN
> 5 e £ 8 ´ ULN
> 8 ´ ULN
Recomendações de tratamento e monitorização
Confirmar através de outra análise hepática; caso se obtenha confirmação,
reduzir a dose diária ou interromper o tratamento (consultar a secção 4.2),
monitorizar os níveis de aminotransferase pelo menos de 2 em 2 semanas.
Caso os níveis de aminotransferase regressassem aos valores medidos antes
do tratamento, considerar a possibilidade de continuar ou de voltar a
introduzir Tracleer de acordo com as condições abaixo indicadas.
Confirmar através de outra análise hepática; caso se obtenha confirmação,
interromper o tratamento (consultar a secção 4.2) e monitorizar os níveis de
aminotransferase pelo menos de 2 em 2 semanas. Caso os níveis de
aminotransferase regressem aos níveis medidos antes do tratamento,
considerar a possibilidade de voltar a introduzir Tracleer de acordo com as
condições abaixo indicadas.
Deve interromper-se o tratamento, não sendo possível voltar a introduzir
Tracleer.
Caso se observem sintomas clínicos associados a lesões hepáticas, tais como náuseas, vómitos,
febre, dores abdominais, icterícia, níveis anormais de letargia ou fadiga ou síndrome de doença
semelhante à gripe (com artralgia, mialgia e febre) deve interromper-se o tratamento, não sendo
possível voltar a introduzir Tracleer.
Reintrodução do tratamento
A reintrodução do tratamento com Tracleer só deve ser considerada se os benefícios potenciais do
tratamento com Tracleer ultrapassarem os riscos potenciais e nos casos em que os níveis de
aminotransferase no fígado sejam iguais ou inferiores aos níveis medidos antes de se iniciar o
tratamento. Deve consultar-se um hepatologista. A reintrodução do medicamento deve aderir às
directrizes detalhadas na secção 4.2. Devem então medir-se os níveis de aminotransferase no
espaço de 3 dias após a reintrodução do tratamento, e novamente passadas 2 semanas,
continuando-se a verificar os níveis, daí em diante, de acordo com as recomendações acima
indicadas.
ULN = Upper Limit of Normal (Limite Superior dos Valores Normais)
Concentração da hemoglobina
17
Associou-se o tratamento com bosentan a uma pequena redução na concentração da hemoglobina, a
qual depende da dose(consultar a secção 4.8). As reduções na concentração da hemoglobina
relacionadas com bosentan não são graduais e estabilizam-se após as primeiras 4 a 12 semanas de
tratamento. Devem verificar-se os níveis de concentração da hemoglobina antes do início do
tratamento, uma vez por mês durante os primeiros quatro meses, e de três em três meses a partir daí.
Caso ocorra uma redução clinicamente pertinente da concentração da hemoglobina devem fazer-se
mais análises e investigações até se determinar a causa de tal ocorrência e a necessidade de se iniciar
um tratamento específico.
Emprego do medicamento em mulheres que possam reproduzir-se
Não se deve iniciar o tratamento com Tracleer em mulheres que possam reproduzir-se a não ser que as
mesmas pratiquem métodos de contracepção fiáveis (consultar a secção 4.5) e que os resultados dos
correspondentes testes de gravidez antes do tratamento sejam negativos (consultar a secção 4.6).
Devem fazer-se testes mensais de gravidez durante o tratamento com Tracleer.
Consumo concomitante com outros medicamentos
Glibenclamida: Tracleer não deve ser consumido concomitantemente com glibenclamida, devido ao
aumento do risco de aminotransferases hepáticas elevadas (consultar a secção 4.5). Deve empregar-se
um medicamento antidiabético alternativo em doentes nos quais seja indicado empregar um tratamento
antidiabético.
Fluconazol: Não se recomenda o consumo concomitante de Tracleer com fluconazol (consultar a
secção 4.5). Embora não tenha sido estudada, esta combinação pode resultar em grandes aumentos nas
concentrações plasmáticas de bosentan.
Deve evitar-se a administração concomitante de um inibidor de CYP3A4 e de um inibidor de CYP2C9
ao mesmo tempo (consultar a secção 4.5).
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Bosentan é um indutor das isoenzimas dos citócromos P450 (CYP), CYP2C9 e CYP3A4. Dados in
vitro sugerem também a indução de CYP2C19. Consequentemente, reduzem-se as concentrações
plasmáticas das substâncias metabolizadas por estas isoenzimas através da administração concomitante
de Tracleer. A possibilidade de se alterar a eficácia dos medicamentos metabolizados por estas
isoenzimas deve ser tomada em consideração. A dosagem destes produtos poderá ter de ser ajustada
após o início do tratamento, podendo ser necessário alterar a dose de Tracleer ou interromper o
tratamento concomitante com este medicamento.
Bosentan é metabolizado por CYP2C9 e CYP3A4. A inibição destas isoenzimas pode aumentar a
concentração plasmática de bosentan (ver o fármaco ketoconazol). A influência dos inibidores de
CYP2C9 na concentração de bosentan não foi ainda estudada. Esta combinação deve ser empregada
com cuidado. A administração concomitante do medicamento com fluconazol, um fármaco que inibe
principalmente CYP2C9 mas inibe também, até certo ponto, CYP3A4, pode resultar em grandes
concentrações plasmáticas de bosentan. Não se recomenda esta combinação (consultar a secção 4.4).
Pelas mesmas razões, não se recomenda a administração concomitante de um inibidor potente de
CYP3A4 (tal como ketoconazol, itraconazol e ritonavir) e de um inibidor de CYP2C9 (tal como
voriconazol) juntamente com Tracleer (consultar a secção 4.4).
Contraceptivos hormonais: Não se fizeram estudos específicos sobre a interacção de Tracleer com
contraceptivos hormonais (incluindo contraceptivos orais, injectáveis e implantáveis). Devido ao facto
dos estrogénos e progestagénos serem parcialmente metabolizados por CYP450, existe uma
possibilidade de falha do contraceptivo em casos de co-administração de Tracleer. Por consequência,
as mulheres que possam reproduzir-se e estejam a tomar Tracleer devem usar um método
contraceptivo adicional ou alternativo fiável (consultar as secções 4.3 e 4.6).
18
Estudos específicos da interacção medicamentosa demonstraram o seguinte:
Ciclosporina A: A administração concomitante de Tracleer e ciclosporina A é contra-indicada
(consultar a secção 4.3). De facto, quando se fez a administração concomitante destes dois fármacos,
descobriu-se que os mais baixos níveis iniciais de concentração de bosentan eram aproximadamente 30
vezes mais elevados dos que os que se haviam registado após a administração de apenas bosentan. No
estado estável, as concentrações plasmáticas de bosentan eram 3 a 4 vezes mais elevadas do que as que
se registaram com a administração de apenas bosentan. Desconhece-se o mecanismo desta acção. As
concentrações plasmáticas de ciclosporina A (um substrato de CYP3A4) diminuíram por cerca de
50%.
Glibenclamida: A administração concomitante deste fármaco com 125 mg de Tracleer duas vezes ao
dia durante 5 dias diminuiu as concentrações plasmáticas de glibenclamida (um substrato de CYP3A4)
por 40%, causando também um decréscimo potencial significativo do efeito hipoglicémico. As
concentrações plasmáticas de bosentan diminuíram também por 29%. Além disso, observou-se um
aumento da incidência de aminotransferases elevadas em pacientes a receber a terapia concomitante.
Tanto glibenclamida como bosentan inibem a bomba de saída dos sais biliares, o que pode explicar as
aminotransferases elevadas. Neste contexto, não se deve empregar esta combinação (consultar a
secção 4.4). Não se encontram disponíveis dados relativos à interacção entre fármacos relativamente a
este medicamente e às outras sulfonilureias.
Warfarina: A administração concomitante de bosentan em duas doses diárias de 500 mg durante 6 dias
reduziu as concentrações plasmáticas tanto de S-warfarina (um substrato de CYP2C9) como de Rwarfarina (um substrato de CYP3A4) por 29% e 38% respectivamente. De acordo com a nossa
experiência clínica, a administração concomitante de bosentan com warfarina a doentes com
hipertensão arterial pulmonar não causou alterações clinicamente pertinentes na Relação Normalizada
Internacional (International Normalized Ratio, INR) nem na dose de warfarina (linha de base vs. fim
dos estudos clínicos). Além disso, a frequência das alterações da dose de warfarina devidas a
alterações na INR ou devidas a reacções adversas durante os estudos demonstrou ser semelhante em
doentes tratados com bosentan e com placebo. Não é necessário ajustar a dose de warfarina nem de
semelhantes agentes anticoagulantes orais quando se inicia a administração de bosentan mas
recomenda-se a intensificação da monitorização da INR, especialmente durante o período inicial e o de
aumento da titulação.
Simvastatina: A administração concomitante de Tracleer 125 mg duas vezes por dia durante 5 dias
reduziu as concentrações plasmáticas de simvastatina (um substrato de CYP3A4), e do seu metabólito
b-hidroxiácido activo em 34% e 46% respectivamente. As concentrações plasmáticas de bosentan não
foram afectadas pela administração concomitante de simvastatina. Deve considerar-se a monitorização
dos níveis de colesterol e o subsequente ajuste da dosagem.
Ketoconazol: A administração concomitante de Tracleer 62,5 mg duas vezes ao dia durante 6 dias e
ketoconazol, um potente inibidor de CYP3A4, provocou o aumento das concentrações plasmáticas de
bosentan para cerca do dobro. Não se considera necessário ajustar a dose de Tracleer. Embora o facto
não tenha sido demonstrado através de estudos in vivo, antecipam-se aumentos semelhantes nas
concentrações plasmáticas de bosentan com os outros inibidores potentes de CYP3A4 (tais como
itraconazol e ritonavir). Contudo, quando se combina o medicamento com um inibidor de CYP3A4, os
pacientes que metabolizam mal o CYP2C9 correm o risco de sofrer aumentos das concentrações
plasmáticas de bosentan que podem ser de magnitude superior, culminando assim em eventos adversos
potencialmente nocivos.
Digoxina: A administração concomitante de bosentan 500 mg duas vezes ao dia durante 7 dias
diminuiu a AUC (Superfície Abrangida pela Curva), a Cmax e a Cmin de digoxina por 12%, 9% e 23%
respectivamente. O mecanismo desta interacção poderá ser a indução de P-glicoproteína. É pouco
provável que esta interacção tenha alguma importância clínica.
19
4.6
Gravidez e aleitamento
Gravidez
Estudos feitos em animais demonstraram a presença da toxicidade reprodutora (teratogenicidade,
embriotoxicidade, consultar a secção 5.3). Não existem dados relativos ao emprego de Tracleer em
mulheres grávidas. Desconhece-se o risco potencial do fármaco para o ser humano, embora se tenha de
considerar Tracleer um teratogénio humano que não deve portanto ser utilizado durante a gravidez. As
mulheres não devem engravidar durante pelo menos 3 meses após terem interrompido o tratamento
com Tracleer. Tracleer é contra-indicado em grávidas (consultar a secção 4.3).
As mulheres que possam reproduzir-se devem utilizar um método anticoncepcional fiável durante o
seu tratamento com Tracleer e também durante pelo menos 3 meses após interrompido o tratamento
com o fármaco. É possível que Tracleer torne os produtos anticoncepcionais hormonais inefectivos
(consultar a secção 4.5). As mulheres que se podem reproduzir não devem portanto usar somente
produtos anticoncepcionais hormonais, devendo utilizar também métodos de contracepção adicionais
ou alternativos fiáveis. Devem fazer-se testes de gravidez mensais durante o tratamento com Tracleer.
As mulheres que engravidem enquanto estiverem a ser tratadas com Tracleer devem ser informadas do
risco potencial do fármaco para o feto.
Utilização durante o aleitamento
Não se sabe se bosentan é excretado para o leite humano. As mães lactantes que estejam a tomar
Tracleer devem ser aconselhadas a interromper o aleitamento.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Tracleer pode
causar tonturas, e isto pode influenciar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
Acontecimentos adversos
Todos os estudos controlados por placebo
Em oito estudos controlados por placebo, seis dos quais trataram de casos não de hipertensão arterial
pulmonar, mas de outros problemas, trataram-se ao todo 677 doentes com bosentan a doses diárias de
100 a 2000 mg e trataram-se 288 doentes com placebo. Previu-se que o tratamento viesse a durar de 2
semanas a 6 meses. As reacções adversas ao medicamento que se observaram com mais frequência em
bosentan do que no placebo, (³ 3% dos doentes tratados com bosentan, com uma diferença de ³ 2%)
foram cefaleias (15,8% vs. 12,8%), rubores (6,6% vs. 1,7%), função hepática anómala (5,9% vs.
2,1%), edema dos membros inferiores (4,7% vs. 1,4%), e anemia (3,4% vs. 1,0%), estando todas elas
relacionadas com a dose.
Estudos de hipertensão arterial pulmonar controlados por placebo
A tabela a seguir apresenta as reacções adversas ao medicamento que se observaram em ³ 3% dos
doentes tratados com Tracleer (125 e 250 mg duas vezes ao dia) em estudos de hipertensão arterial
pulmonar controlados por placebo, reacções essas que foram mais frequentes nestes doentes:
Reacções adversas que ocorreram em ³ 3% dos doentes, e com mais frequência nos doentes a
tomar Tracleer (125 e 250 mg duas vezes ao dia), em estudos de hipertensão arterial pulmonar
controlados por placebo
20
Sistema orgânico / Reacção adversa
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos
Infecção das vias respiratórias superiores
Nasofaringite
Pneumonia
Disfunções cardíacas
Edema das pernas
Palpitações
Edema
Distúrbios gastrointestinais
Dispepsia
Boca seca
Distúrbios do sistema nervoso
Cefaleia
Distúrbios vasculares
Rubores
Hipotensão
Problemas de pele e dos tecidos subcutâneos
Prurido
Distúrbios do estado geral e reacções locais ao
tratamento
Fadiga
Distúrbios hepato-biliares
Função hepática anormal
Placebo
N = 80
N.º
%
Tracleer (todos)
N = 165
N.º
%
9
6
1
11%
8%
1%
20
18
5
12%
11%
3%
4
1
2
5%
1%
3%
13
8
7
8%
5%
4%
1
1%
7
5
4%
3%
16
20%
36
22%
4
3
5%
4%
15
11
9%
7%
6
4%
–
–
1
1%
6
4%
2
3%
14
8%
Nota: Apenas se incluíram as reacções adversas que tiveram início ao iniciar-se o tratamento e se prolongaram
até ao primeiro dia do calendário após o fim do tratamento. Um paciente pode ter tido mais do que uma reacção
adversa.
À dose de manutenção recomendada, ou a uma dose dupla (ou seja, 125 ou 250 mg duas vezes ao dia)
as reacções adversas ao medicamento que se observaram com mais frequência com Tracleer do que
com placebo (em ³ 3% dos doentes tratados com Tracleer, com uma diferença de ³ 2%) foram casos
de nasofaringite, rubores, função hepática anómala, edema da perna, hipotensão, palpitações,
dispepsia, fadiga e pruridos. As reacções adversas ao medicamento que ocorreram em ³ 1% e < 3%
destes doentes e com mais frequência com Tracleer do que com placebo (diferença de ³ 2%) foram
casos de anemia, doença de refluxo gastro-esofágico e hemorragia rectal, estando o total de 2,4% dos
doentes a receber Tracleer, vs. 0% com placebo.
As interrupções do tratamento devidas a reacções adversas, durante estudos clínicos feitos em doentes
com hipertensão arterial pulmonar a doses de 125 e 250 mg duas vezes ao dia, foram menos frequentes
nos doentes a receber Tracleer do que nos que estavam a tomar placebo (5,5% vs. 10%,
respectivamente).
Anomalias de laboratório
Anomalias nas análises hepáticas
Bosentan foi já associado a aumentos dos níveis de aminotransferases hepáticas (isto é, de aspartato
aminotransferase e de alanina aminotransferase) aumentos esses que dependem das doses. As
alterações observadas nas enzimas hepáticas ocorreram geralmente dentro das primeiras 16 semanas
de tratamento, desenvolvendo-se regra geral gradualmente e sendo principalmente assintomáticas.
Estes aumentos voltaram, em todos os casos estudados durante o programa clínico, aos níveis
registados antes de se iniciar o tratamento, sem sequelas, demorando desde a alguns dias a 9 semanas a
fazê-lo, e ocorrendo ou espontaneamente ou depois de se reduzir a dose ou de se interromper o
tratamento.
21
O mecanismo deste efeito adverso é pouco claro. Estes aumentos das aminotransferases podem
inverter-se espontaneamente ou durante a continuação do tratamento com a dose de manutenção de
Tracleer ou após a redução da dose, embora se possa tornar necessário interromper ou cessar o
tratamento (consultar a secção 4.4).
Em oito estudos controlados por placebo, seis dos quais objectivavam problemas para além da
hipertensão arterial pulmonar, observaram-se aumentos das aminotransferases hepáticas que
ultrapassaram mais de 3 vezes o limite superior dos valores normais (upper limit of normal ou ULN)
em 11,2% dos doentes tratados com bosentan, em comparação com 1,8% dos doentes tratados com
placebo. Associaram-se os aumentos de bilirrubina para > 3 ´ ULN aos aumentos de
aminotransferases (> 3 ´ ULN) em 2 dos 658 (0,3%) pacientes tratados com bosentan. Nove dos 74
pacientes tratados com bosentan que sofreram aumentos de aminotransferases hepáticas (> 3 ´ ULN)
tiveram também sintomas tais como dores abdominais, náuseas / vómitos e febre.
Em estudos feitos em doentes com hipertensão arterial pulmonar, a incidência do aumento de
aminotransferases hepáticas (> 3 ´ ULN) foi de 12,7% nos pacientes tratados com bosentan (N = 165),
11,6% nos pacientes tratados com 125 mg duas vezes ao dia e 14,3% nos doentes tratados com 250 mg
duas vezes ao dia. Observaram-se aumentos para valores oito vezes maiores em 2,1% dos pacientes de
hipertensão arterial pulmonar (HAP) que estavam a tomar 125 mg duas vezes ao dia e em 7,1% dos
pacientes de HAP que estavam a tomar 250 mg duas vezes ao dia.
Hemoglobina
A redução média das concentrações de hemoglobina desde a linha de base até ao fim do estudo nos
doentes tratados com bosentan foi de 0,9 g/dl, sendo de 0,1 g/dl nos doentes tratados com placebo.
Observaram-se, em oito estudos controlados por placebo, reduções clinicamente pertinentes da
hemoglobina (> 15% de reduções da linha de base, resultando em valores < a 11 g/dl) em 5,6% dos
doentes tratados com bosentan, em comparação com 2,6% dos doentes tratados com placebo. Nos
doentes com hipertensão arterial pulmonar tratados com doses de 125 e 250 mg duas vezes ao dia,
ocorreram decréscimos clinicamente pertinentes da hemoglobina em 3,0% e 1,3% dos doentes tratados
com bosentan e com placebo respectivamente.
4.9
Sobredosagem
Bosentan tem sido administrado na forma de uma única dose de até 2400 mg a voluntários saudáveis e
até 2000 mg/dia durante 2 meses a doentes com doenças diferentes da hipertensão pulmonar. O evento
adverso mais comum foi dores de cabeça intensas a moderadas.
Não existem experiências específicas de sobredosagem com Tracleer para além das doses acima
descritas. As grandes sobredosagens podem resultar em altos níveis de hipotensão que exijam o
estabelecimento de um suporte cardiovascular activo.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: outros anti-hipertensivos, código ATC: C02KX01
Mecanismo da acção
Bosentan é um antagonista duplo do receptor da endotelina (ARE) tendo afinidade com os receptores
de endotelina A e B (ETA e ETB). Bosentan reduz a resistência vascular tanto pulmonar como
sistémica, o que resulta num aumento da eficiência cardíaca sem aumentar o ritmo cardíaco.
22
A neurohormona endotelina-1 (ET-1) é um dos vasoconstritores mais potentes de que há
conhecimento, podendo também promover a fibrose, a proliferação celular, a hipertrofia cardíaca e a
remodelação, e sendo pró-inflamatória. Estes efeitos são mediados pela ligação da endotelina aos
receptores de ETA e de ETB localizados nas células do endotélio e do músculo vascular liso. As
concentrações de ET-1 nos tecidos e no plasma aumentam em vários tipos de doenças cardiovasculares
e do tecido conjuntivo, incluindo a hipertensão arterial pulmonar, a esclerodermia, a insuficiência
cardíaca aguda e crónica, a isquemia do miocárdio, a hipertensão sistémica e a arteriosclerose,
sugerindo que ET-1 desempenhe uma função patogénica nestas doenças. Na hipertensão arterial
pulmonar e na insuficiência cardíaca, caso falte o antagonismo do receptor de endotelina, as grandes
concentrações de ET-1 estão grandemente correlacionadas com a gravidade e o prognóstico destas
doenças.
Bosentan compete com a ligação de ET-1 e de outros péptidos de ET aos receptores de ETA e de ETB,
tendo uma afinidade ligeiramente maior com os receptores de ETA (Ki = 4,1–43 nM) do que com os
receptores de ETB (Ki = 38–730 nM). Bosentan antagoniza especificamente os receptores de ET, não
se ligando a outros receptores.
Eficácia
Modelos animais
Em modelos animais de hipertensão pulmonar, a administração oral crónica de bosentan reduziu a
resistência vascular pulmonar e inverteu a hipertrofia vascular do pulmão e do ventrículo direito. Num
modelo animal de fibrose pulmonar, bosentan reduziu os depósitos de colagénio nos pulmões.
Eficácia em doentes com hipertensão arterial pulmonar
Efectuaram-se dois estudos aleatorizados, duplos-cegos, em múltiplos centros, controlados por
placebo, em 32 (Estudo AC-052-351) e 213 (Estudo AC-052-352, BREATHE-1) doentes com casos
de hipertensão arterial pulmonar de classe funcional III–IV, de acordo com a OMS, (hipertensão
pulmonar primária ou hipertensão pulmonar secundária principalmente até à esclerodermia). Após 4
semanas de Tracleer 62,5 mg duas vezes ao dia, as doses de manutenção estudadas nestes ensaios
clínicos foram de 125 mg duas vezes ao dia em AC-052-351 e 125 mg duas vezes ao dia e 250 mg
duas vezes ao dia em AC-052-352.
Adicionou-se Tracleer à terapia corrente dos doentes, a qual poderia ter constado de uma combinação
de fármacos anticoagulantes, vasodilatadores (tais como bloqueadores do canal de cálcio), diuréticos,
oxigénio e digoxina, mas não epoprostenol. O controlo constava de placebo mais a terapia corrente.
O ponto final primário de cada estudo foi o aumento da distância de uma caminhada de 6 minutos
passadas 12 semanas no primeiro estudo e 16 semanas no segundo estudo. Em ambos os estudos, o
tratamento com Tracleer teve como resultado aumentos significativos da capacidade para exercício. Os
aumentos da distância da caminhada corrigidos pelo placebo, em comparação com os valores da linha
de base, foram de 76 metros (p = 0,02; t-teste) e 44 metros (p = 0,0002; teste de Mann-Whitney U) no
ponto final primário de cada estudo respectivamente. As diferenças entre os dois grupos, o de 125 mg
duas vezes ao dia e o de 250 mg duas vezes ao dia, não foram estatisticamente significativas, mas
observou-se uma tendência para o aumento da capacidade para exercício no grupo tratado com 250 mg
duas vezes ao dia.
O aumento da distância da caminhada tornou-se aparente após 4 semanas de tratamento, sendo
nitidamente evidente após 8 semanas de tratamento, e manteve-se até 28 semanas do tratamento duplocego num subconjunto da população de doentes.
Numa análise retrospectiva dos respondedores baseada nas mudanças das distâncias das caminhadas,
na classe funcional da OMS e na dispneia dos 95 doentes aleatorizados à dose de 125 mg de Tracleer
duas vezes ao dia nos estudos controlados por placebo, descobriu-se que, na 8.ª semana, 66 pacientes
tinham melhorado, 22 se encontravam em estado estável e 7 tinham piorado. Dos 22 pacientes estáveis
na 8.ª semana, 6 melhoraram entre a 12.ª e a 16.ª semanas, e 4 pioraram em comparação com o seu
23
estado na linha de base. Dos 7 pacientes que tinham piorado na 8.ª semana, 3 melhoraram entre a 12.ª e
a 16.ª semanas, e 4 pioraram em comparação com o seu estado na linha de base.
Avaliaram-se parâmetros hemodinâmicos invasivos apenas no primeiro estudo. O tratamento com
Tracleer resultou num aumento significativo do índice cardíaco associado a uma redução significativa
da tensão arterial pulmonar, da resistência vascular pulmonar e da tensão atrial direita média.
Observou-se uma redução nos sintomas de hipertensão arterial pulmonar com o tratamento com
Tracleer. A medição da dispneia durante os testes das caminhadas demonstraram a melhora dos
doentes tratados com Tracleer. No estudo AC-052-352, 92% dos 213 doentes foram classificados, na
linha de base, como pertencendo à classe funcional III da OMS, e 8% como pertencendo à classe IV. O
tratamento com Tracleer resultou na melhora da classe funcional da OMS para 42,4% dos doentes (de
30,4% no tratamento com placebo). A mudança geral de classe funcional da OMS durante ambos os
estudos foi significativamente melhor nos doentes tratados com Tracleer do que nos doentes tratados
com placebo. Associou-se o tratamento com Tracleer a uma redução significativa da taxa de
agravamento clínico em comparação com o grupo de placebo passadas 28 semanas (10,7% em
comparação com 37,1% respectivamente; p = 0,0015).
Não existem dados relativos ao efeito de bosentan sobre a sobrevivência.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Não se encontram disponíveis dados farmacocinéticos após a administração oral de Tracleer a doentes
com hipertensão arterial pulmonar. Contudo, em doentes com insuficiência cardíaca grave, cujos casos
eram semelhantes, em muitos aspectos, aos dos doentes com hipertensão arterial pulmonar, a
exposição a bosentan em estado estável foi de 30% a 40% mais elevada do que em participantes
saudáveis.
Bosentan apresenta propriedades farmacocinéticas dependentes da dose e do tempo. O aclaramento e o
volume de distribuição diminuem com o aumento de doses intravenosas e aumentam com o tempo.
Após a administração oral do fármaco, a exposição sistémica é proporcional à dose até 500 mg. A
doses orais mais elevadas, a Cmax e a AUC aumentam menos que proporcionalmente em relação à
dose.
Absorção
Em participantes saudáveis, a biodisponibilidade absoluta de bosentan é de cerca de 50%, não sendo
afectada pelos alimentos. Alcançam-se concentrações plasmáticas máximas no espaço de 3 a 5 horas.
Distribuição
Bosentan liga-se em grande medida (> 98%) às proteínas plasmáticas, sobretudo a albumina. Bosentan
não penetra nos eritrócitos.
Determinou-se um volume de distribuição (Vss) de cerca de 18 litros após uma dose intravenosa de
250 mg.
Biotransformação e eliminação
Após a administração de uma única dose intravenosa de 250 mg, o aclaramento foi de 8,2 l/h. A meiavida de eliminação terminal (t1/2) é de 5,4 horas.
Após a administração de múltiplas doses, as concentrações plasmáticas de bosentan decrescem
gradualmente até 50% a 65% das que se registam após a administração de uma única dose. Este
decréscimo deve-se provavelmente à auto-indução de enzimas hepáticas metabolizantes. As condições
de estado estável são alcançadas no espaço de 3 a 5 dias.
24
Bosentan é eliminado através da excreção biliar, depois de se fazer o metabolismo no fígado, por
intermédio das isoenzimas do citocromo P450, CYP2C9 e CYP3A4. Recupera-se na urina menos de
3% das doses administradas oralmente.
Bosentan forma três metabolitos e apenas um deles é farmacologicamente activo, podendo contribuir
até 20% para o efeito de bosentan.
Bosentan é um indutor de CYP2C9 e de CYP3A4 e também possivelmente de CYP2C19 e de
P-glicoproteína. In vitro, bosentan inibe a bomba de saída dos sais biliares em culturas de hepatócitos.
Dados in vitro demonstraram que bosentan não tinha efeitos inibidores relevantes nas isoenzimas CYP
examinadas (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Consequentemente, não se antecipa que
bosentan aumente as concentrações plasmáticas dos medicamentos metabolizados por estas
isoenzimas.
Farmacocinética em populações especiais
Com base na amplitude de cada uma das variáveis investigadas, não se espera que a farmacocinética
de bosentan seja influenciada de forma relevante, na população adulta, pelo género, peso, raça ou
idade. Não existem dados cinéticos disponíveis relativamente a crianças ou a adolescentes com menos
de 15 anos de idade.
Insuficiência hepática
Não se observaram alterações relevantes na farmacocinética dos doentes com níveis baixos de
insuficiência da função hepática (Child-Pugh classe A). A AUC (Superfície Abrangida pela Curva) do
estado estável de bosentan demonstrou ser 9% mais elevada (sendo a AUC de Ro 48-5033 33% mais
elevada) em doentes com uma ligeira insuficiência hepática do que em voluntários saudáveis. Não se
estudou ainda a farmacocinética de bosentan em doentes com insuficiência hepática Child-Pugh de
classe B ou C.
Insuficiência renal
Nos doentes com insuficiência renal grave (em que o aclaramento da creatinina era de 15 a
30 ml/min), as concentrações plasmáticas de bosentan sofreram uma diminuição de cerca de 10%. As
concentrações plasmáticas dos metabolitos de bosentan aumentaram aproximadamente 2 vezes nestes
doentes, em relação aos participantes com uma função renal normal. Não é necessário qualquer ajuste
posológico nos doentes com insuficiência renal. Não existem experiências clínicas específicas de
pacientes a fazerem diálises. Com base nas propriedades físico-químicas do fármaco e no alto nível da
sua ligação às proteínas, não se prevê que bosentan seja removido da circulação de forma significativa
através da diálise (consultar a secção 4.2).
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Um estudo de carcinogenicidade de 2 anos, efectuado em ratos, demonstrou o aumento de uma
incidência combinada de adenomas e carcinomas hepatocelulares em ratos do sexo masculino, mas
não nos do sexo feminino, a concentrações plasmáticas de cerca de 2 a 4 vezes as concentrações
plasmáticas alcançadas com a dose terapêutica para o ser humano. A administração oral de bosentan à
ratazana durante 2 anos produziu um pequeno mas significativo aumento da incidência combinada de
adenomas e carcinomas das células foliculares da tiróide em ratazanas do sexo masculino, mas não nas
do sexo feminino, tratadas a concentrações plasmáticas de cerca de 9 a 14 vezes maiores do que as
concentrações plasmáticas alcançadas com a dose terapêutica para o ser humano. Bosentan deu
resultados negativos em testes de genotoxicidade. Registou-se evidência de um leve desequilíbrio
hormonal na tireóide, induzido por bosentan no ratazana. Não se registou porém evidência de que
bosentan afectasse a função da tireóide (tiroxina, TSH) no ser humano.
Desconhece-se o efeito de bosentan na função mitocondrial.
Bosentan demonstrou já ser teratogénico para a ratazana a níveis plásmicos mais de 1,5 vezes
superiores às concentrações plasmáticas alcançadas com a dose terapêutica para o ser humano. Os
25
efeitos teratogénicos observados, incluindo deformidades da cabeça e rosto e dos principais vasos
sanguíneos, demonstraram depender da dose. As semelhanças entre o padrão de malformações
observadas com outros antagonistas do receptor de ET e em ratos cujo ET fora extraído indicam que
este é um efeito de classe. Devem tomar-se as medidas adequadas em casos de mulheres que se
possam reproduzir (consultar as secções 4.3, 4.4, 4.6).
Em estudos da fertilidade de ratazanas do sexo masculino e feminino, a concentrações plasmáticas 21
e 43 vezes respectivamente superiores à dose terapêutica antecipada para o ser humano, não se
observaram efeitos nas contagens, motilidade e viabilidade do esperma, nem no desempenho do
acasalamento ou na fertilidade, nem se observou nenhum efeito adverso no desenvolvimento do
embrião anteriormente ou concomitantemente com a sua implantação.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Núcleo do comprimido:
Amido de milho
Amido pré-gelatinizado
Glicolato de amido de sódio (tipo A)
Povidona K90
Dibehenato de glicerol
Estearato de magnésio
Película de revestimento:
Hipromelose
Triacetato de glicerol
Talco
Bióxido de titânio (E171)
Óxido de ferro amarelo (E172)
Óxido de ferro vermelho (E173)
Dispersão aquosa com etilcelulose
6.2
Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3
Prazo de validade
2 anos
6.4
Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30°C.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Blisters de PVC/PE/PVDC/alumínio contendo 14 comprimidos revestidos por película.
As embalagens de cartão contêm 56 ou 112 comprimidos revestidos por película.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Instruções de utilização, manipulação e eliminação
Não existem requisitos especiais.
26
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Actelion Registration Ltd
90 Fetter Lane (ground floor)
Londres EC4A 7JP
Reino Unido
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
27
ANEXO II
A.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO
RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
B.
CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
C.
OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS A SEREM CUMPRIDAS
PELO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO
NO MERCADO
28
A.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO
DO LOTE
Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote
Patheon France SA
40, blvd. Champaret, BP448, 38317 Bourgoin-Jallieu Cedex
França
B.
CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
·
CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E À
UTILIZAÇÃO IMPOSTAS AO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Medicamento de receita médica restrita (ver anexo I: resumo das características do medicamento, 4.2.).
·
OUTRAS CONDIÇÕES
O titular da presente autorização de introdução no mercado deverá informar a Comissão Europeia
sobre os planos de introdução no mercado do medicamento autorizado pela presente decisão.
C.
OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS A SEREM CUMPRIDAS PELO TITULAR DA
AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
O titular da autorização de introdução no mercado deverá executar o programa de estudos abaixo
referido dentro dos prazos indicados; os resultados desses estudos estarão na base da reavaliação anual
da relação risco/benefício.
Aspectos clínicos
A empresa deverá estabelecer um programa de monitorização pós-autorização de introdução no
mercado que garanta primeiramente que o médico prescritor terá conhecimento das potenciais
questões de segurança e das recomendações relativas a uma monitorização regular, tal como referido
no RCM e, em segundo lugar, que serão recolhidas informações sobre a segurança, incluindo
esclarecimentos pormenorizados aquando da interrupção do tratamento. Os dados deverão ser
analisados para contribuir para a elucidação do mecanismo da toxicidade hepática no Homem e para
fornecer garantias suficientes para a validação de linhas directrizes de monitorização do medicamento
em especial no que se refere às preocupações relativas às funções hepáticas. O programa deverá
garantir, nomeadamente:
·
inclusão de doentes no projecto de monitorização pós-autorização de introdução no mercado a
partir da autorização comunitária e durante dois anos, no mínimo; os doentes serão
acompanhados durante o período em que o projecto estiver em vigor ou até à interrupção do
tratamento com Tracleer, caso esta ocorra mais cedo.
·
o projecto contemplará a possibilidade de os médicos, a qualquer momento, notificarem à
Actelion dados sobre a segurança do medicamento, incluindo casos de lesões hepáticas. Para
além disso,
29
-
solicita-se aos médicos que mandem fazer uma análise de sangue para verificação de
aminotransferases hepáticas todos os meses ou de duas em duas semanas após o aumento
da dose, em conformidade com o previsto no resumo das características do medicamento;
quaisquer valores anormais serão notificados como reacções adversas;
-
de três em três meses será relembrado aos médicos a obrigação de notificar as reacções
adversas graves e quaisquer reacções adversas graves não mencionadas no RCM.
·
Os testes de funções hepáticas anormais notificados à Actelion no âmbito do projecto de
monitorização pós-autorização de introdução no mercado serão documentados utilizando o
formulário previsto para as reacções adversas. A investigação subsequente, incluindo a recolha
de valores absolutos a partir do início do tratamento até ao seu final, a avaliação e a notificação,
será feita pelo Departamento de Segurança dos Medicamentos da Actelion.
·
Os médicos prescritores receberão um kit de prescrição que incluirá informações sobre a
utilização segura de Tracleer e informações sobre o projecto de monitorização pós-autorização
de introdução no mercado. No kit de prescrição estará incluído o RCM e um cartão destinado ao
doente com informações importantes sobre a necessidade de proceder a análises de sangue a
intervalos regulares para verificação da função hepática, bem como advertências sobre gravidez
e contracepção. O doente receberá este cartão antes do início do tratamento com Tracleer, e
receberá todos os anos um novo cartão.
·
Será enviado ao CPMP, de três em três meses (em simultâneo com o PSUR), um relatório
completo com informações sobre a aplicação do projecto de monitorização pós-autorização de
introdução no mercado em cada Estado-Membro e uma descrição uma análise dos resultados do
projecto, após aprovação, bem como um relatório final após a conclusão do projecto.
·
O projecto de monitorização pós-autorização de introdução no mercado será revisto e analisado
pela Actelion e pela EMEA/CPMP um ano após a concessão da autorização de introdução no
mercado comunitária e, subsequentemente, anualmente, até ao final do projecto, para se
determinar o seu valor e a sua duração.
As medidas práticas para a aplicação do projecto em cada Estado-Membro deverão ser descritas à
EMEA antes de o Estado-Membro interessado introduzir o medicamento no mercado.
30
ANEXO III
ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
31
A. ROTULAGEM
32
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
[62,5 mg: embalagens de cartão contendo 14 comprimidos]
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Tracleer comprimidos revestidos por película de 62,5 mg
bosentan
2.
DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S)
Um comprimido revestido por película contém 62,5 mg de bosentan (como monohidrato)
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
14 comprimidos revestidos por película
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Via oral
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS
Manter fora do alcance e da vista das crianças
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8.
PRAZO DE VALIDADE
VAL. {MM/AAAA}
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Não conservar acima de 30°C
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
FOR CASO DISSO
33
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Titular da Autorização de Introdução no Mercado:
Actelion Registration Ltd
90 Fetter Lane
Londres EC4A 7JP
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/0/00/000/000
13.
NÚMERO DO LOTE DE FABRICO
Lote {número}
14.
CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO
Medicamento sujeito a receita médica
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
34
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
[62,5 mg: embalagens de cartão contendo 56 comprimidos]
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Tracleer comprimidos revestidos por película de 62,5 mg
bosentan
2.
DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S)
Um comprimido revestido por película contém 62,5 mg de bosentan (como monohidrato)
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
56 comprimidos revestidos por película
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Via oral
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS
Manter fora do alcance e da vista das crianças
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8.
PRAZO DE VALIDADE
VAL. {MM/AAAA}
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Não conservar acima de 30°C
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
FOR CASO DISSO
35
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Titular da Autorização de Introdução no Mercado:
Actelion Registration Ltd
90 Fetter Lane
Londres EC4A 7JP
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/0/00/000/000
13.
NÚMERO DO LOTE DE FABRICO
Lote {número}
14.
CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO
Medicamento sujeito a receita médica
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
36
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
[62,5 mg: embalagens de cartão contendo 112 comprimidos]
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Tracleer comprimidos revestidos por película de 62,5 mg
bosentan
2.
DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S)
Um comprimido revestido por película contém 62,5 mg de bosentan (como monohidrato)
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
112 comprimidos revestidos por película
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Via oral
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS
Manter fora do alcance e da vista das crianças
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8.
PRAZO DE VALIDADE
VAL. {MM/AAAA}
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Não conservar acima de 30°C
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
FOR CASO DISSO
37
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Titular da Autorização de Introdução no Mercado:
Actelion Registration Ltd
90 Fetter Lane
Londres EC4A 7JP
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/0/00/000/000
13.
NÚMERO DO LOTE DE FABRICO
Lote {número}
14.
CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO
Medicamento sujeito a receita médica
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
38
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
[125 mg: embalagens de cartão contendo 56 comprimidos]
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Tracleer comprimidos revestidos por película de 125 mg
bosentan
2.
DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S)
Um comprimido revestido por película contém 125 mg de bosentan (como monohidrato)
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
56 comprimidos revestidos por película
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Via oral
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS
Manter fora do alcance e da vista das crianças
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8.
PRAZO DE VALIDADE
VAL. {MM/AAAA}
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Não conservar acima de 30°C
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
FOR CASO DISSO
39
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Titular da Autorização de Introdução no Mercado:
Actelion Registration Ltd
90 Fetter Lane
Londres EC4A 7JP
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/0/00/000/000
13.
NÚMERO DO LOTE DE FABRICO
Lote {número}
14.
CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO
Medicamento sujeito a receita médica
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
40
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
[125 mg: embalagens de cartão contendo 112 comprimidos]
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Tracleer comprimidos revestidos por película de 125 mg
bosentan
2.
DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S)
Um comprimido revestido por película contém 125 mg de bosentan (como monohidrato)
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
112 comprimidos revestidos por película
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Via oral
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS
Manter fora do alcance e da vista das crianças
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8.
PRAZO DE VALIDADE
VAL. {MM/AAAA}
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Não conservar acima de 30°C
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
FOR CASO DISSO
41
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Titular da Autorização de Introdução no Mercado:
Actelion Registration Ltd
90 Fetter Lane
Londres EC4A 7JP
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/0/00/000/000
13.
NÚMERO DO LOTE DE FABRICO
Lote {número}
14.
CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO
Medicamento sujeito a receita médica
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
42
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS
CONTENTORAS [62,5 mg]
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Tracleer comprimidos 62,5 mg
bosentan
2.
NOME DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Actelion
3.
PRAZO DE VALIDADE
VAL. {MM/AAAA}
4.
NÚMERO DO LOTE
Lote {número}
43
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS
CONTENTORAS [125 mg]
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Tracleer comprimidos 125 mg
bosentan
2.
NOME DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Actelion
3.
PRAZO DE VALIDADE
VAL. {MM/AAAA}
4.
NÚMERO DO LOTE
Lote {número}
44
CARTÃO PARA MEMÓRIA DO DOENTE
((Capa Dianteira))
Lembretes de Segurança Importantes para os Doentes a
Tomarem Tracleer (bosentan)
Médico que receitou o medicamento:_________________________________
N.º de Telefone: _____________________________________________
Data de Início do Tratamento: ___________________________________
Dirija ao seu médico as perguntas que tiver relativamente a Tracleer.
Actelion Registration Ltd.
((Capa Traseira))
Para as Mulheres que Possam Reproduzir-se
Gravidez
Tracleer pode causar danos ao bebé que vai nascer. Não deve portanto tomar
Tracleer caso esteja grávida, nem deve engravidar enquanto estiver a tomar
Tracleer.
Contracepção
Tracleer pode tornar inefectivos os contraceptivos hormonais (ou seja orais,
injecções ou implantes). Por conseguinte, o seu médico indicar-lhe-á certos
métodos contraceptivos fiáveis, os quais deverá empregar enquanto estiver a
tomar Tracleer.
((Interior 1))
Þ Recomendamos que faça testes mensais de gravidez enquanto estiver a
tomar Tracleer.
((Interior 2))
Análise Sanguínea da Função Hepática
Lista de Análises Sanguíneas Mensais da Função Hepática
Alguns dos doentes que tomaram Tracleer tiveram resultados anormais nas
análises da sua função hepática. Durante o seu tratamento com Tracleer o seu
médico requererá que faça análises sanguíneas a intervalos regulares a fim de
verificar a presença de quaisquer alterações na sua função hepática.
Z Janeiro ______
Þ Lembre-se de fazer as suas análises sanguíneas hepáticas todos os
meses.
Duas semanas depois de se aumentar a dose, é necessário fazer análises
adicionais.
Data da primeira análise mensal: _________________________________
Z Fevereiro ______
_____
Z Maio______
Z Junho ______
Z Setembro_____
Z Outubro
Z Março ______
Z Julho ______
Z Novembro _____
Z Abril ______
Z Agosto ______
Z Dezembro _____
Data da análise adicional a fazer depois de se aumentar a dose:_____________
45
B. FOLHETO INFORMATIVO
46
FOLHETO INFORMATIVO
-
Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.
Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes
prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Neste folheto:
1.
O que é Tracleer e para que é utilizado
2.
Antes de tomar Tracleer
3. Como tomar Tracleer
4.
Análises que se deve fazer durante o tratamento
5.
Efeitos secundários possíveis
6.
Conservação de Tracleer
7.
Outras informações
Tracleer comprimidos de 62,5 mg revestidos por uma película
bosentan
A substância activa em Tracleer é bosentan. Os outros ingredientes incluídos no núcleo do
comprimido são amido de milho, amido pré-gelatinizado, glicolato de amido de sódio (tipo A),
povidona K90, dibehenato de glicerol e estearato de magnésio. A película de revestimento contém
hipromelose, triacetato de glicerol, talco, bióxido de titânio (E171), óxido de ferro amarelo (E172),
óxido de ferro vermelho (E172) e etilcelulose.
Titular da Autorização de Introdução no Mercado:
Actelion Registration Ltd
90 Fetter Lane (ground floor)
Londres EC4A 7JP
Reino Unido
Fabricante:
Patheon France SA
40 boulevard de Champaret
BP 448
F-38317 Bourgoin-Jallieu
França
1.
O que é Tracleer e para que é utilizado
Os comprimidos de Tracleer são indicados para o tratamento da hipertensão pulmonar (tensão
arterial alta nos vasos sanguíneos que se encontram nos pulmões). Tracleer reduz a tensão arterial,
dilatando para tal estes vasos sanguíneos. Os comprimidos de Tracleer pertencem à classe de
medicamentos chamados antagonistas do receptor de endotelina.
Tracleer encontra-se disponível em comprimidos de 62,5 mg e 125 mg e embalagens de 14 (apenas de
62,5 mg), 56 e de 112 comprimidos. (Talvez nem todos os tamanhos das embalagens possam ser
introduzidos no mercado). Os comprimidos de Tracleer 62,5 mg são comprimidos redondos, cor de
laranja esbranquiçada, com o sinal "62,5" gravado num dos lados.
47
2.
Antes de tomar Tracleer
Não tome Tracleer...
·
Se sofrer do fígado (consulte o seu médico)
·
Se estiver grávida ou tiver a possibilidade de engravidar, pois não está a utilizar métodos
contraceptivos fiáveis
·
Se for alérgico/a (hipersensível) a bosentan ou a qualquer um dos ingredientes do
comprimido
·
Se estiver a tomar ciclosporina A (um medicamento empregado depois de um transplante ou
para tratamento de psoríase)
Análises que o seu médico lhe mandará fazer antes do tratamento
· Uma análise ao sangue para examinar a função hepática
· Uma análise ao sangue para ver se está anémico/a
· Um teste de gravidez
Gravidez
Informe imediatamente o seu médico caso esteja grávida ou deseje engravidar num futuro próximo.
Não deve tomar Tracleer se estiver grávida nem deve engravidar enquanto estiver a tomar Tracleer,
pois Tracleer pode fazer mal ao bebé que está para nascer.
Caso seja uma mulher que se possa reproduzir, o seu médico indicar-lhe-á métodos de
contracepção fiáveis para utilizar enquanto estiver a tomar Tracleer. A contracepção hormonal (ou
seja, na forma de comprimidos, injecções ou implantes) por si própria não é um método de confiança
porque Tracleer talvez torne esse método ineficaz. Recomenda-se fazer testes mensais de gravidez
durante o tratamento com Tracleer.
Aleitamento
Informe imediatamente o seu médico caso esteja a amamentar. É melhor deixar de amamentar se o
médico lhe receitar Tracleer, pois não se sabe se este medicamento passa para o leite das mulheres que
estejam a tomar Tracleer.
Condução de veículos e utilização de máquinas
Caso sinta tonturas ao tomar Tracleer, não conduza nem utilize ferramentas nem máquinas.
Crianças de menos de 12 anos
Tracleer não é recomendado para crianças com menos de 12 anos de idade pois não foi ainda testado
em crianças dessa idade.
Tracleer com outros medicamentos
Antes de iniciar o tratamento, informe o seu médico caso esteja a tomar ou tenha tomado
recentemente outros medicamentos quaisquer, incluindo medicamentos que tenha comprado sem
receita médica (alguns dos quais podem ter interacções com Tracleer). É especialmente necessário
informar o seu médico caso esteja a tomar:
· Anticoncepcionais hormonais
· glibenclamida (para a diabetes)
· ciclosporina A (um medicamento utilizado depois de transplantes e para o tratamento de psoríase)
· fluconazol (para o tratamento de infecções fungosas)
3.
Como tomar Tracleer
Tome Tracleer sempre de acordo com as instruções do médico. Fale com o seu médico ou
farmacêutico se tiver dúvidas.
48
Fale com o seu médico ou farmacêutico caso tenha a impressão de que o efeito de Tracleer é
demasiado forte ou demasiado fraco, a fim de determinar se a sua dose deve ou não ser alterada.
Dose habitual
A dose habitual é um comprimido ingerido duas vezes ao dia (de manhã e à noite), com ou sem
alimentos. Durante as primeiras 4 semanas irá tomar um comprimido de 62,5 mg duas vezes ao dia;
depois disso é provável que o seu médico lhe receite o comprimido de 125 mg duas vezes ao dia,
dependendo da forma como tenha reagido a Tracleer.
Se tomar mais Tracleer do que deveria
Se tomar mais comprimidos do que aqueles que lhe tenham sido receitados, contacte imediatamente o
seu médico.
Caso se tenha esquecido de tomar Tracleer
Caso se esqueça de tomar Tracleer, tome uma dose logo que se recorde, continuando depois a tomar o
medicamento às horas habituais. Não tome uma dose dupla para contrabalançar a que se tenha
esquecido de tomar.
Efeitos da interrupção do tratamento com Tracleer
Caso interrompa subitamente o tratamento com Tracleer, pode ser que os seus sintomas piorem. Não
interrompa o tratamento com Tracleer a não ser que o seu médico assim o indique. O seu médico
poderá mandar reduzir a dose durante alguns dias antes de lhe dizer para parar por completo.
4.
Análises que deve fazer durante o tratamento
Análises que o seu médico lhe mandará fazer durante o tratamento
Alguns dos doentes a tomar Tracleer tiveram resultados anormais nos testes de função hepática e de
anemia (níveis de hemoglobina baixos). Durante o seu tratamento com Tracleer, o seu médico mandálo-á/mandá-la-á fazer análises ao sangue a intervalos regulares a fim de verificar se houve alguma
alteração na função hepática e nos níveis de hemoglobina do sangue.
·
Análises para verificar a função hepática
Deve fazer estas análises todos os meses. Duas semanas depois de se ter aumentado a dose deve
também fazer-se uma análise adicional.
·
Análises para verificar se sofre de anemia
Deve fazer estas análises todos os meses durante os primeiros quatro meses de tratamento, e
depois disso de 3 em 3 meses.
Se os resultados destas análises forem anormais, o seu médico talvez resolva reduzir a dose ou
interromper o seu tratamento com Tracleer e mandar fazer mais análises para investigação da causa da
anomalia.
Para sua própria segurança, é extremamente importante fazer estas análises ao sangue a intervalos
regulares, para determinar tanto a função hepática como a presença de anemia. Sugerimos que tome
nota da data da sua análise mais recente e também da sua próxima análise (pergunte ao seu médico
qual é a data da mesma) num cartão de memória do paciente, para o ajudar a recordar-se da data da sua
análise subsequente. O seu médico dar-lhe-á esse cartão antes de começar a tomar Tracleer.
·
Testes de Gravidez para as mulheres que possam reproduzir-se
É aconselhável que estas façam testes mensais. Existe a possibilidade de Tracleer causar danos ao
bebé que vai nascer, e a doente não deve portanto engravidar enquanto estiver a tomar Tracleer.
5.
Efeitos secundários possíveis
49
Como os demais medicamentos, Tracleer pode ter efeitos secundários, mesmo quando é utilizado
conforme indicado.
Se por acaso observar que a sua pele ou olhos estão amarelados (icterícia), ou se tiver febre e
vómitos ou náuseas, consulte imediatamente o seu médico pois estes sintomas podem estar
relacionados com uma função hepática anormal.
·
O efeito secundário mais vulgar nos estudos clínicos foi dores de cabeça, que se observaram
em 20 de cada 100 doentes.
Talvez sinta também um ou mais dos efeitos secundários que se seguem, os quais se fizeram observar
em cerca de 10 de cada 100 doentes nos estudos clínicos de Tracleer:
· uma aparência ruborizada, inflamação da garganta e das vias nasais, inchaço das pernas e
tornozelos, tensão arterial baixa
Outros efeitos secundários que se poderão observar e que ocorreram em menos de 5 de cada 100
doentes nos estudos clínicos de Tracleer incluem:
· palpitações, azia, cansaço e comichões
Caso observe qualquer outro efeito secundário enquanto estiver a tomar Tracleer, ou caso algum dos
efeitos secundários acima mencionados lhe cause preocupações, informe o seu médico ou
farmacêutico.
6.
Conservação de Tracleer
Manter fora do alcance e da vista das crianças
Não conservar acima de 30°C
Não utilizar após expirar o prazo de validade indicado na embalagem
50
7.
Outras informações
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular
da autorização de introdução no mercado.
België/Belgique/Belgien
Actelion Pharmaceuticals France SAS
18, rue Royale
F-75008 Paris
Tél/Tel: +33 1 58 62 32 32
Luxembourg/Luxemburg
Actelion Pharmaceuticals France SAS
18, rue Royale
F-75008 Paris
Tél: +33 1 58 62 32 32
Danmark
Swedish Orphan A/S
Wilders Plads 5
DK-1403 Copenhagen K
Tlf: +45 32966869
Nederland
Actelion Pharmaceuticals
Joop Geesinkweg 901-999
NL-1096 AZ Amsterdam
Tel: +31 20 561 7954
Deutschland
Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH
Munzinger Strasse 1
D-79111 Freiburg im Breisgau
Tel: + 49 761 45 64 0
Norge
Swedish Orphan AS
Trollåsveien 6
N-1414 Trollåsen
Tlf: +47 66823400
Ελλάδα
Actelion Pharmaceuticals Eλλάς Μ.Ε.Π.Ε
Ωραιοπούλου 7
Ηράκλειο Αττικής
GR-14121
Τηλ: + 30 10 272 34 30
Österreich
Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH
Munzinger Strasse 1
D-79111 Freiburg im Breisgau
Tel : 0800 20 10 52
España
Actelion Pharmaceuticals España S.L.
Calle Cister, 2, Floor 2B
E-08022 Barcelona
Tel: +34 93 253 10 64
Portugal
Actelion Pharmaceuticals España S.L.
Calle Cister, 2, Floor 2B
E-08022 Barcelona
Tel: +351 91 900 25 00
France
Actelion Pharmaceuticals France SAS
18, rue Royale
F-75008 Paris
Tél: +33 1 58 62 32 32
Suomi/Finland
OY Swedish Orphan Ab
Rajatorpantie 41 C
FIN- 01640 Vantaa
Puh/Tel: +358 9 85202150
Ireland
Actelion Pharmaceuticals UK Ltd
500 Chiswick High Road, Chiswick
London W4 5RG - UK
Tel: + 353 1890 771 648
Sverige
Actelion Svenska AB
Business House Sweden, Infra City,
Kanalvägen 10 C
S-194 61 Uppland Väsby
Tlf: + 46 8 555 410 40
Ísland
Isfarm ehf
P.O. Box 5080
IS-125 Reykjavik
Tel: +354 5408080
United Kingdom
Actelion Pharmaceuticals UK Ltd
500 Chiswick High Road, Chiswick
London W4 5RG - UK
Tel: + 44 845 075 0555
Italia
Actelion Pharmaceuticals Italia S.r.l.
51
via Selice Montanara, 50
I-40026 Imola (Bologna)
Tel: +39 0542 64 87 40
Este folheto foi aprovado pela última vez em {data}
52
FOLHETO INFORMATIVO
-
Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.
Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes
prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Neste folheto:
1.
O que é Tracleer e para que é utilizado
2.
Antes de tomar Tracleer
3.
Como tomar Tracleer
4.
Análises que se deve fazer durante o tratamento
5.
Efeitos secundários possíveis
6.
Conservação de Tracleer
7.
Outras informações
Tracleer comprimidos de 125 mg revestidos por uma película
bosentan
A substância activa em Tracleer é bosentan. Os outros ingredientes incluídos no núcleo do
comprimido são amido de milho, amido pré-gelatinizado, glicolato de amido de sódio (tipo A),
povidona K90, dibehenato de glicerol e estearato de magnésio. A película de revestimento contém
hipromelose, triacetato de glicerol, talco, bióxido de titânio (E171), óxido de ferro amarelo (E172),
óxido de ferro vermelho (E172) e etilcelulose.
Titular da Autorização de Introdução no Mercado:
Actelion Registration Ltd
90 Fetter Lane (ground floor)
Londres EC4A 7JP
Reino Unido
Fabricante:
Patheon France SA
40 boulevard de Champaret
BP 448
F-38317 Bourgoin-Jallieu
França
1.
O que é Tracleer e para que é utilizado
Os comprimidos de Tracleer são indicados para o tratamento da hipertensão pulmonar (tensão
arterial alta nos vasos sanguíneos que se encontram nos pulmões). Tracleer reduz a tensão arterial,
dilatando para tal estes vasos sanguíneos. Os comprimidos de Tracleer pertencem à classe de
medicamentos chamados antagonistas do receptor de endotelina.
Tracleer encontra-se disponível em comprimidos de 62,5 mg e 125 mg e embalagens de 14 (apenas de
62,5 mg), 56 e de 112 comprimidos. (Talvez nem todos os tamanhos das embalagens possam ser
introduzidos no mercado). Os comprimidos de Tracleer 125 mg são comprimidos ovais, cor de laranja
esbranquiçada, com o sinal "125" gravado num dos lados.
2.
Antes de tomar Tracleer
53
Não tome Tracleer...
·
Se sofrer do fígado (consulte o seu médico)
·
Se estiver grávida ou tiver a possibilidade de engravidar, pois não está a utilizar métodos
contraceptivos fiáveis
·
Se for alérgico/a (hipersensível) a bosentan ou a qualquer um dos ingredientes do
comprimido
·
Se estiver a tomar ciclosporina A (um medicamento empregado depois de um transplante ou
para tratamento de psoríase)
Análises que o seu médico lhe mandará fazer antes do tratamento
· Uma análise ao sangue para examinar a função hepática
· Uma análise ao sangue para ver se está anémico/a
· Um teste de gravidez
Gravidez
Informe imediatamente o seu médico caso esteja grávida ou deseje engravidar num futuro próximo.
Não deve tomar Tracleer se estiver grávida nem deve engravidar enquanto estiver a tomar Tracleer,
pois Tracleer pode fazer mal ao bebé que está para nascer.
Caso seja uma mulher que se possa reproduzir, o seu médico indicar-lhe-á métodos de
contracepção fiáveis para utilizar enquanto estiver a tomar Tracleer. A contracepção hormonal (ou
seja, na forma de comprimidos, injecções ou implantes) por si própria não é um método de confiança
porque Tracleer talvez torne esse método ineficaz. Recomenda-se fazer testes mensais de gravidez
durante o tratamento com Tracleer.
Aleitamento
Informe imediatamente o seu médico caso esteja a amamentar. É melhor deixar de amamentar se o
médico lhe receitar Tracleer, pois não se sabe se este medicamento passa para o leite das mulheres que
estejam a tomar Tracleer.
Condução de veículos e utilização de máquinas
Caso sinta tonturas ao tomar Tracleer, não conduza nem utilize ferramentas nem máquinas.
Crianças de menos de 12 anos
Tracleer não é recomendado para crianças com menos de 12 anos de idade pois não foi ainda testado
em crianças dessa idade.
Tracleer com outros medicamentos
Antes de iniciar o tratamento, informe o seu médico caso esteja a tomar ou tenha tomado
recentemente outros medicamentos quaisquer, incluindo medicamentos que tenha comprado sem
receita médica (alguns dos quais podem ter interacções com Tracleer). É especialmente necessário
informar o seu médico caso esteja a tomar:
· Anticoncepcionais hormonais
· glibenclamida (para a diabetes)
· ciclosporina A (um medicamento utilizado depois de transplantes e para o tratamento de psoríase)
· fluconazol (para o tratamento de infecções fungosas)
3.
Como tomar Tracleer
Tome Tracleer sempre de acordo com as instruções do médico. Fale com o seu médico ou
farmacêutico se tiver dúvidas.
Fale com o seu médico ou farmacêutico caso tenha a impressão de que o efeito de Tracleer é
demasiado forte ou demasiado fraco, a fim de determinar se a sua dose deve ou não ser alterada.
54
Dose habitual
A dose habitual é um comprimido ingerido duas vezes ao dia (de manhã e à noite), com ou sem
alimentos. Durante as primeiras 4 semanas irá tomar um comprimido de 62,5 mg duas vezes ao dia;
depois disso é provável que o seu médico lhe receite o comprimido de 125 mg duas vezes ao dia,
dependendo da forma como tenha reagido a Tracleer.
Se tomar mais Tracleer do que deveria
Se tomar mais comprimidos do que aqueles que lhe tenham sido receitados, contacte imediatamente o
seu médico.
Caso se tenha esquecido de tomar Tracleer
Caso se esqueça de tomar Tracleer, tome uma dose logo que se recorde, continuando depois a tomar o
medicamento às horas habituais. Não tome uma dose dupla para contrabalançar a que se tenha
esquecido de tomar.
Efeitos da interrupção do tratamento com Tracleer
Caso interrompa subitamente o tratamento com Tracleer, pode ser que os seus sintomas piorem. Não
interrompa o tratamento com Tracleer a não ser que o seu médico assim o indique. O seu médico
poderá mandar reduzir a dose durante alguns dias antes de lhe dizer para parar por completo.
4.
Análises que deve fazer durante o tratamento
Análises que o seu médico lhe mandará fazer durante o tratamento
Alguns dos doentes a tomar Tracleer tiveram resultados anormais nos testes de função hepática e de
anemia (níveis de hemoglobina baixos). Durante o seu tratamento com Tracleer, o seu médico mandálo-á/mandá-la-á fazer análises ao sangue a intervalos regulares a fim de verificar se houve alguma
alteração na função hepática e nos níveis de hemoglobina do sangue.
·
Análises para verificar a função hepática
Deve fazer estas análises todos os meses. Duas semanas depois de se ter aumentado a dose deve
também fazer-se uma análise adicional.
·
Análises para verificar se sofre de anemia
Deve fazer estas análises todos os meses durante os primeiros quatro meses de tratamento, e
depois disso de 3 em 3 meses.
Se os resultados destas análises forem anormais, o seu médico talvez resolva reduzir a dose ou
interromper o seu tratamento com Tracleer e mandar fazer mais análises para investigação da causa da
anomalia.
Para sua própria segurança, é extremamente importante fazer estas análises ao sangue a intervalos
regulares, para determinar tanto a função hepática como a presença de anemia. Sugerimos que tome
nota da data da sua análise mais recente e também da sua próxima análise (pergunte ao seu médico
qual é a data da mesma) num cartão de memória do paciente, para o ajudar a recordar-se da data da sua
análise subsequente. O seu médico dar-lhe-á esse cartão antes de começar a tomar Tracleer.
·
Testes de Gravidez para as mulheres que possam reproduzir-se
É aconselhável que estas façam testes mensais. Existe a possibilidade de Tracleer causar danos ao
bebé que vai nascer, e a doente não deve portanto engravidar enquanto estiver a tomar Tracleer.
5.
Efeitos secundários possíveis
Como os demais medicamentos, Tracleer pode ter efeitos secundários, mesmo quando é utilizado
conforme indicado.
55
Se por acaso observar que a sua pele ou olhos estão amarelados (icterícia), ou se tiver febre e
vómitos ou náuseas, consulte imediatamente o seu médico pois estes sintomas podem estar
relacionados com uma função hepática anormal.
·
O efeito secundário mais vulgar nos estudos clínicos foi dores de cabeça, que se observaram
em 20 de cada 100 doentes.
Talvez sinta também um ou mais dos efeitos secundários que se seguem, os quais se fizeram observar
em cerca de 10 de cada 100 doentes nos estudos clínicos de Tracleer:
· uma aparência ruborizada, inflamação da garganta e das vias nasais, inchaço das pernas e
tornozelos, tensão arterial baixa
Outros efeitos secundários que se poderão observar e que ocorreram em menos de 5 de cada 100
doentes nos estudos clínicos de Tracleer incluem:
· palpitações, azia, cansaço e comichões
Caso observe qualquer outro efeito secundário enquanto estiver a tomar Tracleer, ou caso algum dos
efeitos secundários acima mencionados lhe cause preocupações, informe o seu médico ou
farmacêutico.
6.
Conservação de Tracleer
Manter fora do alcance e da vista das crianças
Não conservar acima de 30°C
Não utilizar após expirar o prazo de validade indicado na embalagem
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7.
Outras informações
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular
da autorização de introdução no mercado.
België/Belgique/Belgien
Actelion Pharmaceuticals France SAS
18, rue Royale
F-75008 Paris
Tél/Tel: +33 1 58 62 32 32
Luxembourg/Luxemburg
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Danmark
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