dosatecan

D OSATECAN
®
Cloridrato de Irinotecano
Forma Farmacêutica: Solução injetável.
APRESENTAÇÕES
Cartucho com um frasco-ampola âmbar com 5 ml, contendo 100 mg de cloridrato de irinotecano em solução injetável.
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada ml de DOSATECAN contém:
Cloridrato de irinotecano (sal triidratado) .............................................................................................................. 20 mg
Veículo q.s.p. ......................................................................................................................................................... 1 ml
O veículo contém sorbitol, ácido lático e água para injeção. Se necessário, o pH é ajustado com solução de hidróxido
de sódio ou de ácido clorídrico.
Este produto é de uso restrito a hospitais ou ambulatórios especializados, com emprego específico em neoplasias
malignas, e deve ser manipulado apenas por pessoal treinado. As informações ao paciente serão fornecidas pelo médico
assistente, conforme necessário.
Cuidados de armazenamento: Este produto deve ser armazenado em temperatura ambiente e dentro do cartucho, até
o momento do uso.
Prazo de validade: 24 meses após a data de sua fabricação.
Não devem ser utilizados medicamentos com o prazo de validade vencido.
O frasco-ampola de DOSATECAN deve ser inspecionado quanto a danos e sinais visíveis de vazamentos. Se estiver
danificado, incinere a embalagem sem abri-la.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
– O uso de DOSATECAN (cloridrato de irinotecano) está associado a alguns efeitos tóxicos esperados, especialmente
manifestações gastrintestinais como náusea, vômitos e diarréia, bem como o aparecimento de alopécia. O médico deve
ser contactado ao primeiro sinal dessas alterações, para que possa orientar e tratar adequadamente o quadro.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS
Descrição:
DOSATECAN (cloridrato de irinotecano) é um agente antineoplásico, que contém em sua formulação o irinotecano, um
derivado semi-sintético da camptotecina, um alcalóide extraído de vegetais como, por exemplo, a Camptotheca acuminata.
Seu nome químico é cloridrato triidrato (4-S)-4,11-dietil-4hidroxi-9-[(4-piperidinopiperidino) carboniloxila]-1Hpirano[3’,4’,6,7]indolizinol[1,2-b] quinolina-3, 14(4 H, 12 H)diona; sua fórmula molecular é C33H38N4O6 . HCl . 3H20.
O composto é moderadamente solúvel em água e solventes orgânicos.
Farmacologia clínica:
O irinotecano pertence a uma nova classe de agentes quimioterápicos citotóxicos com um mecanismo de ação singular,
as camptotecinas. Estes agentes interagem especificamente com a enzima topoisomerase I, sendo conhecidos como
"inibidores de topoisomerase I". As topoisomerases mantém a conformação tridimensional adequada do DNA através
da remoção das super-espirais (espirais e solenóides) durante a replicação e transcrição do DNA. Os dados atuais
sugerem que a citotoxicidade das camptotecinas deve-se ao dano ao DNA de cadeia dupla produzido durante a síntese
do DNA (fase S), quando as enzimas de replicação do DNA colidem com um complexo ternário da droga, com o DNA
e com a topoisomerase I. Este dano induzido pela droga não é corrigido de forma eficaz, resultando em apoptose.
O irinotecano é um precursor hidrossolúvel do metabólito lipofílico SN-38. Os estudos bioquímicos e análises de
citotoxicidade realizados in vitro em células tumorais humanas e de roedores indicam, de forma consistente, que o SN38 é, pelo menos, 1.000 vezes mais potente como um inibidor de topoisomerase I do que o irinotecano. O SN-38 é
formado a partir do irinotecano, por clivagem da ligação de carbamato entre a fração camptotecina e a cadeia lateral
dipiperidina mediada pela carboxilesterase. Tanto o irinotecano como o SN-38 ocorrem sob forma ativa de lactona e
sob forma inativa como ânion hidroxiácido. Entre as duas formas há um equilíbrio pH-dependente, de tal maneira que
um pH ácido promove a formação da lactona, enquanto que um pH mais básico resulta na forma aniônica do hidroxiácido.
O irinotecano apresentou uma atividade acentuada quando administrado em doses bem toleradas em roedores portadores
de tumores malignos transplantados. Em vários modelos, a atividade manifestou-se através da inibição do crescimento,
redução ou completa remissão dos tumores; prolongamento da sobrevida e inibição de metástases. A atividade antitumoral
foi observada em camundongos portadores de tumores originários de roedores e de xeno-enxertos de carcinoma humano
de tipos histológicos variados. O irinotecano também mostrou-se ativo em modelos tumorais
resistentes a múltiplas drogas, que reagem de forma insuficiente aos vários agentes utilizados na clínica.
Farmacocinética
Após a infusão intravenosa do produto em seres humanos, as concentrações plasmáticas de irinotecano caem de forma
multiexponencial, com uma meia-vida de cerca de 6 horas, sendo que a meia-vida do SN-38 é cerca de 10 horas. A
meia-vida da forma ativa lactona do irinotecano, bem como a do SN-38, são similares àquelas observadas no irinotecano
total e SN-38. A depuração sistêmica média do irinotecano é de, aproximadamente, 13 l/h/m2 para irinotecano na forma
integral e 45 l/h/m2 para a forma lactona. Embora a farmacocinética do irinotecano varie amplamente entre os pacientes,
apresenta-se linear com relação a dose de solução de cloridrato de irinotecano para uma faixa de dosagem de 50 a 350
mg/m2. As concentrações máximas do metabólito ativo SN-38 são atingidas geralmente dentro de 1 hora após o término
de uma infusão de 90 minutos do produto. Os parâmetros farmacocinéticos para o irinotecano e para o SN-38 após
infusões de cloridrato de irinotecano de 90 minutos de duração, em níveis de dosagem de 100 a 125 mg/m2, foram
determinados em um estudo de fase II conduzido em pacientes com carcinoma metastático do cólon ou reto e encontramse resumidos na tabela a seguir:
1
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Resumo dos Parâmetros Farmacocinéticos Médios (+/-Desvio Padrão) do
Irinotecano e SN-38 em Pacientes com Carcinoma Metastático do Cólon e do Reto
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Irinotecano
SN-38
Dose
Cmax (ng/mL)
ASC0-24
t1/2
Várea
CLC
Cmax
ASC0-24
t1/2
(mg/m2)
(ng.h/mL)
(h)
(l/m2)
(l/h/m2)
(ng/mL)
(ng.h/mL)
(h)
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
110 +/13,3 +/26,3 +/229 +/-108 10,4a +/- 3,1
125
1.660 +/- 797 10.220 +/5,8a +/(N=64)
3.270
0,7
48,5
6,01
11,9
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
340
3.392 +/- 874 20.604 +/- 11,7b +/-1,0
234 +/13,9 +/56,0 +/- 28,2 474 +/- 245 21,0b +/- 4,3
(N=6)
6.027
1,0
69,6
4,00
28,2
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Cmax - Concentração plasmática máxima.
ASC0-24 - Área sob a curva tempo-concentração plasmática do intervalo de 0 a 24 horas após o término da infusão de
90 minutos.
t1/2 - Meia-vida média harmônica.
Várea - Volume de distribuição.
CL - Depuração sistêmica total.
a – amostras do plasma coletadas por 24 horas após o término da infusão de 90 minutos.
b – amostras do plasma coletadas por 48 horas após o término da infusão de 90 minutos. Devido ao longo período de
coleta, esses valores refletem de maneira mais exata as meias-vidas terminais de eliminação do irinotecano e do SN-38.
Distribuição: O irinotecano é amplamente distribuído nos tecidos corporais. As estimativas de volume de distribuição
médio em estado de equilíbrio variam de 105 l/m2 a 266 l/m2. O irinotecano apresenta moderada ligação com proteínas
plasmáticas (média de 50%) na faixa de concentração atingida nos estudos clínicos. O SN-38 é altamente ligado às
proteínas plasmáticas em humanos (ligação de aproximadamente 95%). A principal proteína plasmática de ligação do
irinotecano e do SN-38 é a albumina.
Metabolismo: A conversão metabólica do irinotecano a SN-38 é mediada pelas enzimas carboxilesterase e ocorre
principalmente no fígado. O SN-38 passa então por uma conjugação para formar um glicuronídeo (SN-38-glicuronídeo).
O SN-38 mostrou-se pelo menos 1.000 vezes mais potente do que o irinotecano e 50 a 100 vezes mais potente do que
o SN-38-glicuronídeo em análises de citotoxicidade, usando-se vários tipos de células de tumores de roedores e de
seres humanos cultivadas in vitro.
Excreção: A eliminação do irinotecano ainda não foi completamente elucidada em seres humanos. A excreção urinária
do irinotecano (11% a 20%), SN-38 (<1%) e SN-38-glicuronídeo (3%) é baixa. Assim, a excreção renal não representa
uma via principal de eliminação para o irinotecano e para seus principais metabólitos circulantes conhecidos. A excreção
urinária e biliar acumulada de irinotecano e de seus metabólitos (SN-38 e SN-38-glicuronídeo) por um período de 48
horas após a administração de cloridrato de irinotecano em dois pacientes variou de aproximadamente 25% (100 mg/m2)
a 50% (300 mg/m2).
Farmacocinética em Populações Especiais
Geriátrica: A meia-vida terminal do irinotecano foi de 6,0 horas em pacientes com idades iguais ou superiores a 65 anos
e de 5,5 horas em pacientes abaixo de 65 anos de idade. A área sob curva, normalizada para a dose, para o SN-38 em
pacientes com pelo menos 65 anos de idade foi 11% superior à ASC0-24 determinada em pacientes com menos de 65
anos de idade. Não é recomendada a mudança na dose inicial de irinotecano para pacientes geriátricos recebendo o
esquema de dosagem semanal. A farmacocinética do irinotecano administrado uma vez a cada 3 semanas não foi
estudada na população geriátrica, uma menor dose inicial é recomendada com mais de 70 anos de idade, baseada na
toxicidade clínica com esses esquema (ver “Posologia e Administração”).
ser considerada (a não ser que contra-indicada clinicamente) em pacientes que tenham sintomas colinérgicos (ver
“Precauções”).
DOSATECAN (cloridrato de irinotecano) pode induzir tanto uma forma precoce quanto tardia de diarréia, aparentemente
mediadas por mecanismos distintos. Ambas as formas podem ser graves. A diarréia precoce (ocorre dentro de 8
horas após a administração do produto) é de natureza colinérgica. Pode ser grave, mas é, geralmente, transitória.
Pode ser precedida de diaforese e cólicas abdominais e pode melhorar com a administração de atropina.
A diarréia tardia (ocorre mais de 8 horas após a administração do produto) pode ser prolongada e pode levar à
desidratação e desequilíbrio eletrolítico, podendo apresentar um potencial risco de vida.
Nos estudos clínicos que testaram o esquema posológico a cada 3 semanas, o tempo médio para o início da diarréia
tardia foi de 5 dias após a infusão de irinotecano. Nos estudos clínicos que avaliaram o esquema posológico
semanal, o tempo médio para o início da diarréia tardia foi de 11 dias depois da administração do irinotecano. Nos
pacientes que começaram o tratamento com a dose semanal de 125 mg/m2, a duração média de qualquer grau de
diarréia tardia foi de 3 dias. Nos pacientes tratados com a dose semanal de 125 mg/m2 que tiveram diarréia grau
3 ou 4, a duração média de todo o episódio de diarréia foi de 7 dias. A freqüência de diarréia tardia grau 3 ou 4
por idade foi significativamente maior em pacientes ≥ 65 anos do que em pacientes < 65 anos de idade. Ulceração
do cólon, algumas vezes com sangramento, foi observada em associação com a diarréia induzida pelo irinotecano.
Foram relatados óbitos por "sépsis" após mielossupressão intensa em pacientes tratados com (cloridrato de
irinotecano). O irinotecano frequentemente causa neutropenia, leucopenia e anemia, podendo ser grave qualquer
uma delas. A trombocitopenia séria é incomum. Ns estudos clínicos, a freqüência de neutropenia graus 3 e 4 NCl
foi significativamente maior em pacientes que haviam recebido previamente irradiação pélvica/abdominal do que
naqueles que não haviam recebido tal irradiação. Pacientes com níveis séricos basais de bilirrubina total de 1,0
mg/dl ou mais também tiveram uma probabilidade significativamente maior de ter neutropenia grau 3 ou 4 na
primeira dose do que aqueles cujos níveis de bilirrubina eram menores do que 1,0 mg/dl. Não houve diferenças
significantes na freqüência de neutropenia grau 3 ou 4 por idade ou sexo.
Neutropenia febril (neutropenia grau 4 NCl e febre grau ≥ 2) ocorreu em menos de 10 % dos pacientes nos estudos
clínicos, no entanto, mortes devido à septicemia após mielossupressão grave foram relatadas em pacientes tratados
com irinotecano. A terapia com irinotecano deve ser temporariamente descontinuada caso ocorra neutropenia febril
ou se a contagem absoluta de neutrófilos cair abaixo de 1.000 mg/mm3.
A dose do produto deve ser reduzida no caso de ocorrer uma diminuição clinicamente significativa na contagem
total de leucócitos (< 2.000/mm3), hemoglobina (< 8 g/dl), ou contagem de plaquetas (< 100.000/mm3)
(ver “Posologia e Administração”). Não é necessária a administração rotineira de fator estimulador de colônias
de granulócitos (CSF), embora o clínico assistente possa querer levar em consideração o uso de CSF em pacientes
que apresentem neutropenia significativa.
Reações de hipersensibilidade, inclusive anafilática/anafilactóide graves, foram relatadas.
Nos estudos clínicos, foram observadas em menos de 10% dos pacientes anormalidades das enzimas hepáticas
de graus 3 ou 4 de acordo com os Critérios Comuns de Toxicidade do Instituto Nacional do Câncer. Estes eventos
ocorrem tipicamente em pacientes com metástases hepáticas conhecidas e não estão claramente relacionados ao
irinotecano.
Tonturas foram observadas e podem algumas vezes representar evidência sintomática de hipotensão ortostática
em pacientes desidratados.
Observou-se dispnéia de grau 3 ou 4 NCl; não se sabe até que ponto possam ter contribuído o envolvimento pulmonar
maligno ou outra moléstia pulmonar pré-existente. Uma síndrome pulmonar que potencialmente pode ameaçar a
vida, consistindo de diarréia, febre e de um padrão reticulonodular na radiografia de tórax, foi observada em uma
pequena percentagem de pacientes em estudos precoces no Japão. A contribuição do irinotecano a estes eventos
preliminares foi difícil de ser avaliada, pois os pacientes também apresentavam tumores pulmonares e alguns,
moléstia pulmonar não maligna.
Foram observados aumentos da uréia e creatinina sérica. Estes eventos em geral foram atribuídos à desidratação
relacionada à náusea, vômitos ou diarréia. Raros casos de disfunção renal devido à síndrome de lise tumoral
também foram relatados.
Deve-se alertar os pacientes para a possibilidade de aparecimento de alopécia.
Testes Laboratoriais: Recomenda-se um cuidadoso monitoramento da leucopenia com contagens diferenciais, da
hemoglobina e das plaquetas, antes de cada dose de (cloridrato de irinotecano).
Carcinogênese, Mutagênese e Prejuízo à Fertilidade
Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade a longo prazo com irinotecano. Entretanto, foram realizados
bioensaios com ratos recebendo por via IV doses de 2 mg/kg ou 25 mg/kg, uma vez por semana, durante 13 semanas,
com um posterior período de observação de 91 semanas (em estudos separados, a dose de 25 mg/kg produziu uma
C max e uma área sob a curva para o irinotecano cerca de 7,0 vezes e 1,3 vezes os valores respectivos em pacientes
que receberam 125 mg/m2). Nessas condições, houve um aumento linear significativo na incidência de sarcoma
e pólipos do estroma uterino. O irinotecano e o SN-38 não foram mutagênicos na análise de Ames in vitro. O
irinotecano foi clastogênico tanto in vitro (aberrações cromossômicas em células ovarianas de hamster chinês in
vitro) e in vivo (análise do micronúcleo de camundongo). Não foram observados efeitos adversos significativos
sobre a fertilidade e desempenho reprodutivo geral após a administração de irinotecano, por via intravenosa, em
doses de até 6 mg/kg/dia em ratos e coelhos. Entretanto, observou-se atrofia dos órgãos reprodutores dos machos
após doses diárias múltiplas de irinotecano tanto em roedores na dose de 20 mg/kg (que, em estudos separados,
produziu uma Cmax e uma área sob a curva para o irinotecano cerca de 5 vezes e 1 vez, respectivamente, os valores
correspondentes em pacientes que receberam 125 mg/m2) quanto em cães na dose de 0,4 mg/kg (que, em estudos
separados, produziu uma Cmax e uma área sob a curva para o irinotecano cerca de metade e uma vez e meia,
respectivamente, os valores correspondentes em pacientes que receberam 125 mg/m2).
Uso na gravidez e lactação
DOSATECAN (cloridrato de irinotecano) pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas.
Estudos mostram que o irinotecano é teratogênico em ratos e coelhos, porém não foram conduzidos estudos
adequados e bem controlados com mulheres grávidas. Caso a droga seja usada durante a gravidez ou caso a
paciente fique grávida enquanto estiver recebendo esta droga, a paciente deve ser informada dos riscos potenciais
ao feto. As mulheres em idade fértil devem ser orientadas no sentido de evitar a gravidez enquanto estiverem sendo
tratadas com este produto. Dentro de 5 minutos após a administração IV de irinotecano marcado em ratas, a
radioatividade detectada no leite foi concentrada por até 65 vezes em relação às concentrações plasmáticas, 4
horas após a administração. Como muitas drogas são excretadas no leite humano e devido ao potencial para reações
adversas graves em crianças em fase de amamentação, recomenda-se que a amamentação seja descontinuada
durante o tratamento com o produto.
Uso Pediátrico
Não foram estabelecidas a segurança e eficácia do (cloridrato de irinotecano) em crianças.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS E/OU COM RADIOTERAPIA
Eventos adversos devido ao cloridrato de irinotecano, como a mielossupressão e a diarréia, podem ser exacerbados pela
associação com outros agentes antineoplásicos que causem eventos adversos semelhantes.
Pacientes que receberam previamente irradiação pélvica/abdominal tem um risco aumentado de mielossupressão grave
após a administração do produto.
Recomendações específicas a posologia podem ser válidas para esta população dependendo do regime empregado (ver
“Posologia e Administração”).
Relatou-se linfocitopenia em pacientes em tratamento com cloridrato de irinotecano, sendo possível que a administração
de dexametasona, como profilaxia antiemética, possa ter aumentado a probabilidade de ocorrência deste efeito. Contudo,
não foram observadas infecções oportunistas graves e nenhuma complicação foi especificamente atribuída à linfocitopenia.
Foi também relatada hiperglicemia em pacientes tratados com o produto. Geralmente, tal fato foi observado em pacientes
com um histórico de diabetes mellitus ou evidência de intolerância à glicose previamente à administração de cloridrato
de irinotecano. É provável que a dexametasona, aplicada como profilaxia antiemética, possa ter contribuído para o surgimento
de hiperglicemia em alguns pacientes.
A incidência de acatisia nos estudos clínicos foi um pouco maior (8,5%, 4/47 pacientes) quando se administrou
proclorperazina no mesmo dia que cloridrato de irinotecano do que quando estas drogas foram administradas em
dias separados (1,3%, 1/80 pacientes). Todavia, a incidência de 8,5% de acatisia encontra-se dentro da faixa
relatada para o uso de proclorperazina, quando administrada como um pré-medicamento para outras terapias
quimioterápicas. É possível que o uso de laxativos durante a terapia com cloridrato de irinotecano possa piorar a
incidência ou gravidade da diarréia, mas este fato não foi ainda estudado. Tendo em vista o risco potencial de
desidratação em função de vômito e/ou diarréia induzida pelo cloridrato de irinotecano, o médico pode optar por
suspender o uso de diuréticos durante a administração de cloridrato de irinotecano e, certamente, durante períodos
de vômito ou diarréia constante.
Espera-se que laxantes usados durante a terapia com o irinotecano piorem a incidência ou gravidade da diarréia.
Desidratação induzida pelos vômitos e/ou diarréia pode ser induzida pelo irinotecano. O médico pode querer
suspender diurético durante o tratamento com o irinotecano e durante períodos ativos de vômitos e diarréia.
Não existem interações conhecidas entre cloridrato de irinotecano e testes laboratoriais. Pacientes com neoplasia
gástrica parecem ter maior possibilidade de mielossupressão e outras toxicidades quando recebem irinotecano.
Uma menor dose inicial deve ser considerada nesses casos (ver “Posologia e Administração”).
Pacientes com baixo status de desempenho estão sob risco aumentado de eventos adversos relacionados ao
irinotecano. Recomendações específicas da posologia para pacientes com status de desempenho 2, de acordo com
o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), podem ser válidas dependendo do regime usado (ver “Posologia
e Administração”). Pacientes com status de desempenho de 3 ou 4 não devem receber o irinotecano.
ADVERTÊNCIAS
DOSATECAN (cloridrato de irinotecano) deve apenas ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência
no uso de agentes quimioterápicos para neoplasia. O controle apropriado de complicações somente é possível
quando estiverem disponíveis os recursos adequados para diagnóstico e tratamento.
Os pacientes podem experimentar sintomas colinérgicos como rinite, salivação aumentada, miose, lacrimejamento,
diaforese, vermelhidão (vasodilatação, bradicardia e aumento do peristaltismo intestinal que pode causar cólicas
abdominais e diarréia. Estes sintomas podem ser observados durante ou logo depois da infusão de irinotecano,
acredita-se estarem relacionados à atividade antocilinesterásica do composto-mãe de irinotecano e espera-se que
ocorram mais frequentemente com doses mais altas. A administração terapêutica e profilática de atropina deve
PRECAUÇÕES
DOSATECAN (cloridrato de irinotecano) é administrado por infusão intravenosa. Deve-se tomar cuidado para evitar
extravazamento e observar o local da infusão quanto a sinais inflamatórios. Caso ocorra extravazamento, recomendase lavar o local com água esterilizada e aplicar gelo.
O irinotecano é emetogênico; recomenda-se, portanto, que os pacientes recebam pré-medicação com agentes
antieméticos. Nos estudos clínicos, administrou-se 10 mg de dexametasona aplicada em combinação com outro
tipo de agente antiemético, como bloqueadores 5-HT3 (por exemplo, ondansetron ou granisetron). Os agentes
antieméticos devem ser administrados no dia do tratamento, iniciando-se, pelo menos, 30 minutos antes da
administração do cloridrato de irinotecano. O clínico assistente deve também considerar tratamento antiemético
para uso posterior, conforme necessário (por exemplo, proclorperazina).
Deve-se considerar a administração de 0,25 mg a 1 mg de atropina via intravenosa ou subcutânea (a menos que
clinicamente contra-indicada) a pacientes apresentando diaforese, cólicas abdominais ou diarréia precoce.
Recomenda-se cautela ao tratar e monitorar pacientes idosos (idade igual ou superior a 65 anos), bem como aqueles
que receberam previamente irradiação pélvica/abdominal (ver "Reações Adversas").
Tanto os pacientes como os responsáveis pelo cuidado aos pacientes devem ser informados sobre os efeitos tóxicos
esperados do produto, especialmente manifestações gastrintestinais como náusea, vômitos e diarréia.
Diarréia tardia deve ser imediatamente tratada com loperamida no primeiro episódio de fezes amolecidas, mal formadas
ou ao primeiro aparecimento de evacuações mais frequentes do que o normalmente esperado pelo paciente.
O regime posológico recomendado para a loperamia é de 4 mg do primeiro episódio de diarréia tardia e então 2
mg a cada duas horas até que o paciente não tenha mais diarréia durante, pelo menos, 12 horas. Durante a noite,
o paciente pode tomar 4 mg de loperamida a cada 4 horas. Os pacientes com diarréia grave devem ser monitorados
cuidadosamente e receber reposição de líquidos e eletrólitos caso ocorra desidratação. Se ocorrer diarréia tardia
nível 2, 3 ou 4, de acordo com a classificação do NCl, a administração do cloridrato de irinotecano deve ser
descontinuada e a dose reduzia assim que o paciente tenha se recuperado (ver “Posologia e Administração”).
O paciente também deve ser instruído a notificar o médico caso tenha diarréia. Não se recomenda pré-medicação
com loperamida.
O uso de drogas com propriedades laxativas deve ser evitado, devido ao potencial para exacerbação da diarréia.
Deve-se alertar os pacientes a procurar seus médicos para discutir qualquer uso de laxativos.
Os pacientes devem consultar seu médico caso ocorram vômitos, febre ou evidências de infecção, ou caso sejam
notados sintomas de desidratação tais como desmaios, atordoamento ou tonturas após a terapia com o produto.
REAÇÕES ADVERSAS
Dados de eventos adversos foram coletados e analisados extensivamente no programa e estudos clínicos para
neoplasia colo-retal metastásica recorrente ou que progrediu depois de terapia com base no 5-FU (Segunda linha)
e são apresentados abaixo.
Esquema de doses semanais
Em três estudos clínicos realizados nos EUA, 304 pacientes com carcinoma metastático do cólon ou reto que haviam
apresentado recidiva ou avanço da doença após uma terapia baseada em 5-FU foram tratados com cloridrato de
irinotecano como agente único, em um esquema de dosagem de 100 a 125 mg/m2.
Dezessete desses pacientes foram a óbito dentro de um período de 30 dias após a administração do produto; em
cinco casos (1,6%) as mortes foram potencialmente fármaco-dependentes. Os cinco pacientes apresentaram efeitos
adversos variados, que incluíram efeitos conhecidos do produto (mielossupressão, septicemia, neutropenia sem
febre, obstrução de intestino delgado, acúmulo de fluído, estomatite, náusea, vômitos, diarréia e desidratação).
Um desses pacientes foi à óbito por “sépsis” neutropênica sem febre. A neutropenia febril, definida como neutropenia
de grau 4 pelo NCl e febre de grau 2 ou maior, ocorreu em outros nove pacientes, tendo esses pacientes se recuperado
com tratamento de suporte. Cento e dezenove pacientes foram hospitalizados num total de 156 vezes devido a
2
3
4
Pediátrica: A farmacocinética do irinotecano não foi estudada na população pediátrica.
Sexo: A farmacocinética do irinotecano não parece ser influenciada pelo sexo.
Etnia: A influência potencial da etnia na farmacocinética do irinotecano não foi avaliada.
Insuficiência hepática: A influência da insuficiência hepática sobre as características farmacocinéticas do irinotecano e
de seus metabólitos não foi formalmente estudada. Entre os pacientes com envolvimento tumoral hepático conhecido
(a maioria dos pacientes), os valores da área sob a curva para o irinotecano e o SN-38 foram algo mais elevados do
que entre os pacientes sem metástases hepáticas. Não se recomendam alterações de dose e administração em pacientes
com metástases hepáticas porém sem diminuição da função hepática.
Insuficiência renal: Não foi avaliada a influência da insuficiência renal sobre a farmacocinética do irinotecano.
INDICAÇÕES
DOSATECAN (cloridrato de irinotecano) é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma metastático do cólon
ou do reto, cuja doença tenha apresentado recidiva ou avanço após terapia anterior com 5-fluoruracil (5-FU).
CONTRA-INDICAÇÕES
DOSATECAN (cloridrato de irinotecano) é contra-indicado para os pacientes com reconhecida hipersensibilidade
ao fármaco.
efeitos adversos ; 81 (26,6%) pacientes foram hospitalizados devido a eventos considerados relacionados ao
irinotecano. As razões principais para a hospitalização fármaco-relacionada foram diarréia, com ou sem náusea
e/ou vômito; neutropenia/leucopenia, com ou sem diarréia e/ou febre; e náuseas e/ou vômitos.
Foram realizados ajustes posológicos durante o ciclo e tratamento e nos ciclos subsequentes, com base na tolerância
individual do paciente. As razões mais comuns para a redução de dose foram diarréia tardia, neutropenia e leucopenia.
Treze pacientes descontinuaram o tratamento com cloridrato de irinotecano devido a eventos adversos.
Os eventos adversos (graus 1-4 NCl) relacionados à droga conforme o julgamento do investigador que foram relatados
em mais de 10% dos 304 pacientes incluídos nos três estudos do esquema posológico semanal estão listados em
ordem decrescente de freqüência:
• Gastrintestinal: diarréia tardia, náusea, vômitos, diarréia precoce, anorexia, estomatite.
• Hematológico: leucopenia, anemia, neutropenia.
• Geral: astenia, dor/cólicas abdominais, febre.
• Metabólico e nutricional: perda de peso, desidratação.
• Dermatológico: alopécia.
Esquema posológico de uma dose a cada 3 semanas
No total, 535 pacientes com câncer colorretal metastático cuja doença recorreu ou progrediu após o tratamento
prévio com 5-FU, participaram dos dois estudos de fase 3: 316 receberam o irinotecano, 129 receberam a 5-FU e
90 receberam o melhor tratamento de suporte. Onze pacientes (3,5%) tratados com o irinotecano morreram dentro
de 30 dias de tratamento. Em três casos (1%, 3/316), as mortes foram potencialmente relacionadas com o tratamento
com o irinotecano e foram atribuídas à infecção neutropênica, diarréia de grau 4 e astenia, respectivamente.
As hospitalizações por eventos adversos sérios (a despeito deles serem relacionados, ou não, com o tratamento
em estudo) ocorreram pelo menos uma vez em 60% (188/316) dos pacientes que receberam o irinotecano, 63%
(57/90) que receberam o melhor tratamento de suporte e 39% (50/129) que receberam o tratamento baseado na
5-FU. Oito por cento (25/316) dos pacientes tratados com o irinotecano e 7% (9/129) dos pacientes tratados com
o tratamento baseado na 5-FU interromperam o tratamento por eventos adversos. Dos 316 pacientes tratados com
o irinotecano, os eventos adversos mais clinicamente significativos (todos os graus: 1-4) foram diarréia (84%),
alopecia (72%), náuseas (70%), vômitos (62%), sintomas colinérgicos (47%) e neutropenia (30%).
No sistema gastrintestinal, diarréia, náusea e vômito foram eventos adversos comuns após o tratamento com o
produto, podendo ser graves. Tais eventos ocorreram precocemente (durante ou até 24 horas da administração do
produto) ou tardiamente (mais de 24 horas após a administração). Nos estudos clínicos utilizando o esquema
posológico de uma dose a cada três semanas, o tempo médio para aparecimento da diarréia tardia foi de 5 dias
após a infusão de irinotecano. Nos estudos com esquema posológico semanal, o período médio até o aparecimento
de diarréia tardia foi de 11 dias após a administração do produto No caso dos pacientes que iniciaram o tratamento
com a dose de 125 mg/m2, a duração média da diarréia de qualquer graduação foi de 3 dias. Entre os pacientes
tratados com a dose de 125 mg/m2 que experimentaram diarréia de graus 3 ou 4, a duração média do episódio
diarréico foi de 7 dias.
A freqüência de diarréia tardia graus 3 e 4 foi algo superior em pacientes que iniciaram o tratamento com 125
mg/m2 do que em pacientes que receberam uma dose inicial de 100 mg/m2 (34% versus 24%). A freqüência de
diarréia tardia graus 3 e 4 foi significativamente maior em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos do que
em pacientes com idade inferior a 65 anos (39,8% versus 23,4%; p = 0,0025). Em um dos estudos, a freqüência de
diarréia graus 3 e 4 foi significativamente maior em pacientes do sexo masculino do que do sexo feminino (43,1% versus
15,6%, p= 0,01). Não houve, entretanto, diferenças ligadas ao sexo na freqüência de diarréia tardia graus 3 e 4 nos
outros 2 estudos do esquema posológico de administração semanal. Foram observadas úlceras colônicas, algumas
vezes, com hemorragia gastrintestinal, em associação com a administração de cloridrato de irinotecano.
Hematologia: O produto causa comumente neutropenia, leucopenia (incluindo linfocitopenia) e anemia. A
trombocitopenia séria é incomum. Quando a neutropenia foi avaliada nos estudos de administração semanal, a
freqüência da neutropenia de grau 3 e 4 foi significativamente maior em pacientes que foram submetidos à irradiação
pélvica/abdominal prévia que em pacientes que não se submeteram a esse tipo de tratamento (48% [13/27] versus
24% [67/277]; p = 0,04). Nesses mesmos estudos, os pacientes com níveis séricos basais de bilirrubina total de
1,0 mg/dl ou mais também apresentaram uma probabilidade significativamente maior de apresentar neutropenia
de grau 3 ou 4 na primeira sessão de tratamento que os pacientes com níveis de bilirrubina inferiores a 1,0 mg/dl
(50% [19/38] versus 18% [47/266]; p<0,001). Não houve diferenças significativas na freqüência de neutropenia de
grau 3 e 4 por idade ou sexo.
Nos estudos clínicos que avaliaram o esquema de administração semanal, ocorreu febre neutropênica (neutropenia
de grau 4 concomitante de acordo com os critérios de NCI [Instituto Nacional do Câncer] e febre de grau 2 ou mais)
em 3% dos pacientes; 6% dos pacientes receberam G-CSF para o tratamento de neutropenia. Foi observada anemia
de grau 3 ou 4 de acordo com os critérios de NCI em 7% dos pacientes tratados com administrações semanais;
foram feitas transfusões de sangue a 10% dos pacientes nesses estudos.
Gerais: Astenia, febre e dor abdominal geralmente são os eventos mais comuns desse tipo.
Sintomas colinérgicos: Os pacientes podem ter sintomas colinérgicos de rinite, salivação aumentada, miose,
lacrimejamento, diaforese, rubor e hiperperistalse intestinal que pode causar cãibras abdominais e diarréia precoce.
Se esses sintomas ocorrerem, eles manifestam-se durante a infusão da droga ou imediatamente após a infusão
da droga. Pensa-se que eles estejam relacionados com a atividade anticolinesterásica do composto parental de
irinotecano e espera-se que eles ocorram mais freqüentemente com doses mais elevadas do irinotecano.
Hepático: Nos estudos clínicos que avaliaram o esquema posológico semanal, foram observadas anormalidades
de enzimas hepáticas de grau 3 ou 4 com base nos critérios do NCI em menos de 10% dos pacientes. Esses eventos
ocorrem tipicamente em pacientes com metástases hepáticas comprovadas.
Dermatológico: Foi relatada alopecia durante o tratamento com o cloridrato de irinotecano. Também foram relatados
exantemas que não levaram à interrupção do tratamento.
Respiratório: Eventos pulmonares graves são infreqüentes. Nos estudos clínicos que avaliaram o esquema posológico
semanal, foi relatada dispnéia de grau 3 ou 4 com base nos critérios do NCI em 4% dos pacientes. Mais da metade
dos pacientes com dispnéia apresentavam metástases pulmonares: não se sabe quanto o comprometimento pulmonar
maligno ou outras doenças pulmonares preexistentes podem ter contribuído para a dispnéia nesses pacientes.
Neurológico: Podem ocorrer insônia e tontura, mas habitualmente elas não são consideradas como diretamente
relacionadas com a administração de cloridrato de irinotecano. A tontura, algumas vezes, pode representar uma
evidência sintomática de hipotensão ortostática em pacientes com desidratação.
Estão listados nas tabelas a seguir , em ordem e crescente e freqüência, os eventos adversos graus 3 ou 4 NCl
relatados nos estudos clínicos do esquema posológico semanal ou a cada 3 semanas. (N=620).
Eventos adversos graus 3 ou 4 NCl relatados à droga observados em mais de 10% dos pacientes
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Gastrintestinal
Diarréia tardia, náusea
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Hematológico
Leucopenia, neutropenia
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Geral
Dor/cólicas abdominais
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Dermatológico
Alopécia
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Eventos adversos graus 1 a 4 NCl relacionados à droga observados em 1% a 10% dos pacientes
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Gastrintestinal
Vômitos, diarréia precoce, constipação, anorexia, mucosite
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Hematológico
Anemia, trombocitopnia
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Geral
Astenia, febre, infecção, dor
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Metabólico e nutricional
Desidratação, bilirrubinemia, aumento da creatinina
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Respiratório
Dispnéia
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Eventos adversos graus 1 a 4 NCl relacionados à droga observados em menos de 1% dos pacientes
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Gastrintestinal
Distúrbio retal, monilíase Gl
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Geral
Calafrios, mal estar, cefaléia, dor lombar, septicemia
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Metabólico e nutricional
Perda de peso, aumento da fosfatase alcalina,
aumento da GPT, hipocalemia, hipomagnesemia
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Dermatológico
Eritema, sinais cutâneos
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Neurológico
Marcha anormal, confusão
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Cardiovascular
Hipotensão, síncope, distúrbios cardiovasculares
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Urogenital
Infecção do trato urinário, dor nas mamas
Os seguintes eventos adicionais relacionados à droga foram relatados nos estudos clínicos com irinotecano mas
não vão de encontro aos critérios acima definidos (ocorrência > 10% de eventos relacionados à droga NCl graus
1-4 ou de NCl graus 3 ou 4); rinite, salivação aumentada, miose, lacrimejamento, diaforese, eritema, bradicardia,
tonturas, extravasamento, síndrome da lise tumoral e ulceração do cólon.
Efeitos observados em outros estudos clínicos
O irinotecano foi estudado em mais de 1.100 pacientes no Japão. Os pacientes desses estudos apresentavam vários
tipos de tumor, incluindo câncer de cólon ou reto, e foram tratados com vários esquemas e doses diferentes. Em
geral, os tipos de efeitos tóxicos observados foram semelhantes aos observados nos estudos realizados com o
cloridrato de irinotecano nos Estados Unidos. Algumas informações relatadas nos estudos japoneses indicam que
pacientes com ascite considerável ou derrames pleurais tinham um risco aumentado de neutropenia ou diarréia.
Foi observada uma síndrome pulmonar que oferece potencialmente risco de vida, caracterizada por dispnéia, febre
e um padrão reticulonodular à radiografia de tórax, em uma pequena porcentagem de pacientes nos primeiros
estudos realizados no Japão. A contribuição do irinotecano para esses eventos preliminares foi difícil de avaliar,
porque esses pacientes também tinham tumores pulmonares e alguns tinham uma doença pulmonar
não-maligna preexistente. Entretanto, em conseqüência dessas observações, os estudos clínicos realizados nos
Estados Unidos admitiram poucos pacientes com comprometimento da função pulmonar, ascite significativa ou
derrames pleurais.
Farmacovigilância pós-comercialização
Casos de colite foram relatados. Em alguns casos, a colite foi complicada por íleo ou megacólon tóxico. Casos de
íleo sem colite anterior também foram relatados. Reações de hipersensibilidade inclusive reações graves anafilática
ou anafilactóide foram relatadas (ver “Advertências” e “Precauções”).
POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO
Dose Inicial e Modificações da Dose:
Esquema terapêutico com administração semanal:
A dose inicial recomendada de DOSATECAN (cloridrato de irinotecano) é de 125 mg/m2. Todas as doses devem ser
administradas como infusão intravenosa por um período superior a 90 minutos (ver Preparação da Solução para Infusão,
abaixo). O esquema de tratamento recomendado (um ciclo terapêutico) é de 125 mg/m2 administrados uma vez por semana
durante 4 semanas, seguido de um período de descanso de 2 semanas. Em seguida, os ciclos terapêuticos adicionais
podem ser repetidos a cada 6 semanas (4 semanas em terapia, seguido de 2 semanas sem terapia). Recomenda-se que
as doses posteriores sejam ajustadas a um valor máximo de 150 mg/m2 ou mínimo de 50 mg/m2, com incrementos de
25 mg/m2 a 50 mg/m2 dependendo da tolerância individual ao tratamento de cada paciente (ver Tabela abaixo). Desde que
não se desenvolva uma toxicidade intolerável, o tratamento com ciclos terapêuticos adicionais de DOSATECAN (cloridrato
de irinotecano) pode ser continuado indefinidamente em pacientes responsivos ou em pacientes cuja doença
permaneça estável. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto à toxicidade.
Esquema terapêutico de uma dose a cada 3 semanas:
A dose inicial recomendada habitual de DOSATECAN (cloridrato de irinotecano) para o esquema posológico de uma dose
a cada 3 semanas é 350 mg/m2. Para os pacientes com 70 anos ou mais ou que haviam recebido radioterapia
pélvica/abdominal anterior ou que têm um estado de desempenho de 2, a dose inicial recomendada é 300 mg/m2. Não
se pode recomendar nenhuma dosagem para pacientes com bilirrubina > 2 mg/dl, porque esses pacientes não foram
incluídos nos estudos clínicos.
Cardiovascular: Pode ocorrer vasodilatação (rubor) durante a administração de cloridrato de irinotecano. Também
pode ocorrer bradicardia, mas ela não exigiu intervenção. Esses efeitos foram atribuídos à síndrome
colinérgica, observada algumas vezes durante ou imediatamente após a infusão do produto.
Após a instituição do tratamento com DOSATECAN (cloridrato de irinotecano), os pacientes devem ser monitorados
cuidadosamente quanto à toxicidade. Doses subseqüentes devem ser ajustadas para 200 mg/m2 com incrementos de
5
6
50 mg/m2, dependendo da tolerância do paciente individual ao tratamento (ver a Tabela de Recomendações para Ajustes
Posológicos).
Todas as doses devem ser administradas como infusão intravenosa durante 90 minutos (ver Preparação da Solução de
Infusão). O esquema terapêutico recomendado (uma sessão) é uma dose a cada 3 semanas. Desde que o paciente não
desenvolva um efeito tóxico intolerável, o tratamento com sessões terapêuticas adicionais de DOSATECAN (cloridrato de
irinotecano) pode ser mantido indefinidamente, desde que os pacientes continuem a obter um benefício clínico.
Recomendações para ajustes posológicos
A tabela a seguir descreve as modificações posológicas recomendadas durante uma sessão de tratamento com o esquema
posológico semanal e no início de cada sessão subseqüente de tratamento com o esquema terapêutico semanal e o
esquema terapêutico de uma dose a cada 3 semanas. Essas recomendações baseiam-se nos efeitos tóxicos observados
comumente com a administração de cloridrato de irinotecano. O tratamento programado semanal com cloridrato de
irinotecano deve ser interrompido, quando ocorrem efeitos tóxicos intoleráveis ou de grau 3 ou 4. As modificações
posológicas para efeitos tóxicos hematológicos que não a neutropenia (por exemplo, leucopenia, anemia ou trombocitopenia)
durante uma sessão de tratamento são as mesmas recomendadas para a neutropenia. No início de uma sessão de
tratamento subseqüente, a dose de DOSATECAN (cloridrato de irinotecano) deve ser reduzida com base no pior grau
de toxicidade observada na sessão prévia. Uma nova sessão de tratamento não deve ser iniciada, até que o número de
granulócitos tenha se tornado ≥ 1.500/mm3 e o número de plaquetas tenha se tornado ≥ 100.000/mm3 e a diarréia
relacionada com o tratamento tenha se resolvido completamente. O tratamento deve ser adiado por 1 a 2 semanas, para
permitir a recuperação de efeitos tóxicos relacionados com o tratamento. Se o paciente não tiver se recuperado após
um adiamento de 2 semanas, deve-se considerar a interrupção do tratamento com DOSATECAN (cloridrato de irinotecano).
Recomenda-se que os pacientes recebam agentes antieméticos como pré-medicação (ver PRECAUÇÕES).
Modificações posológicas recomendadas para o esquema terapêutico semanal e o esquema de administração de
uma dose a cada 3 semanas
ser começado até que a toxicidade tenha se reduzido a NCl grau 2 ou menos. O tratamento pode ser adiado por 1 a 2
semanas para permitir recuperação da toxicidade relacionada ao tratamento. Se o paciente não se recuperou, deve-se
considerar a descontinuação do irinotecano.
Precauções no Preparo e Administração
Assim como ocorre com outros agentes antineoplásicos potencialmente tóxicos, deve-se ter cuidado no manuseio e
preparo de soluções para infusão contendo DOSATECAN (cloridrato de irinotecano). Recomenda-se o uso de luvas.
Caso a solução de DOSATECAN entre em contato com a pele, lave a pele imediata e cuidadosamente com água e sabão.
Caso o produto entre em contato com membranas mucosas, enxágue cuidadosamente com água. Existem várias diretrizes
publicadas a respeito do manuseio e descarte de agentes antineoplásicos.
Preparo e Estabilidade da Solução para Infusão
Deve-se inspecionar visualmente o conteúdo do frasco-ampola quanto à presença de material particulado e repetir essa
inspeção quando da transferência da solução do frasco-ampola para a seringa.
DOSATECAN (cloridrato de irinotecano) deve ser diluído antes da infusão. O produto deve ser diluído em soro glicosado
a 5% USP (de preferência) ou solução injetável de cloreto de sódio a 0,9% USP, para atingir uma concentração final
de 0,12 a 2,8 mg/ml. A solução é física e quimicamente estável por até 24 horas em temperatura ambiente (aproximadamente
25°C) e em luz fluorescente ambiental. As soluções diluídas em soro glicosado a 5% USP, mantidas sob refrigeração
(aproximadamente de 2°C a 8°C) e protegidas de luz, permanecem física e quimicamente estáveis por 48 horas. Não
se recomenda a refrigeração de soluções diluídas com cloreto de sódio a 0,9% USP, devido à baixa e esporádica incidência
de material particulado visível.
Deve-se evitar o congelamento do produto e de soluções contendo DOSATECAN (cloridrato de irinotecano), uma vez
que pode ocorrer precipitação da droga. Devido à possível contaminação microbiana durante a diluição, recomenda-se
o uso da solução preparada dentro de 24 horas, quando mantida sob refrigeração (2°C a 8°C), ou dentro de 6 horas,
caso mantida em temperatura ambiente (15°C a 30°C). Não se deve adicionar outras drogas à solução de infusão.
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Uma nova sessão de tratamento deve ser iniciada, até que o número de granulócitos tenha aumentado para > 1.500/mm3
, o número de plaquetas tenha aumentado para > 100.000/mm3 e a diarréia relacionada com o tratamento tenha
se resolvido completamente. O tratamento deve ser adiado por 1 a 2 semanas, para permitir a recuperação dos efeitos
tóxicos relacionados com o tratamento. Se o paciente não tiver se recuperado após um adiamento de 2 semanas, deve-se
considerar a interrupção do tratamento com o DOSATECAN (cloridrato de irinotecano).
Cuidados especiais de manuseio e armazenamento
O frasco-ampola de DOSATECAN (cloridrato de irinotecano) é acondicionado em suporte plástico, para protegê-lo contra
quebras e vazamentos acidentais. O frasco-ampola deve ser inspecionado quanto a danos e sinais visíveis de
vazamentos antes da retirada do blíster. Se estiver danificado, incinere a embalagem sem abri-la.
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DOSATECAN (cloridrato de irinotecano) deve ser armazenado sob temperatura ambiente (15°C a 30°C), ao abrigo da
luz. Recomenda-se que o frasco-ampola e o blíster permaneçam no cartucho até o momento do uso.
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Grau da pior toxicidade
Durante uma sessão de
No início da sessão subseqüente de tratamento (após
de NCI b (Valor)
tratamento
a recuperação adequada), em comparação com adose
inicial na sessão de tratamento préviaa
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Semanal
Semanal
Uma dose a cada 3 semanas
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Manter o nível posológico
Sem toxicidade
Manter o nível posológico
↑ 25 mg/m2 até a dose
máxima de 150 mg/m2
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Neutropenia
1 (1.500 a 1.999/mm3)
2 (1.000 a 1.499/mm3)
3 (500 a 999/mm3)
Manter o nível posológico
Manter o nível posológico
Manter o nível posológico
↓25 mg/m2
Manter o nível posológico
Manter o nível posológico
Omitir a dose, em seguida ↓25 ↓25 mg/m2
↓50 mg/m2
mg/m2, quando for ≤ grau 2
Omitir a dose, em seguida ↓50
3
4 (< 500/mm )
mg/m2, quando for ≤ grau 2
↓50 mg/m2
↓50 mg/m2
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
2
Febre neutropênica
Omitir a dose, em seguida ↓50 ↓50 mg/m
↓50 mg/m2
(neutropenia de grau 4 e febre
mg/m2, quando for ≤ grau 2
de grau ≥ 2)
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
As modificações posológicas para leucopenia, trombocitopenia e anemia durante uma
Outros efeitos tóxicos
sessão de tratamento e no início da sessão de tratamento subseqüente também se
hematológicos
baseiam nos critérios de toxicidade de NCI e são iguais às recomendadas para a
neutropenia acima.
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Diarréia
1 (2-3 evacuações/dia >
Manter o nível posológico
Manter o nível posológico
Manter o nível posológico
pré-trC)
Manter o nível posológico
Manter o nível posológico
2 (4-6 evacuações/dia >
↓ 25 mg/m2
pré-trC)
3 (7-9 evacuações/dia >
Omitir a dose, em seguida ↓ 25 ↓25 mg/m2
↓50 mg/m2
pré-trC)
mg/m2, quando for ≤ grau 2
2
4 (> 10 evacuações/dia >
Omitir a dose, em seguida ↓ 50 ↓50 mg/m
↓50 mg/m2
pré-trC)
quando for ≤ grau 2
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Outros efeitos tóxicos
não-hematológicos
1
Manter o nível posológico
Manter o nível posológico
Manter o nível posológico
↓25 mg/m2
↓50 mg/m2
2
↓25 mg/m2
3
Omitir a dose, em seguida ↓25 ↓25 mg/m2
↓50 mg/m2
mg/m2,Quando for ≤ grau 2
4
Omitir a dose, em seguida ↓50 ↓50 mg/m2
↓50 mg/m2
mg/m2, quando for ≤ grau 2
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
a Todas as modificações devem basear-se no pior efeito tóxico precedente;
b Critérios de Toxicidade Comuns do Instituto Nacional do Câncer;
c Antes do tratamento
Todas as modificações da dose devem ter por base a pior toxicidade anterior, um novo curso de tratamento não deve
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SUPERDOSAGEM
Em estudos realizados, foram administradas doses únicas de até 750 mg/m2 de irinotecano. Os eventos adversos
observados nestes pacientes foram semelhantes àqueles relatados com as doses e esquemas terapêuticos
recomendados. Não se conhece um antídoto para a superdosagem do produto.
Deve-se adotar medidas de suporte máximas para evitar a desidratação devido à diarréia e para tratar quaisquer
complicações infecciosas.
Observou-se letalidade após doses únicas intravenosas de irinotecano de, aproximadamente, 111 mg/kg em camundongos
e de 73 mg/kg em ratos (aproximadamente 2,6 e 3,4 vezes a dose humana recomendada de 125 mg/m 2 ,
respectivamente). A morte foi precedida de cianose, tremores, dificuldade respiratória e convulsões.
PACIENTES IDOSOS
Cuidado especial no tratamento de pacientes com 65 a 70 anos ou mais, pois há um risco aumentado de diarréia tardia
nesta população. Recomendações específicas a posologia podem ser válidas para esta população dependendo do regime
usado (ver “Posologia e Administração”).
Aos pacientes idosos também se aplicam todas as recomendações acima descritas.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
USO RESTRITO A HOSPITAIS.
Lote, Data de Fabricação e Validade: vide etiqueta e cartucho.
Farm. Responsável: Marise Ávilla - CRF-SP 11.269
DOSATECAN 100 mg – MS 1.4932.0004.001-5
Fabricado por: Laboratório DOSA S/A
Girardot 1369 - C.P. 1427 - Buenos Aires, Argentina
__________________________________________________________________
Importado e distribuído no Brasil por:
Chemicaltech Imp., Exp. e Com. de Produtos Farmacêuticos e Hospitalares Ltda.
Rua Orissanga, 26 conj. 43 - Mirandópolis - São Paulo - CEP 04052-030
CNPJ 03.959.540/0001-95
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