IMUNIDADE A MICRORGANISMOS

IMUNIDADE A
MICRORGANISMOS
Dra. Rosa Maria Tavares Haido
Profa. Associada- Disciplina de Imunologia
IMUNIDADE A MICRORGANISMOS
CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS RESPOSTAS
IMUNES AOS MICRORGANISMOS
¾ A defesa contra os microrganismos é medida pelos
mecanismos efetores da imunidade inata e adaptativa
Inata ⇒ proporciona a defesa inicial
Adaptativa ⇒ resposta mais sustentável, mais forte
Patógenos H resistência a imunidade inata
H proteção depende da imunidade adaptativa
IMUNIDADE A MICRORGANISMOS
™ O sistema imune responde de modos distintos
e especializados
aos
diferentes tipos de
microrganismos para combater de modo eficaz
esses agentes infecciosos
microrganismos ⇒ diferentes padrões de invasão
⇒ eliminação requer sistemas
efetores diversos
IMUNIDADE A MICRORGANISMOS
™ A sobrevivência e a patogenicidade dos microrganiamos
em um hospedeiro são
de evadir
ou
influenciadas pela capacidade
resistir aos
mecanismos efetores da
imunidade
Resposta imune do hospedeiro
X
Resistência do Microrganismos
⇓
Prognóstico da Infecção
IMUNIDADE A MICRORGANISMOS
™ Em muitas infecções, a lesão tecidual e a doença
podem ser causadas pela resposta do hospedeiro
ao microrganismo e aos seus produtos do que pelo
microrganismo em si Ex: Hepatite viral B (HVB)
H Imunidade adaptativa acentua os mecanismos da imunidade
inata
H Induz células efetoras (eliminação do patógeno)
H Induz células de memória (proteção contra re-infecção)
BACTÉRIAS
INTRACELULARES
MECANISMOS
INATOS
MECANISMOS
ADAPTATIVOS
VÍRUS
PARASITAS
ATIVAÇÃO DE
CÉLULAS EFETORAS
CÉLULAS DE
MEMÓRIA
BACTÉRIAS
EXTRACELULARES
FUNGOS
IMUNIDADE A MICRORGANISMOS
IMUNIDADE A MICRORGANISMOS
IMUNIDADE A BACTÉRIAS
EXTRACELULARES
BACTÉRIAS EXTRACELULARES
™ São capazes de replicar fora das células do hospedeiro
Ex: circulação, tecidos conjuntivos, lúmen das vias
respiratórias e gastrointestinais
-Invasão dos tecidos
Mecanismos
- Produção de toxinas
IMUNIDADE A BACTÉRIAS
EXTRACELULARES
INVASÃO DE TECIDOS DO HOSPEDEIRO
Proteínas extracelulares (enzimas) contribuem
para disseminação do patógeno
•Exemplos:
Hialuronidase: degradação de ácido hialurônico
Neuraminidase: degradação de ácido neuramínico
Colagenase: degradação da rede de colágeno
IMUNIDADE A BACTÉRIAS
EXTRACELULARES
Conseqüências das atividades enzimáticas
Danificam células e/ou tecidos
Facilitam penetração e disseminação
Escapam das barreiras de defesa do hospedeiro
Danos geram os sinais e sintomas da doença
IMUNIDADE A BACTÉRIAS
EXTRACELULARES
Danos são causados por
- inflamação (bactérias piogênicas, infecções supurativas)
- toxinas (exotoxinas, endotoxinas -LPS)
LPS (endotoxina) - potente ativador de macrófagos
citotóxicas
Exotoxinas
estimulam produção de
citocinas
interferem com fçs celulares
IMUNIDADE A BACTÉRIAS
EXTRACELULARES
TOXINAS BACTERIANAS
• Produtos bacterianos que danificam fisicamente ou
alteram o metabolismo das células do hospedeiro
Dois tipos:
Endotoxinas
Exotoxinas
IMUNIDADE A BACTÉRIAS
EXTRACELULARES
Endotoxina
•Componente estrutural (lipopolissacarídeo) da
membrana externa de Gram -termo-estável, fracamente imunogênica
- lipídeo A: efeito tóxico
IMUNIDADE A BACTÉRIAS
EXTRACELULARES
• Efeito tóxico principalmente devido à resposta
- super-estimulação da produção de citocinas
- ativação da cascata de complemento
- ativação da via da coagulase
choque tóxico
IMUNIDADE A BACTÉRIAS
EXTRACELULARES
Exotoxinas
• Proteínas secretadas, tóxicas para células eucarióticas
• Solúveis, portanto podem ser disseminadas no
hospedeiro
• Imunogênicas (estimulam produção de anticorpos
neutralizantes)
•Vários tipos de classificação
IMUNIDADE A BACTÉRIAS
EXTRACELULARES
•Grupo I:
Superantígenos:
• não
são
processadas
pelos macrófagos
•ligam-se, simultaneamente,
a MHC II e receptores em
linfócitos T > resposta
imune exacerbada
ex. enterotoxina e toxina da
Síndrome do choque tóxico em
algumas amostras de
Staphylococcus aureus
IMUNIDADE A BACTÉRIAS
EXTRACELULARES
Grupo II:
•Lesam membrana citoplasmática de vários tipos
celulares (fagócitos, hemácias, etc...) >> morte celular
•Ação:
- maioria forma poro
ex. hemolisina de Escherichia coli
-algumas removem fosfatos de fosfolipídios
ex. alfa-toxina de Clostridium perfringens
IMUNIDADE A BACTÉRIAS
Grupo III:
•Toxinas com dois tipos de sub-unidade: A e B e outras que
interferem com funções celulares
-A: atividade tóxica (é inibida⇒ toxóide)
-B: ligação a receptores específicos ( 1 ou 5 unidades)
• Inibição de síntese protéica
- ex. toxina diftérica
• Inibição de função em sinapses nervosas
- ex. toxina tetânica, toxina botulínica
• Promoção de perda de fluidos e eletrólitos celulares
- ex. toxina da cólera
IMUNIDADE A BACTÉRIAS
EXTRACELULARES
RESPOSTA IMUNE INATA
Mecanismos:
• Ativação do Complemento – Via Alternativa
- Opsonização – receptor para C3b
- Lise – complexo de ataque a membrana (MAC)
- Inflamação (C3a, C4a, C5a)
• Receptores – manose, toll-like, etc...
• Inflamação – estimulada por produtos
bacterianos tais como LPS, peptídeoglicano que
induzem os macrófagos a secretar TNF, IL1 e
IL-6
IMUNIDADE A BACTÉRIAS
EXTRACELULARES
Ativação do sistema complemento - vias alternativa e das lectinas
C3b
Opsonização
Fagocitose
MAC
C3a, C4a, C5a
lise bacteriana
inflamação
as
m
i
z
, en
I
O
R
uda
g
NO,
a
e
e fas
d
s
n
t
p
Ligação via MR, CR1
TNF, IL-1, IL-6,
quimiocinas,
NO, ROI
Ativação de macrófagos
Ligação via TLR
IMUNIDADE A BACTÉRIAS
RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA
Resposta Humoral
• os componentes mais imunogênicos são:
polissacarídeos das paredes
cápsulas
proteínas
IMUNIDADE A BACTÉRIAS
EXTRACELULARES
MECANISMOS DA IMUNIDADE ADAPTATIVA
Ags polissacarídicos: T-independentes(bactérias
capsuladas)
Resposta humoral
Via clássica do C’ (IgM, IgG) - fagocitose, inflamação , lise
Neutralização (IgG, IgA)
opsonização (IgG, C3b) - fagocitose
Ags proteicos: T- dependente
Ativação de Th
Citocinas
Resposta humoral
INF-γ
↑ Fagocitose
TNF
inflamação
Resposta a antígenos T-independentes do tipo 2: polissacarídeos
Cápsula
MØ/CD
Fagocitose
Ativação/diferenciação
TRL
IL-10
bactéria
YYY
2
1
3
Ops
o
com nizar vi
a
plem
ento
IL1
0
T CD4+ Tr1
IL-6 e IL-10
IgM
IgG2
Linfócitos B-1
(antígenos com epítopos repetidos)
As células B-1 irão conseguir auxílio das células TCD4 através da ajuda dos
macrófagos da mucosa e/ou esplêncios da zona marginal
Resposta a antígenos T-dependentes: proteínas
MØ/CD
Fagocitose
Ativação/diferenciação
TRL
bactéria
YYY
Ops
on
izar
T CD4+ Th1
IFN-γ
IgM
IgG1 e 3
Linfócitos B-2
IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES
Efeitos adversos da resposta imune
Citocinas
Inflamação - lesão tecidual
choque séptico: colapso circulatório, coagulação
intravascular disseminada –
TNF e IL-1
*(super-Ag)
Anticorpos (sequelas de infecções estreptocócicas)
Febre reumática: Ac anti – ptn M de streptococcus - reação
cruzada com ptn do músculo cardíaco e miosina
Glomerulonefrite: Ac-streptococcus depositados nos glomérulos
nefrite
IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES
Mecanismos de Escape do Sistema Imune
cápsula - resistência à fagocitose
ácido siálico - inibição via alternativa do C’
variação antigênica - pilinas, LPS
IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES
Entrada por fagocitose
Fagócito profissional (mediada pelo sistema
imunológico)
Fagócito não profissional (ex. célula epitelial)> em
geral, induzida e mediada por proteínas bacterianas
IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES
Conseqüências da invasão celular
• Produção de citocinas
• Produção de prostaglandinas
• Morte (necrose/apoptose)
IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES
Bactérias Intracelulares
Sobrevivem e multiplicam dentro de fagócitos
inacessíveis aos anticorpos
MECANISMOS DE IMUNIDADE INATA
Células NK - ativadas pela IL-12 produzida por
macrófagos
INF-γ
Ativação de macrófagos
Controle da infecção por pouco tempo
IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES
MECANISMOS DE IMUNIDADE ADAPTATIVA
Resposta celular
fagocitose
via endocítica
MHC II
T HELPER
escape para o
citoplasma
via endógena
MHC I
T CITOTÓXICO
CD40L, IFN-γ
ATIVAÇÃO DE MACRÓFAGOS
FAGOCITOSE
LISE CELULAR
IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES
Efeitos adversos da ativação da resposta imune
ativação persistente de macrófago
DTH
GRANULOMA
FIBROSE
IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES
Mecanismos de Escape do sistema imune
- escape do fagossoma para o citoplasma
- inibição da formação do fagolisossoma
- reversão dos efeitos dos ROI
Resistência à
fagocitose
tendência a infecções
crônicas
IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES
IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES
TUBERCULOSE
Bloqueio da síntese de IL-12
Impedimento da fusão do fagossoma
Indução de genes para latência
Fase inicial da doença com
replicação do
microrganismo no interior
do macrófago
IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES
HANSENÍASE
TUBERCULÓIDE
Resposta celular
Morte do microrganismo
Th1
Cura do hospedeiro
LEPROMATOSA
Resposta humoral
Comprometimento de óssos,
cartilagens e nervos
Th2
IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES
NK
Th1
IL-12
TGF-β
Th3
IMUNIDADE A PARASITAS
 Infecções parasitárias
Protozoários
Helmintos
 Protozoários e Helmintos constituem uma
ameaça a saúde dos homens e animais,
principalmente em países em desenvolvimento
Ex: Malária – 1 milhão / ano
Helmintos - ≥ 1 bilhão / ano
Esquistossomose - ± 200 milhões no mundo
IMUNIDADE A PARASITAS
 Em países desenvolvidos - oportunistas
Ex: Toxoplasma gondii, Cryptosporidium parvum
 EUCARIOTOS ≠ BACTÉRIAS e FUNGOS
• ciclo de vida complexo
• diferentes estágios que se desenvolvem na
água ou solo, em Artrópodes e 1 ou mais hospedeiros mamíferos
• cada estágio expressa moléculas únicas
• muitos passam por estágios replicativos intra e extracelulares
⇒ diferentes formas de RI
IMUNIDADE A PARASITAS
PROTOZOÁRIOS ⇒ unicelulares
⇒ tamanho estágios intra e extracelular
⇒ reprodução assexuada
⇒ Malária - 1 picada = doença severa
HELMINTOS ⇒ são multicelulares
⇒ exclusivamente extracelulares
⇒ reprodução sexuada (1 ovo= 1 larva)
⇒ necessita várias exposições do hospedeiro
IMUNIDADE A PARASITAS
Protozoários e Helmintos
Infecção x Doença clínica
Infecções
Crônicas
Imunidade a Parasitas
Infecções por Protozoários
Imunidade a Parasitas
Infecções por Helmintos
IMUNIDADE A PARASITAS
TH1 / TH2 E SUAS CITOCINAS REGULAM A RI
AOS PARASITAS
RI celular ⇒ necessária ao controle das infecções
⇒ T citotóxicos e Macrófagos ativados
⇒ TCD4+ são importantes na produção de Acs
envolvidos na ativação do complemento e ADCC
 Imunopatologia: injúria do tecido devido a RI
 indução de TH1 leva a resolução da doença
 indução de TH2 leva a progressão da doença
IMUNIDADE A PARASITAS
IMUNIDADE A PARASITAS
PAPEL DAS CITOCINAS
HIl-12
• inicia a RI mediada por TH1 (parasitas
intravesiculares)
• produzida por macrófagos, DC e célula B em
resposta a infecção por protozoários NK
TH1
• estimula a produção de IFN- γ
• IFN-γ ⇒ resolução da doença
ativação de Macrófagos
IMUNIDADE A PARASITAS
Exemplos:
• cmdg + Ac a-IL-12 ou a-IFN-γ ⇒ morre na
fase aguda da infecção por Toxoplasma gondii
• cmdg geneticamente susceptível a L.eishmania
major devido a resposta TH2 (tratamento com IL-12
recombinante promove a cura e resistência a reinfecção
IMUNIDADE A PARASITAS
H IL-4
• inicia a RI mediada por TH2 (Helmintos)
• altos níveis de IgE e eosinófilo no sangue e tecidos
• hiperplasia de mastócittos
• induzidos por citocinas TH2
• produção inicial de IL-4 : ausência de IL-12, NK T1.1
• também produzida por: Tγδ, mastócittos, basófilos e
eosinófilos
Papel das
Citocinas
IL-12 ⇒ TH1
IL- 4 ⇒ TH2
IMUNIDADE A PARASITAS
IL-10
• produzida por TH2
• inibe TH1
• produzida por células T e várias outras células
inclusive Treg1(potente inibidor de TH1 e Th2)
• inibe a apresentação do Ag
• importante na prevenção de dano associado a
infecção crônica (imunopatologia)
• papel crítico no balanço doença/proteção
IMUNIDADE A PARASITAS
TGF-β
• produzido por monócitos ativados, Treg e outras
células inflamatórias
• também reduz certas respostas TH1
• tem atuação sinérgica com IL-10 inibindo a
função efetora dos macrófagos
IMUNIDADE A PARASITAS
Resposta adaptativa a
HELMINTOS
• infecção na ausência de IL-12
• não induz de IL-12 (extracelular)
• ausência de IL-12 favorece a
polarização TH2
• IL-4 induz produção de IgE
• Eosinofilia (receptor FcεR)
• Degranulação de mastócitos
IMUNIDADE A PARASITAS
Resposta Adaptativa a PROTOZOÁRIOS
Toxoplasmose
IL-10
Ausência de
IL-10
Inibe
Ativação de
Macrófago
Ativação de
macrófago
Infecção
crônica
RI
inflamatória
exacerbada
IMUNIDADE A PARASITAS
Filariose
Produção de IL-10 correlacionase com altos níveis de infecção e
baixa manifestação de sintomas
da doença
Crônica
Esquistossomose
Granuloma ao redor
dos ovos
IMUNIDADE A PARASITAS
IMUNIDADE A PARASITAS
Malária
• Dano tissular associado a superprodução de
citocinas pró-inflamatórias – TNF-α
• severidade é inversamente proporcional a
produção de TGF-β (previne a imunopatologia)
IL-10 e TGF-β produzidas por células T Agespecífica que não produzem citocinas TH1 ou
TH2 = Treg 1 ou TH3
IMUNIDADE A PARASITAS
IMUNIDADE A PARASITAS
Variação antigênica
de VSG de T. brucei =
escape de Acs
IMUNIDADE A PARASITAS
Variação antigênica de
PfEMP-1 em P.
falciparum = escape
de Acs
IMUNIDADE A FUNGOS
Micoses
• importante causa de morbidade e mortalidade em humanos
• podem ser: endêmicas – esporos inalados do meio ambiente
oportunistas – só em imunocomprometidos
• extra e intracelulares
• RI é uma combinação da RI humoral e celular
IMUNIDADE A FUNGOS
Resposta Imune Inata
Fagocitose
• envolvimento dos receptores TLR
(2 e 4)
• participação do Complemento (via
alternativa) ⇒ Opsonização
IMUNIDADE A FUNGOS
Resposta Imune Adaptativa
• RI celular e humoral estão envolvidas
• Célula T ⇒ produção de citocinas que ativam
mecanismos
fagocíticos
e
citotóxicos
dos
macrófagos e auxiliam as células B
• TH1 ⇒ IFN-γ ⇒ IgG1 e IgG3 (opsoninas)
• Células B.1 ⇒ reconhecimento de polissacarídeos
• AIDS ⇒ redução de CD4 associada a ocorrência
de infecções por fungos
IMUNIDADE A FUNGOS
Resposta Imune Adaptativa
• Célula NK ⇒ Destruição direta do fungo por
ADCC (IgG1 e IgG3)
• T citotóxico ⇒ produção de IFN-γ, granuloma
IMUNIDADE A FUNGOS
Resposta Imune Adaptativa
• Célula NK ⇒ Destruição direta do fungo por
ADCC (IgG1 e IgG3)
• T citotóxico ⇒ produção de IFN-γ, granuloma
IMUNIDADE A FUNGOS
Resposta Imune
Resposta TH1 ⇒ Proteção
Resposta Imune TH2 ⇒ Não protetora
RI Celular ⇒ Inflamação granulomatosa é mais
sensível e é uma causa importante de injúria do
tecido do hospedeiro
RI Humoral ⇒ importante no diagnóstico sorológico,
não tem eficácia comprovada
IMUNIDADE A FUNGOS
Exemplos:
Histoplasma capsulatum – vive no interior dos fagócitos,
eliminação pelos mesmos mecanismos contra bactérias
intracelulares
Cryptococcus neofprmans – colonizam pulmões e cérebro de
hospedeiro imunocomprometido; eliminado pela combinação de
respostas por TH1 e TH2
Candida albicans – colonização inicia em superfícies mucosas a
Imunidade celular previne a disseminação do fungo
IMUNIDADE A FUNGOS
EVASÃO
• Produção de cápsula
• Sobrevivência no interior de fagócitos através da
neutralização dos intermediários reativos de
oxigênio
(ROIs)
• Liberação de produtos e antígenos fúngicos no
sangue
• Desvio da RI: TH1
TH2
IMUNIDADE A FUNGOS
IMUNIDADE A VÍRUS
Microrganismos
intracelulares
obrigatórios
Penetração ativa na
célula através de
receptores específicos
Citosólicos
IMUNIDADE A VÍRUS
Imunidade Inata
• Interferência viral - IFN tipo 1 (inibe a
disseminação dos virus
• Células NK – eliminação das células infectadas
IMUNIDADE A
VÍRUS
IFN tipo I
IMUNIDADE A
VÍRUS
Célula NK
IMUNIDADE A VÍRUS
Imunidade Adaptativa
Resposta Humoral
• importante no estágio inicial da infecção, antes do
vírus penetrar na célula (extracelular)
• também importante contra os vírus liberados por lise
celular (efeito citopático)
ACS NEUTRALIZANTES
• impedem a penetração do vírus ex: ac a- hemaglutinina dos
vírus Influenza e sarampo
• impedem a disseminação célula-célula ex: ac a-Ag de fusão
do vírus do sarampo
IMUNIDADE A VÍRUS
ACS FIXADORES DE COMPLEMENTO
• ativação da via clássica ⇒ lise (vírus envelopados)
citotoxicidade C-dependente
• Fagocitose ⇒ Acs opsonizantes
IgA (RI secundária contra vírus nas mucosas)
IMUNIDADE A VÍRUS
Imunidade Adaptativa
Resposta Celular
T citotóxico
IMUNIDADE A
VÍRUS
Colaboração
de TCD4
IMUNIDADE A VÍRUS
IMUNIDADE A VÍRUS
Efeitos Adversos da Resposta por T citotóxico
LCMV – vírus da coriomeningite leucocítica em cmdg
Inflamação das meninges
Tc vírus específico ⇒ destruição das células infectadas
lesão celular
Cmdg deficiente de T é portador crônico sem lesão patológica
IMUNIDADE A VÍRUS
No Homem:
• HVB ⇒ indivíduos imunodeficientes não desenvolvem a
doença = Portadores
⇒ indivíduo sadio = desenvolve a Doença
• HVB ⇒ fígado de paciente com hepatite aguda e crônica
tem muito TCD8 e Tc
• RI para a infecção viral pode causar doença:
• Infecções persistentes ⇒ formação de complexos imunes
Vasculite sistêmica
• Mimetismo Molecular ⇒ ptns virais de reação cruzada com
Ags próprios
IMUNIDADE A VÍRUS
IMUNIDADE
A VÍRUS
Mecanismos de
Evasão