Função pulmonar dos pacientes com fibrose cística colonizados por

ARTIGO ORIGINAL
COLONIZAÇÃO POR Pseudomonas aeruginosa EM PACIENTES COM FIBROSE
CÍSTICA NA REGIÃO AMAZÔNICA: EFEITO NA FUNÇÃO RESPIRATÓRIA
COLONIZATION BY Pseudomonas aeruginosa IN PATIENTS WITH CYSTIC FIBROSIS IN AMAZON
REGION: EFFECT ON RESPIRATORY FUNCTION
Edilene do Socorro Nascimento FALCÃO SARGES2; Valéria de Carvalho MARTINS3; Rita Catarina
Medeiros de SOUSA4; Lorena Salgado Sodré GATTI5 e Irna Carla Souza CARNEIRO6
RESUMO
Objetivo: descrever as características espirométricas e clínicas dos pacientes com fibrose cística
colonizados por Pseudomonas aeruginosa atendidos no Hospital Universitário João de Barros
Barreto (HUJBB), no estado do Pará, Brasil. Método: estudo retrospectivo nos prontuários de 44
pacientes, período de 1997-2007, que atenderam aos critérios de inclusão, sendo 14 colonizados
por P. aeruginosa. Resultados: no grupo colonizado 10 eram do sexo feminino; a idade média dos
sintomas iniciais foi de 0.3±0.6 anos, com diferença significativa quando comparado com pacientes
não colonizados (p<0.05). A idade média ao diagnóstico foi de 13.1±10.8 nos colonizados, todos
apresentando sintomas respiratórios persistentes ao diagnóstico. A média dos valores percentuais
preditos das espirometrias, referentes à avaliação inicial e final, do grupo colonizado foi
VEF1(60.0± 25.0%) e (47,82±16.1%) e FEF25-75%(42.5± 22.9%) e (26,5±17.9%) e no grupo não
colonizado foi VEF1(79.2± 21.0%) e (79,6±18.0%) e FEF25-75%(69.2± 26.7%) e (68,9±26.8%),
respectivamente (p<0.005). A média do escore de Shwachman inicial nos colonizados foi de
42.9±13.5 e nos não colonizados foi de 68.4±15.1(p<0.0001) e na avaliação final foi de 36.6±18.7 e
73.6±12.3 (p<0.0001), respectivamente. Os fatores relacionados aos óbitos foram: colonização por
P. aeruginosa, estado nutricional deficiente e VEF1 reduzido. Conclusões: o comprometimento da
função pulmonar foi maior entre os pacientes com fibrose cística colonizados por P. aeruginosa,
apresentando idade média mais elevada ao diagnóstico do que em outros estados brasileiros. Há
necessidade de ações para diagnóstico precoce no estado do Pará, propiciando abordagem
terapêutica eficaz com aumento da sobrevida e qualidade de vida destes indivíduos.
DESCRITORES: fibrose cística, Pseudomonas aeruginosa, espirometria
INTRODUÇÃO
A fibrose cística (FC) é um distúrbio
hereditário autossômico recessivo, incide na
população européia de 1:2.500 nascidos
vivos, de evolução muitas vezes letal. É
ocasionada por mutações no gene responsável
pela produção da proteína CFTR (cystic
fibrosis
transmembrane
regulator),
reguladora do canal de cloro, alterando a
função das glândulas exócrinas, com
produção de muco espesso, determinando
doença obstrutiva crônica nos pulmões,
pâncreas, glândulas sudoríparas e aparelho
reprodutor.1,2
Duas hipóteses parecem favorecer o
início da infecção e inflamação pulmonar
nestes pacientes: a primeira é o aumento da
concentração de sal no líquido da superfície
das vias aéreas (ASL), resultando in vitro na
inativação de peptídeos antibacterianos neste
meio; a segunda é a depleção do volume de
água no ASL, tornando o meio isotônico,
aumentando a viscosidade do líquido e fluído
1 Pesquisa realizada no ambulatório de fibrose cística do Hospital Universitário João de Barros Barreto
2 Fisioterapeuta da UFPA, docente UEPA, mestre em patologia das doenças tropicais
3 Médica da UFPA, docente da UEPA, mestre em doenças tropicais
4 Médica, docente da UFPA, doutora em virologia
5 Fisioterapeuta da SESPA, mestre em patologia das doenças tropicais
6 Médica da Santa Casa de Misericórdia, docente da UEPA e da UFPA, doutora em doenças infecciosas e
parasitárias
periciliar,
prejudicando
o
clearance
mucociliar e aprisionando a bactéria neste
muco
espesso.
Tais
mecanismos
proporcionariam a infecção crônica.7
Shwachman-Kulckycki, acompanhados em
hospital de ensino referência no estado do
Pará.
A Pseudomonas aeruginosa na FC é
um patógeno oportunista e principal agente
etiológico das pneumonias, contribuindo para
morbimortalidade. É comumente isolada no
escarro, com índices de 80%-83%, havendo
um aumento na prevalência com a idade,
favorecendo o declínio da função pulmonar e
aumento no risco de morte em 2.6 vezes. 5,6
Trata-se de uma coorte histórica, com
avaliação de 44 prontuários de pacientes
cadastrados no Programa de Assistência
Multidisciplinar aos Pacientes com FC do
Hospital Universitário João de Barros Barreto
(HUJBB), sendo 14 pacientes colonizados
por P. aeruginosa (grupo 1) e 30 pacientes
não colonizados por P. aeruginosa (grupo2),
classificados conforme os resultados da
cultura de escarro ou swab de orofaringe.
A P. aeruginosa aderida, produz uma
cápsula de alginato, fixando–a e protegendo-a
dos fatores imunes do hospedeiro, como:
mecanismo mucociliar do pulmão, fagocitose
celular,
anticorpos
e
complemento.
Posteriormente,
há
a formação
de
microcolônias encapsuladas (biofilme) que
contribuem para a habilidade da espécie
mucóide persistir nas vias aéreas destes
pacientes.6,10
A persistência da P. aeruginosa no
pulmão do fibrocístico ocorre em decorrência
da: 1) liberação de exoprodutos (elastase,
proteases, hemolisinas, fosfolipase C
termolábil, um glicolipídio termoestável e
exotoxina que protegem a bactéria da
resposta imune do hospedeiro; 2) resistência
antibiótica,
devido
à
insuficiente
permeabilidade da membrana externa e a
liberação de β lactamases; 3) mudança
fenotípica frente a sua grande flexibilidade
genética e metabólica com conversão para o
fenótipo mucóide e formação de biofilme; 4)
repressão da expressão de flagelos
(imunoestimuladores)
evitando
o
reconhecimento imune. Esta repressão
genética deve ser em resposta às mutações
ocorridas e que resultam em permanente
adaptação.6,8 Além disso, a P. aeruginosa
secreta um fator que reduz a expressão da
CFTR, conhecido como fator inibitório da
CFTR (Cif), contribuindo para exacerbação
do quadro pulmonar.11
Este estudo descreve a função
pulmonar dos pacientes com fibrose cística
colonizados por P. aeruginosa, baseado nos
achados espirométricos e do escore de
MÉTODO
Os critérios de inclusão foram:
pacientes tratados no HUJBB, com
diagnóstico de FC, atendidos no período entre
janeiro de 1997 a dezembro de 2007,
independente da idade e sexo, capazes de
realizar a espirometria, com exames
radiológicos de tórax e bacteriológicos do
escarro. Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido foi assinado pelo paciente ou por
seu responsável aprovado pelo Comitê de
Ética em Pesquisa do HUJBB, conforme
protocolo nº 3680/06.
As variáveis estudadas foram: idade,
sexo, procedência, início dos sintomas,
sintomas iniciais, idade ao diagnóstico,
número de hospitalizações, duração da
colonização, valores da prova de função
respiratória considerando as seguintes
variáveis: de VEF1, CVF, VEF1/CVF, FEF25 –
75%, com o laudo espirométrico e o grau de
gravidade clínica dos pacientes em relação ao
Escore de Shwachman – Kulckycki.
Os testes de função pulmonar foram
realizados dentro das normas estabelecidas
para aceitabilidade e reprodutibilidade técnica
de acordo com as diretrizes para testes de
função pulmonar do protocolo do serviço de
espirometria do HUJBB, que utiliza o
espirômetro da marca Vitalograph, modelo
IV 2170, os quais foram registrados na ficha
de avaliação e acompanhamento. Foram
colhidos os dados da espirometria do ingresso
no programa e da última avaliação realizada.
14
Realizado um levantamento dos
dados relativos ao escore de Shwachman –
Kulczycki, levando-se em consideração a
avaliação da atividade geral (0-25), achados
radiológicos (0-25), exame físico (0-25) e
nutrição (0-25). Um total entre 86-100 pontos
expressa uma clínica excelente, de 71-85
bom, de 70-56 leve, de 55-41 moderado e,
grave quando abaixo de 40 pontos. O dado
nutricional foi modificado para os pacientes
adultos com o uso do índice de massa
corpórea (IMC).15,16
Na análise das variáveis categóricas,
foi aplicado o teste Binomial para comparar as
duas amostras independentes. O teste t de
Student para comparar as diferenças entre as
médias de variáveis quantitativas dos dois
grupos. Para avaliação interna de cada grupo,
onde a pontuação obtida nas 4 categorias do
Escore de Shwachman foram comparadas pela
análise de variância (ANOVA). A avaliação
dos fatores que interferem na mortalidade no
grupo Colonizado, foi avaliada pelo teste U de
Mann-Whitney, visto não apresentarem
características de normalidade. 18 O nível de
significância adotado foi de 5% para rejeição
da hipótese de nulidade. Os valores
significativos (p<0,05) foram assinalados com
asterísticos. Os softwares utilizados para os
resultados do estudo foram o Bioestat 5.0, MSExcel e o Prism 4.
Caso confirmado: paciente com
clínica sugestiva de fibrose cística, dois testes
do suor positivo através da iontoforese com
pilocarpina (>60mE/l) e /ou teste genético
positivo para FC, realizado no Laboratório de
Genética Humana da Universidade Federal
do Pará.
Colonização por P. aeruginosa: o
paciente que apresentou cultura de escarro
positiva para esta bactéria por duas ou mais
ocasiões por mais de seis meses.
RESULTADOS
Tabela I: Características gerais dos pacientes com fibrose cística colonizados e não colonizados por P.
aeruginosa, no Pará / 1997-2007
Colonizados(n=14)
Variáveis
n
%
Não Colonizados(n=30)
n
%
Total
p-valor
Sexo
Masculino (%)
4
28.6
20
66.6
24
0.0181*
Feminino (%)
10
71.4
10
33.4
20
0.0181*
Idade (média±dp)
17.5±10.0
6
42.9
18.7±13.2
27
90.0
44
44
0.3863
0.0008*
8
57.1
3
10.0
Região Metropolitana (%)
Interior (%)
Idade Média dos Sintomas
Iniciais (anos)
Idade Média ao Diagnóstico
(anos)
Adesão (n, %)
Óbitos (n, %)
Idade média óbito
Tempo
médio
espirometrias (meses)
0.3 ± 0.6
1.4 ± 2.4
0.0273*
13.1 ±10.8
12.3 ±15.0
0.8454
7
Número Médio de Internações
Fonte: Pesquisa de campo, 2007
50
10.6 ±6.5
9
(14.8 ±5.3)
entre
0.0008*
(38.1 ±24.5)
23
52.3
44
0.0
44
5.2 ±7.0
35.7
0
(0)
(46.7 ±27.4)
0.0769
0.0173*
0.3185
Tabela II: Valores espirométricos dos pacientes com fibrose cística colonizados e não-colonizados por P.
aeruginosa, no Pará/ 1997-2007
Inicial
Categoria
VEF1 (média,
dp)
CVF (média,
dp)
VEF1/CVF
(média, dp
FEF 25-75%
(média, dp)
Final
Colonizados
(n=14)
Não
Colonizados
(n=30)
p-valor
Colonizados
(n=14)
Não
Colonizados
(n=30)
p-valor
60.0 ± 25.0
79.2 ± 21.0
0.0191*
47.8 ± 16.1
79.6 ± 18.0
< 0.0001*
65.9 ± 21.7
83.2 ± 19.4
0.0249*
62.1 ± 21.2
85.9 ± 15.4
0.0006*
83.4 ± 12.7
90.1 ± 11.4
0.0989
74.7 ± 10.4
89.6 ± 9.4
0.0003*
42.5 ± 22.9
69.2 ± 26.7
0.0050*
26.5 ± 17.9
68.9 ± 26.8
< 0.0001*
Fonte: Pesquisa de campo, 2007
Tabela III- Comparação das categorias do escore de Shwachman dos pacientes com fibrose cística, no Pará/
1997-2007
Inicial
Categoria
Atividade
Geral
(média, dp)
Exame Físico
(média, dp)
Estado
Nutricional
(média, dp)
Raio X
(média, dp)
Toatal
Final
Colonizados
(n=14)
Não
Colonizados
(n=30)
p-valor
Colonizados
(n=14)
Não
Colonizados
(n=30)
p-valor
13.6 ± 4.8
20.9 ± 5.0
< 0.0001*
11.5 ± 7.1
22.8 ± 3.5
< 0.0001*
9.9 ± 3.4
15.6 ± 4.2
< 0.0001*
7.5 ± 3.9
17.7 ± 4.2
< 0.0001*
12.1 ± 5.3
17.8 ± 5.6
0.0029*
11.5 ± 6.9
20.6 ± 4.8
< 0.0001*
7.5 ± 3.0
14.3 ± 4.7
< 0.0001*
6.1 ± 1.8
12.8 ± 4.2
< 0.0001*
42.9 ±13.5
68.4 ± 15.1
< 0.0001*
36.6 ± 18.7
73.6 ± 12.3
< 0.0001*
Fonte: Pesquisa de campo, 2007
Tabela IV-: Fatores associados a mortalidade entre os colonizados (n=14)
Mortos
Sobreviventes
VEF1
39.9 8.4
62.0 17.4
Estado Nutricional
6.7 8.4
20.0 3.1
Idade Sintomas
Iniciais
Idade ao Diagnóstico
p-valor
0.0098*
0.0013*
0.33 0.7
0.2 0.4
0.4420
10.8 5.2
17.2 16.9
0.4207
Fonte: Pesquisa de campo, 2007
DISCUSSÃO
O programa para assistência a FC do
HUJBB foi estruturado em 1997, a partir de
casos suspeitos atendidos no ambulatório de
pediatria. Até dezembro de 2007, 66
pacientes foram assistidos pelo programa.
A erradicação da P. aeruginosa após
colonização é improvável e a prevenção deste
evento difícil, visto que as infecções iniciais
se dão por cepas ambientais, sensíveis à
terapia antimicrobiana, ou por infecção
cruzada com cepas, geralmente, mais
resistentes. O monitoramento por cultura de
espécimes do trato respiratório permite a
introdução de terapia agressiva na detecção
da
infecção
inicial
e
intermitente,
minimizando os riscos de colonização e
previne a infecção cruzada.19
A taxa de pacientes colonizados por
P. aeruginosa neste estudo (31,8%) foi menor
que as taxas encontradas em um centro no
Canadá (58%), na Dinamarca (57%), em
crianças na Austrália (43%) e em outras
regiões brasileiras como Paraná (80%), Rio
de Janeiro (63,3% e Campinas (71%).
1,21,22,23,24
A maioria dos pacientes colonizados
por P. aeruginosa é procedente do interior do
estado, e na casuística apresentada, seis
(42,8%) deles realizaram tratamento para
tuberculose, sem investigação prévia de
fibrose cística.
Cerca de 8% dos casos da Bahia são
diagnosticados após 10 anos de idade,
diferindo do estudo onde a idade média ao
diagnóstico foi de 13,1± 10,8, para
colonizados, e de 12,3±15, para não
colonizados, sem diferença estatística entre os
grupos. Estas médias foram mais elevadas
que em outro estado brasileiro como Paraná
(1,6 anos), e da cidade de Campinas (4,2
anos).
Entretanto,
nossos
achados
aproximaram-se do estado do Rio de Janeiro
(11 anos).1,20,21,24
O atraso no diagnóstico da fibrose
cística
decorre
principalmente
da
superposição de sinais e sintomas de
patologias comuns na realidade paraense
(diarréias,
desnutrição
e
infecções
respiratórias), desinformação sobre a doença
entre os profissionais de saúde, a não
implantação da triagem neonatal ou presença
de mutações menos agressivas. Somado às
dificuldades de acessibilidade a centros
avançados de diagnóstico e tratamento.
No
HUJBB
dois
pacientes
colonizados e cinco não colonizados foram
diagnosticados na idade adulta. Entretanto, no
grupo de colonizados, o diagnóstico tardio
não veio acompanhado de um fenótipo leve,
frente à gravidade dos casos.
A irreversibilidade e progressão da
doença pulmonar no 1º ano após o
diagnóstico seria um importante fator
prognóstico, justificando a grande ocorrência
de óbitos no grupo colonizado, visto que os
pacientes foram diagnosticados com função
pulmonar
deteriorada,
expressa
pela
diminuição dos valores do VEF1, CVF,
VEF1/CVF, FEF25 – 75%, e do escore de
Shwachman, além da associação, em 64,3%
dos casos, com déficit pôndero-estatural e
pneumonias de repetição.25
O VEF1 é um dos melhores preditores
de taxa de mortalidade em fibrocísticos,
avaliando a obstrução das vias aéreas,
mostrando-se descendente por toda a vida
destes pacientes. As taxas de declínio no
percentual dos valores preditos de VEF1
variaram de 1,79% ao ano no paciente que
permanece vivo a um extremo de 9,16% ao
ano no paciente que sucumbe ao óbito na 1ª
década de vida.26
Foi observada queda nos dados
espirométricos do grupo colonizado, ao longo
do tempo, sendo significativos os valores
referentes aos FEF25 – 75%., refletindo o
acometimento inicial das pequenas vias
aéreas. O grupo não colonizado mostrou uma
redução menor no VEF1, CVF, porém sem
significância estatística.
O grupo colonizado evoluiu com
perda progressiva no escore, diferentemente
do grupo 2, que apresentou melhora
significativa do estado nutricional, como
resultado
da
intervenção
nutricional,
reposição enzimática e controle das infecções
pulmonares. No entanto, a redução na média
dos achados radiológicos, em ambos, é
concordante com os relatos da literatura, onde
as alterações estruturais no pulmão são mais
precoces do que a deterioração das demais
categorias.
Em Campinas, apenas 15,7% dos
pacientes
apresentavam
escore
de
Shwachman com grau de gravidade
moderado a grave.21 O grupo colonizado
apresentou grau de gravidade inicial
classificado como moderado e final como
grave, representando 31,8% do total de
indivíduos estudados.
O valor inicial das espirometrias e do
escore de Shwachman, do grupo colonizado,
não demonstrou mudança do quadro após
instituição terapêutica, revelando alterações
irreversíveis da função pulmonar. A diferença
nos percentuais dos preditos da espirometria e
do grau de gravidade, entre os grupos, reforça
que há um maior comprometimento pulmonar
perante a colonização por P. aeruginosa, com
maior índice de morbidade e mortalidade.
A idade média dos pacientes
colonizados por P. aeruginosa do HUJBB,
não difere estatisticamente do grupo de não
colonizados, assim como, a mediana. No
entanto, foi maior que os estudos realizados
em centros como Ribeirão Preto (mediana de
9,5 anos), Porto Alegre (média de
13,04±4,82) e Bahia (10,8±13,5 anos), mas
foi semelhante à idade média em Toronto, no
Canadá (15,8 anos) e em Copenhagen (15,5
anos).3,22,27,28
Segundo dados da Cystic Fibrosis
Foundation, em 2004, a sobrevida mediana,
nos Estados Unidos da América, foi de 35,1
anos, e na Europa, em 1998, era de 32 anos.
No Pará a expectativa de vida se encontra
abaixo da dos países desenvolvidos.
Os sintomas iniciais no grupo
colonizado (0,3±0,6 ano) foram mais
precoces do que no grupo não colonizado
(1,4±2,4). Em Campinas há relatos de 16
meses, podendo atingir a idade adulta.24 O
grupo 1 apresentou sintomas respiratórios
persistentes
em
100%
dos
casos,
frequentemente associados com déficit
pondero-estatural e pneumonia e repetição.
A persistência da inflamação nas vias
respiratórias dos fibrocísticos colonizados por
P. aeruginosa cursa com a instalação de um
quadro
obstrutivo
ao
fluxo
aéreo,
aprisionamento de ar, doença pulmonar
supurativa e ventilação inadequada. Esses
dados foram traduzidos pelos achados da
espirometria com redução dos valores
preditos de VEF1, CVF, VEF1 /CVF e FEF25 –
75% até a insuficiência respiratória. Em
conseqüência, houve maior número de
internações nos pacientes colonizados, devido
ás complicações e exacerbações advindas da
presença da P. aeruginosa.
Os maiores preditores de mortalidade
considerados na literatura são o status
nutricional, função pulmonar e colonização
por P. aeruginosa, semelhante com nossos
achados.25
A idade média ao óbito no Pará foi
maior que em Campinas (9,5 anos) e Paraná
(5,9±7,2 anos). Não foi possível determinar
se houve influência do genótipo neste
desfecho, assim como do tempo de
colonização, visto o grande número de
pacientes que já chegaram colonizados.21,24
A média de idade elevada ao
diagnóstico dos pacientes com FC reforça a
necessidade de implantação da triagem
neonatal no Pará, para um diagnóstico mais
precoce permitindo um monitoramento
pontual da função pulmonar e das infecções
pulmonares por P. aeruginosa. Faz-se
necessário, ainda, estudos referentes à
correlação genótipo e fenótipo na população
acompanhada no HUJBB para se conhecer se
a mutação genética possa estar influenciando
na colonização.
SUMMARY
COLONIZATION BY Pseudomonas aeruginosa IN PATIENTS WITH CYSTIC FIBROSIS IN
AMAZON REGION: EFFECT ON RESPIRATORY FUNCTION
Edilene do Socorro Nascimento FALCÃO SARGES2, Valéria de Carvalho MARTINS3, Rita Catarina
Medeiros de SOUSA4, Lorena Salgado Sodré GATTI5 e Irna Carla Souza CARNEIRO6
Objective: to evaluate spirometric and clinic characteristics of patients who present cystic fibrosis
and who are attended at João de Barros Barreto University Hospital (HUJBB), in the State of Pará,
Brazil. Methods: a retrospective study was performed with 44 patient records that were attended at
HUJBB during the 1997 to 2007; these patients fit into inclusion criteria, in which 14 presented P.
aeruginosa bacteria colony. Results: within the group, who was colonized by P. aeruginosa, ten
patients were women and the median age for their initial symptoms was of 0.3 ± 0.6 year which was
significantly different when compared with patients who didn’t present the bacteria colony (p‹
0.05). The median age for diagnosis was of 13.1 ± 10.8 in colonized patients and all of them
presented respiratory symptoms pertaining to the diagnosis. The median of the predicted percentage
values of spirometries for initial and final evaluation of the colonized group was VEF1 (60.0 ±
25.0%) and (47,82 ± 16.1%) and FEF 25-75% (42.5 ± 22.9%) and (26.5 ± 17.9%), and in the noncolonized group, the median was VEF1 (79.2 ± 21.0%) and (79,6 ± 18.0%) and FEF 25-75% (69.2
± 26.7%) and (68.9 ± 26.8%), respectively (p‹ 0.005). The median initial Shwachman score in the
colonized patients was 42.9 ± 13.5 and in the non-colonized patients it was 68.4 ± 15.1 (p‹ 0.0001),
and at the final evaluation the median was 36.6 ± 18.7 and 73.6 ± 12.3 (p‹ 0.0001), respectively.
Factors related to deaths found in the study were related to P. aeruginosa colonization, inadequate
nutritional status and reduced VEF1. Conclusions: in the studied casuistry, a larger damage to
respiratory function in P. aeruginosa colonized group and older median age for diagnosis were
found in the State of Pará when compared to other Brazilian States. There is the need for action
towards precocious diagnosis in the State of Pará so that an efficient therapeutic approach is put into
practice guiding to survival increase and quality of life for these individuals.
Keywords: cystic fibrosis, Pseudomonas aeruginosa, spirometry
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Endereço para correspondência
Edilene do Socorro Nascimento Falcão Sarges
Hospital Barros Barreto
Rua dos Mundurucus, 4487 – Seção de Fisioterapia – Guamá
CEP: 66000-00
Belém PA
Fone: (91)3201-6684
e-mail: [email protected] - Recebido em 05.12.2011 – Aprovado em 08.02.2012