ANEXO 1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
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ANEXO 1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO Busilvex 6 mg/ml concentrado para solução para perfusão. 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA 1 ml de concentrado contém 6 mg de busulfan (60 mg em 10 ml). Após diluição: 1 ml de solução contém 0,5 mg de busulfan. Excipientes, ver 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Concentrado para solução para perfusão. Solução límpida e incolor. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas O Busilvex, seguido de ciclofosfamida (BuCy2), está indicado como tratamento condicionante antes do transplante de células progenitoras hematopoiéticas (TCPH) convencional, em doentes adultos, sempre que a combinação seja considerada a melhor opção disponível. 4.2 Posologia e modo de administração A administração de Busilvex deverá ser supervisionada por um médico com experiência no tratamento condicionante realizado antes do transplante de células progenitoras hematopoiéticas. Posologia em adultos: Quando seguido por 2 ciclos de 60 mg/kg de peso corporal de ciclofosfamida a dose recomendada e o esquema de administração é de 0,8 mg/kg de peso corporal de busulfan, numa perfusão de 2 horas, de 6 em 6 horas, durante 4 dias consecutivos, num total de 16 doses antes da ciclofosfamida e do transplante de células progenitoras hematopoiéticas (TCPH) convencional. Recomenda-se que a administração da dose de ciclofosfamida não seja iniciada durante um mínimo de 24 horas após a 16ª dose de Busilvex (ver 4.5). Crianças e adolescentes A segurança e a eficácia do Busilvex nas crianças e nos adolescentes não foram determinadas. Administração Busilvex deve ser diluído antes da administração (ver secção 6.6). Deverá obter-se uma concentração final de aproximadamente 0,5 mg/ml de busulfan. Busilvex deve ser administrado por perfusão intravenosa através dum cateter venoso central. Busilvex não deve ser administrado por injecção intravenosa rápida, em bolus ou periférica. Todos os doentes devem ser pré-medicados com fármacos anticonvulsivantes para evitar as convulsões relacionadas com o uso de doses elevadas de busulfan. Nos estudos com Busilvex, todos os doentes receberam fenitoína, para este fim. Não existe experiência com outros agentes anticonvulsivantes, tais como as benzodiazepinas (ver 4.4 e 4.5). 2 Os antieméticos devem ser administrados antes da primeira dose de Busilvex e continuados durante a sua administração, segundo um esquema pré-determinado, de acordo com a prática local. Doentes obesos Em doentes obesos, deve ser considerada a posologia baseada no peso corporal ideal ajustado (PCIA). O peso corporal ideal (PCI) é calculado do seguinte modo: PCI no homem (kg) = 50 + 0,91x(altura em cm – 152); PCI na mulher (kg) = 45 + 0,91x(altura em cm – 152). O peso corporal ideal ajustado (PCIA) deve ser calculado como se segue: PCIA = PCI + 0,25x(peso corporal real – PCI). Doentes com insuficiência renal: Não foram efectuados estudos em doentes com insuficiência renal; contudo, dado que o busulfan é moderadamente excretado pela urina, não se recomenda alteração da posologia nestes doentes. Contudo, recomenda-se precaução (ver 4.8 e 5.2). Doentes com insuficiência hepática: O Busilvex, tal como o busulfan, não foi estudado em doentes com insuficiência hepática. Recomenda-se precaução, particularmente nos doentes com insuficiência hepática grave (ver 4.4) Doentes idosos: Doentes com mais de 50 anos de idade (n = 23) foram tratados com sucesso com Busilvex sem ajuste na dose. Contudo, para uma utilização segura do Busilvex em doentes com mais de 60 anos está disponível apenas informação limitada. Deve usar-se a mesma dose (ver 5.2) para idosos e para adultos (<50 anos de idade). 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes. Gravidez e aleitamento (ver 4.6.) 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização As consequências do tratamento com Busilvex, na dose e esquema posológico recomendados, são mielosupressão profunda, atingindo todos os doentes. Podem ocorrer granulocitopénia, trombocitopénia e anemia graves, ou quaisquer combinações entre estas. As contagens celulares sanguíneas totais de rotina, incluindo contagens celulares diferenciais dos glóbulos brancos e contagens do número de plaquetas devem ser monitorizadas durante o tratamento e até à recuperação. Ocorreram valores de contagem absoluta de neutrófilos < 0,5x109/l, em média 4 dias após o transplante, em 100% dos doentes e a recuperação ocorreu em média nos 10º e 13º dias seguintes ao transplante autólogo e alogénico, respectivamente (período neutropénico médio de 6 e 9 dias respectivamente). O uso profiláctico ou empírico de anti-infecciosos (bactérias, fungos ou vírus) deve ser tido em conta na prevenção e tratamento de infecções durante o período neutropénico. Registou-se trombocitopénia (<25.000/mm3 ou requerendo transfusão de plaquetas), numa média de 5-6 dias, em 98% dos doentes. Ocorreu anemia (hemoglobina < 8,0 g/dl) em 69% dos doentes. A administração de plaquetas e papa de glóbulos, assim como o uso de factores de crescimento tais como G-CSF, podem ser utilizados, segundo indicação médica. O Busilvex, tal como o busulfan, não foi estudado em doentes com insuficiência hepática. Dado que o busulfan é principalmente metabolizado pelo fígado, deverá ter-se precaução quando o Busilvex for usado em doentes com história de insuficiência hepática, principalmente nos que apresentarem insuficiência grave. Ao tratar este tipo de doentes, recomenda-se a monitorização regular 3 das transaminases, fosfatase alcalina e bilirrubina séricas, nos 28 dias após o transplante, para a detecção precoce de hepatotoxicidade. A doença veno-oclusiva hepática é uma das principais complicações que pode ocorrer durante o tratamento com Busilvex. Podem apresentar um risco superior, os doentes que anteriormente receberam tratamento de radiação, com 3 ou mais ciclos de quimioterapia, ou que já tenham recebido um transplante de células progenitoras (ver 4.8). Deve ter-se precaução ao usar paracetamol antes (menos de 72 horas) ou simultaneamente com a administração de Busilvex devido a um possível decréscimo no metabolismo do busulfan (Ver 4.5). Tal como documentado nos estudos clínicos, nenhum doente tratado evidenciou tamponamento cardíaco, nem qualquer outro tipo de toxicidade cardíaca específica, relacionada com o Busilvex. Contudo a função cardíaca deverá ser monitorizada regularmente em doentes a receber o Busilvex (ver 4.8). Nos estudos com Busilvex, foi referida a ocorrência de sindrome de dificuldade respiratória grave, com consequente paragem respiratória, associada com fibrose pulmonar intersticial, num doente que faleceu, embora a etiologia não tenha sido claramente identificada. Além disso, o busulfan pode induzir toxicidade pulmonar, a qual pode ser aditiva aos efeitos produzidos por outros agentes citotóxicos. Portanto, deverá ter-se em consideração este parâmetro pulmonar em doentes com história anterior de radiação pulmonar ou mediastínica (ver 4.8). Durante o tratamento com Busilvex a função renal deverá ser periodicamente monitorizada (ver 4.8). Registaram-se episódios convulsivos em tratamentos com doses elevadas de busulfan. Deve ter-se cuidado quando se administra a dose recomendada de Busilvex a doentes com antecedentes de convulsões. Os doentes deverão fazer profilaxia anticonvulsivante adequada. Todos os dados com Busilvex foram obtidos com fenitoína. Não existem dados disponíveis sobre o uso de outros agentes anticonvulsivantes, tais como as benzodiazepinas. Desconhece-se, portanto, qual o efeito de agentes anticonvulsivantes (além da fenitoína) sobre a farmacocinética do busulfan (ver 4.2 e 4.5). Deve ser explicado ao doente o risco aumentado de uma doença maligna secundária. Com base em dados obtidos em humanos, o busulfan foi classificado pela Agência Internacional para a Pesquisa do Cancro (IARC) como carcinógeno humano. A Associação Mundial de Saúde concluiu que existe uma relação causal entre a exposição ao busulfan e o cancro. Doentes leucémicos tratados com busulfan desenvolveram anomalias citológicas muito diferentes, e alguns desenvolveram carcinomas. Pensa-se que o busulfan seja leucemogénico. Fertilidade: o busulfan pode danificar a fertilidade. Portanto, os homens tratados com Busilvex são aconselhados a não procriarem durante o tratamento e até 6 meses após o mesmo, e a aconselharem-se sobre a crio-conservação de esperma antes do tratamento, dada a possibilidade de infertilidade irreversível, durante o tratamento com Busilvex. Em doentes pré-menopáusicas ocorrem usualmente supressão ovárica e amenorreia com sintomas menopáusicos. Nas raparigas pré-adolescentes, o tratamento com busulfan impede o início da puberdade, devido a insuficiência ovárica. Em doentes do sexo masculino foram referidas impotência, esterilidade, azoospermia e atrofia testicular. O solvente dimetilacetamida (DMA) também pode danificar a fertilidade. O DMA diminui a fertilidade em fêmeas e machos roedores (ver 4.6 e 5.3) 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Não se realizaram estudos clínicos específicos para avaliar a interacção medicamentosa entre o busulfan IV e o itraconazole. Foram publicados estudos que descrevem que a administração de itraconazole a doentes que recebem doses elevadas de busulfan pode resultar numa diminuição da depuração do busulfan. Os doentes deverão ser monitorizados relativamente aos sintomas de 4 toxicidade provocada pelo busulfan, sempre que com o busulfan IV seja usado o itraconazole, como profilaxia antifúngica. Estudos publicados descrevem que a cetobemidona (analgésico) pode ser associada a níveis plasmáticos elevados de busulfan. Portanto recomenda-se especial cuidado ao associar estes dois fármacos. Relativamente ao regime BuCy2 está referido que o intervalo de tempo entre a última administração oral de busulfan e a primeira administração de ciclofosfamida pode influenciar o desenvolvimento de toxicidades. Observou-se uma redução na incidência de Doença Oclusiva Veno-Hepática (DOVH) e de outras formas de toxicidade relacionadas com o regime, em doentes em que o tempo de espera entre a última dose de busulfan e a primeira dose de ciclofosfamida foi > 24 horas. Esta descrito que o paracetamol reduz os níveis de glutationa no sangue e nos tecidos, pelo que pode reduzir a depuração do busulfan, quando usado em combinação (ver 4.4). Procedeu-se à administração de fenitoína, para profilaxia das convulsões, em todos os doentes dos ensaios clínicos conduzidos com o busulfan IV. Foi relatado que a administração sistémica concomitante de fenitoína, a doentes a receber doses elevadas de busulfan, aumentou a depuração do busulfan, devido à indução da glutationa-S-transferase. Contudo, este facto não foi evidenciado nos dados IV (ver 4.4). Não foram referidas interacções quando as benzodiazepinas, tais como o diazepam, clonazepam ou lorazepam, foram utilizadas para impedir as convulsões provocadas por doses elevadas de busulfan (ver 4.2 e 4.4). Não se observou qualquer interacção quando o busulfan foi utilizado em combinação com o fluconazole (agente antifúngico) ou com os anti-eméticos 5-HT3, tais como o ondasetron ou o granisetron. 4.6 Gravidez e aleitamento Gravidez O TCPH está contra-indicado na mulher grávida; portanto o Busilvex está contra-indicado durante a gravidez. O busulfan causou mortalidade embriofetal e malformações, em estudos pré-clínicos. (ver 5.3) Não existem estudos adequados e bem controlados, quer do busulfan, quer do DMA, em mulheres grávidas. Foram referidos alguns casos de anomalias congénitas com doses baixas orais de busulfan, não necessariamente atribuíveis ao fármaco, e a exposição no terceiro trimestre pode estar associada a alteração do crescimento intrauterino. As mulheres em idade fértil deverão usar uma contracepção eficaz durante o tratamento e até 6 meses após o mesmo. Aleitamento As doentes a tomar Busilvex não deverão amamentar.. Desconhece-se se o busulfan e o DMA são excretados através do leite humano. Atendendo ao potencial de tumorigenicidade revelada pelo busulfan, em estudos em animais e no homem, a amamentação materna deve ser interrompida no início do tratamento. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não relevante. 5 4.8 Efeitos indesejáveis As informações sobre efeitos indesejáveis provêm de dois estudos clínicos (n=103) do Busilvex. As toxicidades graves envolvendo os sistemas respiratório, hepático e hematológico foram consideradas como consequências esperadas do regime condicionante e do processo de transplante. Incluiram infecção e doença do hospedeiro contra o enxerto (GVHD) que, embora não directamente relacionadas, foram as principais causas de mortalidade e morbilidade, especialmente nos TCPH alogeneicos. Doenças do sangue e do sistema linfático: A mielosupressão e a imunosupressão foram os efeitos terapêuticos desejados do regime condicionante. Portanto todos os doentes apresentaram citopenia profunda: leucopenia em 96%, trombocitopenia em 94% e anemia em 88%. O tempo médio para a neutropenia foi de 4 dias, quer para doentes autólogos quer para alogeneicos. A duração média da neutropenia foi de 6 dias e 9 dias, para doentes alogeneicos e autólogos. Doenças do sistema imunitário: Os dados de incidência da doença aguda do hospedeiro contra o enxerto (a-GVHD) foram recolhidos do estudo OMC-BUS-4 (alogeneico) (n=61). Um total de 11 doentes (18%) sofreu a-GVHD. A incidência de a-GVHD dos graus I-II foi de 13% (8/61), e a incidência de graus III-IV foi de 5% (3/61). O GVHD agudo foi classificado como grave em 3 doentes. Foi referido como crónico o GVHD (c-GVHD) se foi grave ou causa de morte, e foi referido como causa de morte em 3 doentes. Infecções e infestações: 39% dos doentes (40/103) sofreram um ou mais episódios de infecção, dos quais 83% (33/40) foram classificados como ligeiros ou moderados. Em 1% dos doentes (1/103) a pneumonia foi fatal e em 3% foi ameaçadora da vida. Outras infecções foram consideradas graves em 3% dos doentes. Foi referida febre em 87% dos doentes e classificada como ligeira/moderada em 84% e grave em 3%. 47% dos doentes sentiu arrepios que foram ligeiros/moderados em 46% e graves em 1%. Afecções hepatobiliares: 15% das RAG envolveram toxicidade hepática. A DOVH é uma reconhecida potencial complicação do tratamento condicionante após o transplante. Seis de 103 doentes (6%) experimentou DOVH. A DOVH ocorreu em 8,2% (5/61) dos doentes alogeneicos (fatal em 2 doentes) e em 2,5% (1/42) dos doentes autólogos. Também se observaram aumentos de bilirrubina (n=3) e de AST (n=1). Dois dos quatro doentes acima referidos com hepatotoxicidade sérica grave situavam-se entre os doentes com DOVH diagnosticada. Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: Nos estudos com Busilvex, um doente apresentou um caso fatal de estado de dificuldade respiratória grave, com subsequente paragem respiratória associada a fibrose pulmonar intersticial. Além disso, a revisão bibliográfica refere alterações da córnea e do cristalino do olho, com a administração oral de busulfan. As reacções adversas reportadas como mais do que um caso isolado estão listadas em seguida, por classe de sistema orgânico e por frequência. As frequências são definidas do seguinte modo: Muito frequentes (>1/10), frequentes (>1/100, <1/10), pouco frequentes (>1/1000, <1/100). Classe do sistema orgânico Doenças do sangue e do sistema linfático Muito frequentes Frequentes Neutropenia Trombocitopenia Anemia Pancitopenia 6 Pouco frequentes Doenças do sistema nervoso Doenças do metabolismo e da nutrição Cardiopatias e Vasculopatias Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Neutropenia febril Insónia Ansiedade Tonturas Depressão Hiperglicemia Hipomagnesémia Hipokaliémia Hipocalcémia Hipofosfatémia Edema Taquicardia Hipertensão Hipotensão Vasodilatação Trombose Dispneia Rinite Faringite Tosse Soluços Epistaxis Sons respiratórios anormais Doenças Náusea gastrointestinais Estomatite Vómitos Anorexia Diarreia Obstipação Dispepsia Desconforto do anûs Afecções Hiperbilirrubinemia hepatobiliares Ictericia Aumento dos valores das enzimas hepáticas Aumento do valor da fosfatase alcalina no sangue Afecções dos tecidos Exantema cutâneos e subcutâneos Prurido Alopecia Afecções Dor de costas musculosqueléticas e Mialgia dos tecidos conjuntivos Artralgia Doenças renais e Aumento dos níveis de urinárias creatinina Disúria Oligúria Confusão Delírio Nervosismo Alucinações Agitação Encefalopatia Hemorragia cerebral Convulsão Hiponatrémia Arritmia Fibrilhação Auricular Cardiomegalia Derrame pericárdico Pericardite Diminuição da fracção de ejecção Hiperventilação Paragem respiratória Hemorragias alveolares Asma Atelectasia Derrame pleural Trombose da artéria femural Extrasistoles ventriculares Bradicardia Sindrome de obstrução capilar Hipóxia Esofagite Ileus Hematemese Hemorragia gastrointestinal Hepatomegalia Azoto ureico no sangue Hematúria Insuficiência renal moderada 7 Perturbações gerais e alterações no local de administração 4.9 Aumento de peso Febre Enxaqueca Dor abdominal Astenia Arrepios Dor Reacção alérgica Edema generalizado Dor ou inflamação no local da injecção Dor no tórax Sobredosagem O principal efeito tóxico é uma profunda mieloablação e pancitopenia, mas podem ser afectados o sistema nervoso central, o fígado, os pulmões e o tracto gastrointestinal. Não existe antídoto conhecido para o Busilvex a não ser o transplante de células progenitoras hematopoiéticas. Na ausência de transplante de células progenitoras hematopoiéticas, a dose recomendada de Busilvex constituirá uma sobredosagem de busulfan. O estado hematológico deverá ser estritamente monitorizado em caso de sobredosagem e, devem ser instituidas fortes medidas de suporte, de acordo com a indicação médica. No caso de sobredosagem deve considerar-se a diálise, dado que houve um relato de que o busulfan é dialisável. Uma vez que o busulfan é metabolisado por conjugação com a glutationa, a administração de glutationa deve ser considerada. Deve ter-se em atenção que a sobredosagem do Busilvex também aumenta a exposição ao DMA. No homem, os principais efeitos tóxicos foram a hepatotoxicidade e efeitos ao nível do sistema nervoso central. As alterações do SNC precedem alguns dos mais graves efeitos indesejáveis. Não se conhece nenhum antídoto específico para a sobredosagem de DMA. Em caso de sobredosagem, deverão ser implementados cuidados de suporte geral. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo fármaco-terapêutico: Agentes citotóxicos (agentes alquilantes) Código ATC: L01AB01 O Busulfan é um agente citotóxico potente e um agente alquilante bifuncional. Em meio aquoso, a libertação dos grupos metanosulfonato produz iões de carbono que podem alquilar o DNA, o que se pensa ser um importante mecanismo biológico para o seu efeito citotóxico. A documentação sobre a segurança e a eficácia do Busilvex em combinação com a ciclofosfamida no regime BuCy2, antes do TCPH convencional alogénico e/ou autólogo, deriva de dois ensaios clínicos (OMC-BUS-4 e OMC-BUS-3). Foram realizados dois estudos prospectivos de fase II não controlados, de braço único e abertos, em doentes com doença do sistema hematológico, a maioria dos quais em estado avançado. As doenças incluídas foram a leucemia aguda após a primeira remissão, no primeiro relapso ou relapsos subsequentes, na primeira remissão (alto risco), ou insucessos de indução; leucemia melógena 8 crónica em fase crónica ou avançada; doença de Hodgkin refractária primária ou recidiva resistente ou linfoma não-Hodgkin, e doença mielodisplástica. Os doentes receberam doses de 0,8 mg/kg de Busilvex, de 6 em 6 horas, por perfusão, num total de 16 doses, seguidas de 60 mg/kg de ciclofosfamida, uma vez por dia, durante dois dias (regime BuCy2). Nestes estudos, os parâmetros de eficácia primária foram a mieloablação, o enxerto, a recidiva e a sobrevivência. Em ambos os estudos, todos os doentes foram tratados com um regime de dose de Busilvex de 16/16. Não houve doentes em que o tratamento foi descontinuado devido a reacções adversas relacionadas com o Busilvex. Todos os doentes apresentaram uma profunda mielosupressão. O tempo para a Contagem de Neutrófilos Absoluta (CNA) superior a 0,5 x 106/l foi de 13 dias (variação 9-29 dias) nos doentes alogénicos (OMC-BUS 4), e 10 dias (variação 8-19 dias) nos doentes autólogos (OMC-BUS 3). A mortalidade geral e a mortalidade na não-recidiva ao dia +100 pós transplante foi de 13% (8/61) e de 10% (6/61) nos doentes alotransplantados, respectivamente. Durante o mesmo período não se registaram mortes nos receptores autólogos. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Foi estudada a farmacocinética do Busilvex. A informação apresentada sobre o metabolismo e a eliminação baseiam-se no busulfan oral. Absorção A farmacocinética do busulfan IV foi estudada em 124 doentes avaliáveis, após perfusão intravenosa de 2 horas, num total de 16 doses, durante quatro dias. Obtém-se uma disponibilidade completa e imediata da dose, após a perfusão intravenosa de busulfan. Observou-se uma exposição do sangue similar ao comparar as concentrações plasmáticas em doentes que receberam busulfan oral e IV, nas doses de 1 mg/kg e 0,8 mg/kg, respectivamente. Através de uma análise farmacocinética de população realizada em 102 doentes, demonstrou-se existir uma baixa variabilidade inter (CV=21%) e intra (CV=12%) doentes relativamente à exposição ao fármaco. Distribuição O volume terminal de distribuição Vz variou entre 0,62 e 0,85 l/kg-1 . As concentrações de busulfan no líquido cerebrospinal são comparáveis às do plasma, embora estas concentrações sejam provavelmente insuficientes para a actividade anti-neoplásica. A ligação reversível às proteínas plasmáticas foi cerca de 7%, ao passo que a ligação irreversível, principalmente à albumina, foi cerca de 32%. Metabolismo O busulfan é metabolizado principalmente por conjugação com a glutationa (espontânea e mediada pela glutationa-S-transferase). O conjugado de glutationa é então metabolizado no fígado, por oxidação. Pensa-se que nenhum dos metabolitos contribui significativamente quer para a eficácia, quer para a toxicidade. Eliminação A depuração total no plasma variou entre 2,25 – 2,74 ml/min/kg. A semi-vida terminal variou de 2,8 a 3,9 horas. Aproximadamente 30% da dose administrada é excretada na urina, durante 48 horas, com 1% de fármaco sob a forma inalterada. A eliminação fecal é insignificante. A ligação irreversível às proteínas pode explicar a sua incompleta recuperação. Não está excluida a contribuição de metabolitos de longa-duração. Linearidade farmacocinética Demonstrou-se um aumento proporcional da dose de exposição ao fármaco após a administração intravenosa de busulfan até 1 mg/kg. 9 Relações farmacodinâmicas/farmacocinéticas A literatura sobre busulfan sugere uma janela terapêutica entre 900 e 1500 mMol.minuto para a AUC. Durante os ensaios clínicos com o busulfan IV, 90% das AUC’s dos doentes permaneceram inferiores ao limite superior de AUC (1500 mMol.minuto) e pelo menos 80% ficaram dentro da janela terapêutica alvo (900-1500 mMol.minuto). Populações especiais Não foram avaliados os efeitos da disfunção renal sobre a disponibilidade do busulfan IV. Não foram avaliados os efeitos da disfunção hepática sobre a disponibilidade do busulfan IV. Contudo, o risco de toxicidade hepática poderá estar aumentado nesta população. Nos dados disponíveis sobre a administração de busulfan IV em doentes com mais de 60 anos, não se evidenciou nenhum efeito da idade na depuração do busulfan. 5.3 Dados de segurança pré-clínica O busulfan é mutagénico e clastogénico. O busulfan foi mutagénico na Salmonella typhimurium, na Drosophila melanogaster e barley. O busulfan induziu aberrações cromossómicas in vitro (células humanas e de roedores) e in vivo (humanos e roedores). Observaram-se várias aberrações cromossómicas em células de doentes que receberam busulfan oral. O busulfan pertence a uma classe de substâncias que são potencialmente carcinogénicas , com base no seu mecanismo de acção. Com base em dados obtidos com humanos, o busulfan foi classificado pelo IARC como carcinógeno humano. A WHO concluiu que existe uma relação causal entre a exposição ao busulfan e o cancro. Os dados disponíveis em animais apoiam o potencial carcinogénico do busulfan. A administração intravenosa de busulfan, a ratinhos, aumentou significativamente a incidência de tumores ováricos e tímicos. O busulfan é teratogénico em ratos, ratinhos e coelhos. As malformações e anomalias incluíram alterações significativas do sistema musculosquelético, aumento de peso corporal e do tamanho. Em ratos fêmeas prenhas, o busulfan provocou esterilidade na descendência, quer feminina, quer masculina, devido à ausência de células germinais nos testículos e nos ovários. O busulfan mostrou causar esterilidade em roedores. O busulfan provocou deplecção de oócitos em ratos fêmeas e induziu esterilidade em ratos machos e no hamster. Doses repetidas de DMA produziram sintomas de toxicidade hepática, sendo o primeiro o aumento de enzimas séricas, seguido de alterações histopatológicas nos hepatócitos. Doses mais elevadas podem provocar necrose hepática e podem observar-se alterações hepáticas, após exposição a doses únicas elevadas. O DMA é teratogénico em ratos. A administração de doses de 400 mg/kg/dia de DMA, durante a organogénese, causou significativas anomalias do desenvolvimento. As malformações incluiram graves anomalias cardíacas e/ou dos vasos de grande calibre: arteriose do tronco comum e sem arteriose dos canais arteriais, coartação do tronco pulmonar e das artérias pulmonares, deficiências intraventriculares cardíacas. Outras anomalias frequentes incluem fenda palatina, anasarca e anomalias esqueléticas das vértebras e costelas. O DMA reduz a fertilidade em roedores machos e fêmeas. Uma dose única s.c. de 2,2 g/kg, administrada ao 4º dia de gestação, terminou a gravidez em 100% dos hamster testados. A administração de uma dose diária de DMA de 450 mg/kg, a ratos, durante nove dias, causou espermatogénese inactiva. 6. INFORMAÇÔES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista de excipientes Dimetilacetamida, macrogol 400. 10 6.2 Incompatibilidades Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, excepto com os mencionados em 6.6. Não usar seringas de policarbonato com o Busilvex. 6.3 Prazo de validade Ampolas: 2 anos Solução diluida Foi demonstrada a estabilidade física e química após diluição para: - 8 horas (tempo de perfusão incluído) após diluição em solução de glucose a 5% para injecção ou solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0.9%) para injecção, conservado a 20 ºC + 5 ºC. - 12 horas após diluição em solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0.9%) para injecção, conservado a 2 ºC – 8 ºC, seguido de 3 horas de conservação a 20 ºC + 5 ºC (tempo de perfusão incluído). Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente após diluição. Se não for usado imediatamente, os tempos e as condições de conservação, antes do uso, são da responsabilidade do utilizador e, em condições normais, não deverão ser superiores às condições acima referidas, se a diluição tiver sido efectuada em condições assépticas controladas e validadas. 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar a 2 ºC – 8 ºC (em frigorífico). Não congelar. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente 10 ml de concentrado para solução para perfusão em ampolas de vidro (tipo I) incolor. Dimensão da embalagem: 8 ampolas por caixa. 6.6 Instruções de utilização e manipulação Preparação do Busilvex Os procedimentos para o correcto manuseamento e eliminação dos fármacos anticancerígenos devem ser tidos em conta. Todos os procedimentos requerem uma estrita adesão a técnicas assépticas, usando de preferência uma cobertura de segurança de fluxo laminar vertical. Assim como com outros produtos citotóxicos, deve ter-se cuidado no manuseamento e na preparação da solução de Busilvex: Recomenda-se o uso de luvas e de vestuário protector. Se o Busilvex ou a solução de Busilvex diluída contactar com a pele ou mucosa, lavar cuidadosa e imediatamente com água abundante. Cálculo da quantidade de Busilvex a ser diluida e de diluente a usar O Busilvex deve ser diluído, antes de usar, com solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) para injecção ou solução de glucose para injecção a 5%. 11 A quantidade de diluente deve ser 10 vezes o volume de Busilvex assegurando que a concentração final de busulfan permaneça aproximadamente 0,5 mg/ml. Por exemplo: A quantidade de Busilvex e diluente a ser administrada será calculada do seguinte modo: para um doente com Y kg de peso corporal: · Quantidade de Busilvex: Y (kg) x 0,8 (mg/kg) _________________ = A ml de Busilvex a ser diluido 6 (mg/ml) Y: peso corporal do doente em kg · Quantidade de diluente: (A ml Busilvex) x (10) = B ml de diluente Para preparar a solução final para perfusão, juntar (A) ml de Busilvex a (B) ml de diluente (solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) para injecção ou solução de glucose para injecção a 5%). Preparação da solução para perfusão · · · Usando técnicas de transferência asséptica, quebrar o topo da ampola. Usando uma seringa sem policarbonato equipada com uma agulha: - Remover da ampola o volume calculado de Busilvex. - Verter o conteúdo da seringa num saco para administração intravenosa (ou seringa) que já contém a quantidade calculada do diluente seleccionado. Adicionar sempre Busilvex ao diluente e não o diluente ao Busilvex.. Não colocar o Busilvex em saco para administração intravenosa que não contenha solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para injecção ou solução de glucose a 5% para injecção. Misturar cuidadosamente invertendo várias vezes. Após a diluição, 1 ml da solução para perfusão contém 0,5 mg de busulfan. O Busilvex diluido é uma solução límpida e incolor. Instruções de utilização Antes e após cada infusão, deve fazer-se a lavagem do cateter com aproximadamente 5 ml de solução injectável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) ou solução injectável de glucose (5%). Não deve ser forçada a passagem de produto residual para o sistema de administração dado que a perfusão rápida de Busilvex não foi testada e não é recomendada. A dose total de Busilvex prescrita deve ser administrada durante 2 horas. Não se deve fazer a infusão concomitantemente com outra solução intravenosa. Não usar seringas de policarbonato com o Busilvex. Apenas para dose única. Só deverá ser utilizada uma solução límpida sem quaiquer partículas. 12 Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais para produtos citotóxicos. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Pierre Fabre Médicament 45, Place Abel Gance F-92654 Boulogne Billancourt Cedex França 8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO 13 ANEXO II A. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 14 A. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote Pierre Fabre Médicament Production Site Aquitaine Pharm International Avenue du Béarn -Idron 64320 BIZANOS França B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO · CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E À UTILIZAÇÃO IMPOSTAS AO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Medicamento de receita médica restrita (ver anexo I: resumo das características do medicamento, 4.2.). · OUTRAS CONDIÇÕES O titular da presente autorização de introdução no mercado deverá informar a Comissão Europeia sobre os planos de introdução no mercado do medicamento autorizado pela presente decisão. 15 ANEXO III ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO 16 A. ROTULAGEM 17 INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR, OU CASO ESTA NÃO EXISTA, NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO (caixa contendo 8 ampolas de 10 ml) 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO Busilvex 6 mg/ml concentrado para solução para perfusão busulfan 2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIAS(S) ACTIVA (S) Um ml de concentrado contém 60 mg de busulfan e fornece 0,5 mg/ml de busulfan após diluição 3. LISTA DOS EXCIPIENTES Cada ampola contém Dimetilacetamida, Macrogol 400 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO Concentrado para solução para perfusão Caixa com 8 ampolas unidose de 10 ml 60 mg por ampola 5. MODO E VIA DE ADMINISTRAÇÃO IV Via intravenosa Deve ser diluído antes de usar Ler previamente o folheto informativo 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS Manter fora do alcance e da vista das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO Agente citotóxico, instruções especiais de manipulação 8. PRAZO DE VALIDADE EXP 18 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO Conservar a 2 °C – 8 °C (no frigorífico) Não congelar 10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE FOR CASO DISSO O produto não utilizado ou os desperdícios devem ser destruídos de acordo com os requisitos locais 11. NOME E MORADA DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Pierre Fabre Médicament, 45, Place Abel Gance, 92654 Boulogne Billancourt cedex FRANCA 12. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/0/00/000/000 13. NÚMERO DO LOTE DE FABRICO Lote 14. CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO Medicamento sujeito a receita médica restrita. 15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO 19 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO INTERMÉDIO (Caixa contendo 4 ampolas de 10 ml) 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO Busilvex 6 mg/ml busulfan 2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÃNCIAS(S) ACTIVA(S) 60 mg 3. LISTA DOS EXCIPIENTES 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO Concentrado 10 ml 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO IV via intravenosa Deve ser diluído antes de usar 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO 8. PRAZO DE VALIDADE EXP 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO Conservar a 2 °C – 8 °C (no frigorífico) Não congelar Ler o folheto informativo antes de usar 20 10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE FOR CASO DISSO 11. NOME E MORADA DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 12. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 13. NÚMERO DO LOTE DE FABRICO Lote 14. CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO 15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO 21 INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO (Ampola de vidro tipo I de 10 ml) 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO E VIA DE ADMINISTRAÇÃO Busilvex 6 mg/ml IV Concentrado 2. MODO DE ADMINISTRAÇÃO 3. PRAZO DE VALIDADE EXP 4. NÚMERO DE LOTE Lote 5. NÚMERO DE LOTE 60 mg 10 ml 22 B. FOLHETO INFORMATIVO 23 FOLHETO INFORMATIVO Leia atentamente este folheto antes de utilizar o medicamento Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico Neste folheto : 1 O que é o Busilvex e para que é utilizado 2 Antes de utilizar o Busilvex 3 Como utilizar o Busilvex 4 Efeitos secundários possíveis 5 Conservação de Busilvex 6 Outras informações Busilvex 6 mg/ml concentrado para solução para perfusão Busulfan - A substância activa é o busulfan. Um ml de concentrado contém 6 mg de busulfan (60 mg na ampola) Os outros ingredientes são a dimetilacetamida e o Macrogol 400 Titular da Autorização de Introdução no Mercado: Pierre Fabre Médicament, 45, Place Abel Gance, F-92654 Boulogne-Billancourt cedex, França Fabricante : Pierre Fabre Médicament Production, site Aquitaine Pharm International, Avenue du Béarn–Idron, F-64320 Bizanos, França 1. O QUE É O BUSILVEX E PARA QUE É UTILIZADO Busilvex é um concentrado para solução para perfusão e é fornecido em ampolas incolores, contendo cada uma 60 mg de busulfan. O Busilvex apresenta-se numa caixa contendo 8 ampolas. Quando diluído o Busilvex é uma solução límpida e incolor. Busilvex é usado em adultos, como tratamento prévio do transplante em combinação com a ciclofosfamida. Receberá este medicamento como preparação antes de fazer um transplante de medula óssea ou de células progenitoras hematopoiéticas. O Busilvex contém a substância busulfan, que pertence a um grupo de medicamentos denominados agentes alquilantes. O Busilvex destrói a medula óssea original antes do transplante. 2. ANTES DE UTILIZAR O BUSILVEX Não utilize o Busilvex: - Se tem hipersensibilidade ao busulfan ou a qualquer outro ingrediente do Busilvex. Se estiver grávida, se pensa que pode estar grávida ou se está a amamnetar. Tome especial cuidado com o Busilvex: 24 O Busilvex é um fármaco citotóxico potente que provoca uma enorme redução de células sanguíneas. Na dose recomendada este é o efeito desejado. Por isso deve ser cuidadosamente monitorizado. É possível que o uso de Busilvex possa aumentar o risco de sofrer de outra malignidade no futuro. Deverá avisar o seu médico se : Tiver problemas de insuficiência hepática, renal, cardíaca ou pulmonar Tiver história de convulsões Estiver actualmente a tomar outros fármacos Pode não ser possível engravidar (infertilidade) após o tratamento com o busulfan. Se pensa em ter filhos, deve discutir esse assunto com o seu médico, antes do tratamento. O Busilvex pode também provocar sintomas de menopausa e pode impedir o início da puberdade, em raparigas pré-adolescentes. Os homens tratados com Busilvex estão avisados para não procriar durante o tratamento e até 6 meses após o mesmo. Gravidez e aleitamento Informe o seu médico se estiver grávida ou pensar que pode estar, ou se estiver a amamentar, antes de receber tratamento com o Busilvex. As mulheres deverão evitar engravidar durante o tratamento com Busilvex e, até 6 meses após o tratamento. As mulheres que estão a tomar o Busilvex não devem amamentar. Deverão ser tomadas medidas contraceptivas adequadas se o parceiro estiver a tomar Busilvex.. Crianças Não existe experiência neste tipo de doentes. Utilizar com outros medicamentos: Informe o seu médico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos incluindo os medicamentos que obtém sem receita médica. O Busilvex pode interagir com outros fármacos. Deverá usar de especial precaução se estiver a tomar itraconazol (usado para certo tipo de infecções) ou cetobemidona (usada no tratamento da dor), pois podem aumentar os efeitos secundários. O uso do paracetamol durante as 72 horas anteriores à administração de Busilvex ou com a administração de Busilvex, deve ser feito com precaução. 3. COMO UTILIZAR O BUSILVEX Posologia: A dose deverá ser calculada de acordo com o seu peso corporal. A dose recomendada de Busilvex é de 0,8 mg por Kg de peso corporal, no adulto, em combinação com a ciclofosfamida. Administração: O Busilvex é administrado por um profissional de saúde qualificado, por perfusão intravenosa central, após diluição de cada ampola. Cada perfusão deverá ter a duração de 2 horas. O Busilvex deverá ser administrado de 6 em 6 horas, durante 4 dias consecutivos, antes do transplante. Terapêutica antes de receber o Busilvex: Antes de receber o Busilvex será medicado com fármacos anticonvulsivantes a fim de prevenir as convulsões (fenitoína) e fármacos antieméticos para evitar os vómitos. 25 4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSIVEIS Como os demais medicamentos, o Busilvex pode ter efeitos secundários. Efeitos secundários graves: O mais grave dos efeitos secundários do tratamento com Busilvex ou do método de transplante pode incluir uma diminuição no número de células do sangue circulante (efeito desejável do medicamento para preparar a sua perfusão de transplante), infecção, afecções hepáticas incluindo bloqueio da veia hepática, doença de transplante versus receptor, (o transplante ataca o seu organismo) e complicações pulmonares. O seu médico monitorizará as suas contagens sanguíneas e os enzimas hepáticos regularmente de forma a detectar e ultrapassar estes efeitos. Efeitos secundários muito frequentes: (referidos em mais de 1 doente em 10): Sangue: redução de células sanguíneas circulantes (vermelhas e brancas), e plaquetas. Sistema nervoso: insónia, ansiedade, vertigens e depressão. Nutrição: redução dos valores sanguíneos de magnésio, cálcio, potássio e fosfato, e aumento do açúcar no sangue. Cardíacos: aumento da frequência cardíaca, aumento ou redução da pressão arterial, vasodilatação (estado de aumento de calibre dos vasos sanguíneos), e coágulos sanguíneos. Respiratório: respiração ofegante, secreção nasal (rinite), dor de garganta, tosse, soluços, hemorragias nasais, sons respiratórios anormais. Gastrointestinais: náusea, inflamação da mucosa bucal, vómitos, falta de apetite, diarreia, obstipação, pirose e desconforto anal. Hepáticos: icterícia, aumento de enzimas hepáticas. Pele: eritema, prurido, perda de cabelo. Músculo e osso: dores nas costas, nos músculos e articulações. Renal: aumento da eliminação de creatinina, desconforto ao urinar, e diminuição do débito urinário. Geral: aumento de peso, febre, dor de cabeça, dor abdominal, fraqueza, arrepios, dor, reacção alérgica, edema, dor geral ou inflamação no local da injecção, dor no peito. Efeitos secundários frequentes: (referidos em 1 a 10 doentes em 100 doentes): Sistema nervoso: confusão. Nutrição: redução de sódio no sangue. Cardíaco: alterações e anomalias do ritmo cardíaco, retenção líquida ou inflamação em redor do coração, redução do débito cardíaco. Respiratório: aumento do ritmo respiratório, insuficiência respiratória, hemorragias alveolares, asma, colapso de pequenas partes do pulmão, fluído em redor do pulmão. Gastrointestinal: inflamação da mucosa do esófago, paralisia intestinal, vómitos com sangue. Hepático: aumento da dimensão do fígado. Renal: aumento da quantidade de componentes de azoto na circulação sanguínea, presença de sangue na urina, insuficiência renal moderada. Efeitos secundários pouco frequentes: (referidos em 1 a 10 doentes em 1000 doentes): Sistema nervoso: delírio, nervosismo, alucinações, agitação, função cerebral alterada, hemorragia cerebral e tonturas. Cardíaco: trombose da artéria femural, trombose, batimentos extra-cardíacos, redução da frequência cardíaca, perda difusa de líquido dos capilares (pequenos vasos sanguíneos). Respiratório: diminuição do oxigénio no sangue. Gastrointestinais: hemorragias intestinais e/ou no estômago. Caso detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico. 5. CONSERVAÇÃO DE BUSILVEX - Manter fora do alcance e da vista das crianças. Conservar a 2 °C – 8 °C (no frigorífico). Não congelar. Não utilizar o Busilvex após expirar o prazo de validade indicado na embalagem. 26 6. OUTRAS INFORMAÇÕES Este folheto foi aprovado pela última vez em : ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------A informação que se segue destina-se apenas aos médicos e aos profissionais de cuidados de saúde GUIA DE UTILIZAÇÃO Busilvex 6 mg/ml concentrado para solução para perfusão Busulfan Leia este guia antes de preparar e administrar o Busilvex 1. APRESENTAÇÃO O Busilvex é fornecido como uma solução límpida e incolor em ampolas de vidro claro (tipo I) de 10 ml. O Busilvex deve ser diluído antes da administração. 2. RECOMENDAÇÕES PARA O CORRECTO MANUSEAMENTO Deverá ser considerado o procedimento correcto de manuseamento e tratamento de desperdícios de fármacos antitumorais. Qualquer procedimento de transferência requer o cumprimento estrito de técnicas assépticas, usando de preferência o fluxo laminar vertical de segurança. Tal como com outros compostos citotóxicos, deve-se ter cuidado no manuseamento e na preparação da solução de Busilvex.: Recomenda-se o uso de luvas e vestuário de protecção. Se o Busilvex ou a solução de Busilvex diluído contactar com a pele ou com as mucosas, laveas imediatamente e cuidadosamente com água abundante. Cálculo da quantidade de Busilvex a ser diluido e de diluente O Busilvex deve ser diluído previamente numa solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) para injecção ou numa solução de glucose a 5% para injecção. A quantidade de diluente deve ser igual a 10 vezes o volume de Busilvex garantindo que a concentração final de busulfan atinja aproximadamente 0,5 mg/ml. A quantidade de Busilvex e de diluente a ser administrada deverá ser calculada do seguinte modo: Para um doente com Y kg de peso corporal: · Quantidade de Busilvex: Y (Kg) x (0,8 mg/Kg) = A ml de Busilvex a ser diluido 6 (mg/ml) Y: peso corporal do doente em kg 27 · Quantidade de diluente: (A ml Busilvex) x (10) = B ml de diluente Para preparar a solução final para perfusão, juntar (A) ml de Busilvex a (B) ml de diluente (solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml) (0,9%) para injecção ou solução de glucose a 5% para injecção) Preparação da solução para perfusão · Usando técnicas de transferência estéril, quebre o topo da ampola. · Usando uma seringa (não de policarbonato) munida de agulha: · - retire o volume calculado de Busilvex da ampola. - verta o conteúdo da seringa num saco para administração por perfusão (ou seringa) que já contenha a quantidade calculada do diluente seleccionado. Deve sempre adicionar o Busilvex ao diluente e não o diluente ao Busilvex. Não ponha o Busilvex num saco para administração intravenosa que não contenha solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) para injecção ou solução de glucose a 5% para injecção. Misture invertendo cuidadosamente o saco por várias vezes. Após diluição, 1 ml da solução para perfusão contém 0,5 mg de busulfan. Uma vez diluído o Busilvex é uma solução límpida e incolor. Instrucções de utilização Antes e após cada perfusão, lave o interior do catéter com cerca de 5 ml de solução de cloreto de sódio para injecção a 9 mg/ml (0,9%) ou de solução de glucose para injecção (5%). Não deve ser forçada a passagem de medicamento residual para o sistema de administração dado que a perfusão rápida de Busilvex não foi testada e não é recomendada. A dose total de Busilvex prescrita deverá ser administrada durante duas horas. Não faça a perfusão simultaneamente com outras soluções intravenosas. Não utilize seringas de policarbonato com o Busilvex. Apenas para usar de uma só vez. Só deverá ser utilizada uma solução límpida sem quaisquer partículas. 3. MODO DE TRATAMENTO DE DESPERDÍCIOS O produto não utilizado ou os desperdícios devem ser destruídos de acordo com os requisitos locais para fármacos citotóxicos. 28
