APROVADO EM 22-11-2010 INFARMED RESUMO DAS

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RESUMO DAS CARACTERISTICAS DO MEDICAMENTO
1. NOME DO MEDICAMENTO
Ondansetrom Claris 2mg/ml Solução Injectável
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada mililitro de solução contém 2 mg de Ondansetrom na forma de cloridrato de
Ondansetrom di-hidratado.
Cada ampola de vidro de 2 ml contém 4 mg de Ondansetrom (sob a forma de
cloridrato di-hidratado).
Cada ampola de vidro de 5 ml (contendo 4 ml de solução) contém 8 mg de
Ondansetrom
(sob a forma de cloridrato di-hidratado).
Cada ml de solução contém 3,6 ml de sódio. Lista completa de excipientes, ver
secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA Solução injectável.
Solução límpida e incolor.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
Ondansetrom Claris 2mg/ml Solução Injectável está indicado na prevenção e
tratamento de náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia citotóxica e pela
radioterapia e na prevenção e tratamento de náuseas e vómitos do pós-operatório
(NVPO).
População pediátrica:
Ondansetrom Claris 2mg/ml Solução Injectável está indicado nas náuseas e vómitos
induzidos pela quimioterapia, em crianças com idade igual ou superior a seis (6)
meses e na prevenção e tratamento de NVPO em crianças com idade igual ou
superior a um (1) mês.
4.2 Posologia e modo de administração
Para injecção intravenosa, perfusão intravenosa pós-diluição ou para
administração intramuscular.
Para instruções sobre a diluição do produto antes da administração, consultar a
secção
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6.6.
Os prescritores que pretendam utilizar ondansetrom na prevenção de náuseas
retardadas e vómitos associados à quimioterapia ou à radioterapia em adultos,
adolescentes ou crianças devem ter em consideração a prática corrente e as
guidelines apropriadas.
Náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia e radioterapia: Adultos:
O potencial emetogénico do tratamento oncológico varia de acordo com as doses e
com as associações dos regimes de quimioterapia e radioterapia utilizados. O
intervalo da dose de Ondansetrom Claris 2 mg/ml solução injectável é de 8-32 mg
por dia e deve ser seleccionado como se indica em seguida.
Quimioterapia emetogénica e radioterapia:
Em doentes sujeitos a quimioterapia emetogénica ou radioterapia, devem
ser administrados 8 mg de Ondansetrom por injecção intravenosa lenta, por
perfusão intravenosa durante 15 minutos ou por injecção intramuscular
imediatamente antes do tratamento, seguido de uma administração oral de 8mg de
12 horas em 12 horas.
Para evitar a emese retardada ou prolongada após as primeiras 24 horas,
deve-se continuar o tratamento por via oral ou rectal durante 5 dias, após um curso
de tratamento. A dose recomendada para a administração oral é de 8 mg duas vezes
ao dia ou 16 mg para administração rectal uma vez ao dia.
Para a administração oral ou rectal consultar respectivamente o RCM de
ondansetrom comprimidos e supositórios.
Quimioterapia altamente emetogénica:
Em doentes sujeitos a quimioterapia altamente emetogénica, por exemplo, cisplatina
em doses elevadas, o ondansetrom pode ser administrado por via intravenosa ou por
outras vias de administração, contudo este produto é exclusivo de uso intravenoso.
Foi demonstrado que Ondansetrom também é eficaz nos seguintes esquemas
posológicos
durante as primeiras 24 horas de quimioterapia:
Uma dose única de 8 mg, por injecção intravenosa lenta ou intramuscular,
imediatamente
antes da quimioterapia.
Uma dose de 8 mg, por injecção intravenosa lenta ou intramuscular ou por perfusão
intravenosa curta de 15 minutos, imediatamente antes da quimioterapia, seguida por
mais duas doses intravenosas ou intramusculares de 8 mg, separadas por um
intervalo de duas a quatro horas, ou por perfusão contínua de 1 mg/hora até 24
horas.
Uma dose única de 32 mg diluída em 50-100 ml de solução de cloreto de sódio 9
mg/ml (0,9% p/v) ou de outras soluções para perfusão compatíveis (ver
compatibilidade com soluções para perfusão na secção 6.6) e perfundida durante um
período mínimo de 15 minutos, imediatamente antes da quimioterapia.
Doses superiores a 8 mg e até 32 mg de ondansetrom devem apenas ser
administradas por perfusão intravenosa diluída em 50-100ml de solução salina ou de
outras soluções para perfusão compatíveis (consultar precauções especiais)
perfundida durante um período mínimo de 15 minutos.
A selecção do regime posológico deve ser determinada de acordo com a gravidade
do estímulo emetogénico.
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A eficácia do ondansetrom na quimioterapia altamente emetogénica pode ser
aumentada pela adição de uma dose única intravenosa de fosfato de dexametasona
sódica, 20 mg administrada anteriormente à quimioterapia.
Para evitar a emese retardada ou prolongada após as primeiras 24 horas,
deve-se
continuar o tratamento recorrendo a outras vias de administração que não a
intravenosa após o curso de tratamento. A dose recomendada para via oral é de 8mg
duas vezes ao dia.
População pediátrica
Náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia em crianças com idade igual ou
superior a 6 meses e adolescentes
A dose para náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia pode ser calculada com
base na área de superfície corporal ou no peso – ver abaixo. Doses calculadas com
base no peso resultam em doses diárias totais mais elevadas, em comparação com
doses calculadas a partir da área de superfície corporal (secções 4.4 e 5.1.).
O ondansetrom injectável deve ser diluído em dextrose 5% ou cloreto de sódio 0,9%
ou outro fluido de perfusão compatível (ver secção 6.6) e perfundido por via
intravenosa durante pelo menos 15 minutos.
Não existem dados disponíveis relativamente a ensaios clínicos controlados acerca da
utilização de ondansetrom na prevenção de náuseas e vómitos, induzidos pela
quimioterapia, retardados ou prolongados. Não existem dados disponíveis
relativamente a ensaios clínicos controlados acerca da utilização de ondansetrom nas
náuseas e vómitos induzidos por radioterapia em crianças.
Cálculo da dose com base na área de superfície corporal:
O ondansetrom deve ser administrado imediatamente antes da quimioterapia em
dose intravenosa única de 5mg/m2. A dose intravenosa não deve exceder 8mg.
A administração por via oral pode iniciar-se após doze (12) horas e pode ser
continuada até 5 (cinco) dias. (Tabela 1)
Tabela 1: doses calculadas para quimioterapia com base na área de superfície
corporal – crianças com idade igual ou superior a seis (6) meses e adolescentes
Dias 2-6(b)
Área de Dia 1 (a,b)
superfície
corporal
<0,6 m2 5 mg/m2 i.v. + 2 mg xarope após 2 mg xarope a cada 12 h
12 h
≥0,6 m2 5 mg/m2 i.v. + 4 mg xarope ou 4 mg xarope ou comprimido a cada
comprimido após 12 h
12 h
A dose intravenosa não deve exceder os 8 mg.
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A dose diária total não deve exceder a dose para adultos de 32 mg.
Cálculo de dose com base no peso:
Doses calculadas com base no peso resultam em doses diárias totais mais elevadas,
em comparação com as doses calculadas com base na área de superfície corporal
(secção 4.4 e 5.1)
O ondansetrom deve ser administrado imediatamente antes da quimioterapia em
dose intravenosa única de 0,15 mg/kg. A dose intravenosa não deve exceder os 8
mg.
Duas doses intravenosas adicionais podem ser administradas posteriormente, em
intervalos de 4 (quatro) horas. A dose diária total não deve exceder a dose para
adultos de 32 mg.
A administração por via oral pode iniciar-se após 12 (doze) horas e pode ser
continuada até cinco dias. (Tabela 2)
Tabela 2: Cálculo de dose para quimioterapia com base no peso – crianças com
idade igual ou superior a 6 (seis) meses e adolescentes
Peso
ื10
kg
>10 kg
Dia 1(a,b)
até 3 doses
de 0,15 mg/kg
a cada 4 horas
Até 3 doses
de 0,15 mg/kg
a cada 4 horas
Dias 2-6(b)
2 mg xarope a cada 12
horas
4 mg xarope ou comprimido
a cada 12 horas
A dose intravenosa não deve exceder os 8 mg.
A dose diária total não deve exceder a dose para adultos de 32 mg
Idosos
Ondansetrom é bem tolerado por doentes com mais de 65 anos, não sendo
necessário
alterações de dose, frequência de administração ou via de administração. Consultar
por favor “Populações Especiais”.
Náuseas e vómitos do pós-operatório (NVPO):
Prevenção de NVPO Adultos:
Na prevenção de NVPO ondansetrom pode ser administrado por injecção intravenosa
ou intramuscular ou outras vias de administração.
Ondansetrom pode ser administrado como dose única de 4 mg através de
injecção intravenosa lenta ou intramuscular na indução da anestesia.
Tratamento de NVPO estabelecido
Recomenda-se uma dose única de 4-8mg administrada por injecção intravenosa
lenta ou
intramuscular.
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População pediátrica
NVPO em crianças com idade igual ou superior a 1 (um ) mês e adolescentes:
Na prevenção de NVPO em doentes pediátricos submetidos a cirurgia sob anestesia
geral, uma dose única de ondansetrom pode ser administrada por injecção
intravenosa lenta (durante mais de 30 segundos), numa dose de 0,1 mg/kg até um
máximo de 4 mg, antes, durante ou após a indução da anestesia.
Para tratamento de NVPO estabelecidos em doentes pediátricos submetidos a uma
cirurgia com anestesia geral, pode administrar-se uma dose única de ondansetrom
através de injecção intravenosa lenta (durante mais de 30 segundos), numa dose de
0,1 mg/kg até um máximo de 4 mg.
Não existem dados disponíveis acerca da utilização de ondansetrom no tratamento
de NVPO em crianças com idade inferior a 2 (dois) anos
Idosos:
A experiência é limitada na utilização de ondansetrom na prevenção e tratamento de
NVPO em idosos. Contudo, ondansetrom é bem tolerado em doentes com mais de 65
anos e sujeitos a quimioterapia.
Consultar por favor “Populações Especiais”. Populações Especiais
Doentes com insuficiência renal:
Não é necessária alteração da dose diária, frequência de administração ou via
de
administração.
Doentes com insuficiência hepática:
A clearance de ondansetrom encontra-se significativamente reduzida e o tempo de
semivida sérico significativamente prolongado em indivíduos com insuficiência moderada
ou grave da função hepática. Nestes doentes não se deve exceder uma dose total
diária de
8mg.
Doentes com metabolismo deficiente da esparteína/debrisoquina:.
O tempo de semi-vida de eliminação do ondansetrom não está alterado em
indivíduos
com metabolismo deficiente da esparteína e da debrisoquina. Por conseguinte, a
administração de doses repetidas nestes doentes não originará níveis de exposição
ao medicamento diferentes dos níveis da população em geral. Não é necessária
alteração da dose diária ou da frequência de administração.
4.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade ao Ondansetrom ou a outro antagonista selectivo dos receptores
5- HT3 (ex. granisetrom, dolasetrom) ou a qualquer dos excipientes.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
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Foram relatadas
reacções
de hipersensibilidade em doentes que
apresentaram hipersensibilidade a outros antagonistas selectivos dos receptores 5HT3.
O medicamento não deve ser utilizado em crianças com idade inferior a 2 anos dado
que a experiência é limitada.
É conhecido que o Ondansetrom aumenta o tempo de trânsito no intestino grosso,
pelo
que os doentes com sinais de obstrução intestinal sub-aguda devem ser
monitorizados após a administração.
Dado que a experiência é limitada na utilização do ondansetrom em pacientes com
disfunção cardíaca, deve ser tomada precaução no caso de o ondansetrom ser coadministrado com anestésicos em doentes com arritmias ou com alterações na
condução cardíaca ou em doentes que estejam a ser tratados com antiarritmicos
ou beta-bloqueantes.
O balanço benefício-risco da prescrição de ondansetrom deve ser avaliado em
pacientes com alteração prévia no intervalo QT (secção 4.8).
Em doentes submetidos cirurgia adenotonsilar a prevenção de náuseas e vómitos
com ondansetrom pode ocultar o sangramento. Deste modo, estes doentes devem
ser seguidos cuidadosamente após a administração de ondansetrom.
População pediátrica:
Doentes a quem seja administrado ondansetrom juntamente com agentes
quimioterapêuticos hepatotóxicos devem ser monitorizados a nível da função
hepática.
Náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia:
Ao calcular a dose com base em mg/kg e ao administrar 3 doses em intervalos de 4
(quatro) horas, a dose diária total será mais elevada do que se for administrada uma
dose única de 5mg/m2 seguida de administração por via oral. A eficácia comparativa
destes dois esquemas posológicos não foi estudada em ensaios clínicos. A
comparação de estudos cruzados indica uma eficácia semelhante para ambos os
esquemas posológicos (secção 5.1).
Ondansetrom contém 2,52 mmol (57,6 mg) de sódio por dose diária máxima de 32
mg. Este facto deve ser tido em consideração em doentes com dieta controlada em
sódio.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Efeitos do ondansetrom noutros medicamentos
Não há evidência de que o Ondansetrom induza ou iniba o metabolismo de
outros
Fármacos frequentemente administrados concomitantemente. Estudos específicos
demonstraram que o Ondansetrom não interage com o álcool, temazepam,
furosemida, tramadol alfentanilo, propofol e tiopental.
Tramadol
Dados obtidos de pequenos estudos indicam que o ondansetrom pode reduzir o
efeito
analgésico do tramadol.
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Efeitos de outros medicamentos no ondansetrom
O Ondansetrom é metabolizado por múltiplas enzimas hepáticas do citocromo P-450:
CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2. Devido à multiplicidade de enzimas metabólicas capazes
de metabolizar o ondansetrom, a inibição enzimática ou a redução da actividade de
uma enzima (por exemplo, deficiência genética de CYP2D6) é normalmente
compensada por outras enzimas, não produzindo alterações significativas ou
apenas uma alteração pequena na clearance total do ondansetrom ou da dose
necessária.
Fenitoína, Carbamazepina e Rifampicina: Em doentes tratados com indutores
potentes da CYP3A4 (isto é, fenitoína, carbamazepina e rifampicina), a
clearance oral de ondansetrom aumentou e a sua concentração sanguínea
diminuiu.
A utilização de ondansetrom juntamente com fármacos que prolongam o intervalo
QT pode resultar no aumento desse prolongamento. O uso concomitante de
ondansetrom com fármacos cardiotóxicos (como por exemplo, antraciclinas) pode
aumentar o risco de arritmias (secção 4.4)
4.6 Gravidez e aleitamento
Gravidez
Dados de um número limitado de exposições durante a gravidez não indicam efeitos
adversos do ondansetrom durante a gravidez ou na saúde dos fetos/recém-nascidos.
Actualmente, não estão disponíveis outros dados epidemiológicos relevantes.
Os estudos em animais não indicam quaisquer efeitos prejudiciais, directos ou
indirectos,no que respeita à gravidez, ao desenvolvimento embrionário ou fetal, no
decorrer da gestação e no desenvolvimento pós-natal. No entanto, os estudos em
animais nem sempre são preditivos da resposta humana. Deve ser tida precaução
aquando da prescrição durante a gravidez, especialmente no primeiro trimestre.
Deve ser efectuada uma cuidadosa avaliação do risco/benefício.
Aleitamento
Estudos demonstraram que o Ondansetrom passa para o leite de animais lactantes
(ver
secção 5.3). Portanto, recomenda-se que as mães sob terapêutica com Ondansetrom
não amamentem os seus bebés.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Ondansetrom Claris 2 mg/ml solução injectável não tem influência sobre a
capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8 Efeitos indesejáveis
Os efeitos adversos estão listados por classes de sistemas de órgãos e frequência. A
frequência dos efeitos adversos foi definida como: muito frequentes (≥ 1/10),
frequentes (≥ 1/100, <1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raros (
≥1/10.000, < 1/1.000) e muito raros (< 1/10.000). Os efeitos muito frequentes,
frequentes e pouco frequentes foram determinados a partir dos dados obtidos em
ensaios clínicos. Foi considerada a incidência no placebo. Efeitos raros e muito raros
foram determinados a partir de notificação espontânea pós-comercialização. As
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seguintes frequências estão estimadas para as doses recomendadas de
ondansetrom, de acordo com a sua indicação e formulação.
Doenças do sistema imunitário:
Raros: Reacções de hipersensibilidade imediata, por vezes graves, incluindo
anafilaxia.
A anafilaxia pode ser fatal.
As reacções de hipersensibilidade têm sido observadas em pacientes hipersensíveis a
outros antagonistas selectivos 5HT3.
Doenças do sistema nervoso:
Raros: Existem relatos sugestivos de movimentos involuntários, incluindo reacções
extrapiramidais, tais como crises oculogíricas e discinésia observadas sem evidência
definitiva de sequelas clínicas persistentes e têm sido raramente observadas
convulsões
apesar de não ser conhecido nenhum mecanismo farmacológico do ondansetrom que
possa causar estes efeitos.
Cardiopatias:
Raros: dor torácica com ou sem depressão do segmento ST, arritmias cardíacas,
hipotensão e bradicardia. A dor torácica e as arritmias cardíacas podem ser fatais em
alguns casos.
Muito raros: tem sido relatadas alterações transitórias no electrocardiograma,
incluindo o prolongamento do intervalo QT, predominantemente após a
administração intravenosa de ondansetrom.
Doenças gastrointestinais:
Frequentes: ondansetrom aumenta o tempo do trânsito intestinal e pode causar
obstipação
em alguns doentes.
Afecções hepatobiliares:
Pouco frequentes: aumento assintomático dos valores dos testes da função hepática.
Estes efeitos foram observados frequentemente em doentes submetidos a
quimioterapia com cisplatina.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas:
Pouco frequentes: podem ocorrer
reacções
de hipersensibilidade
na zona
de administração (ex. rash, urticária, prurido) estendendo-se
em alguns casos à veia de administração do medicamento.
Perturbações gerais e alterações no local de administração. Comuns: cefaleias,
sensação de calor ou rubor e soluços.
Raros: Perturbações visuais transitórias (ex. visão enevoada) no decurso da
administração intravenosa rápida do ondansetrom.
Em casos individuais verificou-se cegueira transitória em doentes sujeitos a agentes
quimioterapêuticos, incluindo a cisplatina. A maioria dos casos relatados resolveu-se
em
20 minutos.
População pediátrica
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O perfil de acontecimentos adversos em crianças e adolescentes é comparável ao
observado em adultos.
4.9 Sobredosagem
A experiência de sobredosagem com ondansetrom é limitada, contudo um número
limitado de doentes recebeu doses excessivas. Os sintomas que foram reportados
incluem alterações visuais, obstipação grave, hipotensão e um episódio vasovagal
com bloqueio AV transitório de segundo grau. Em todos os casos, os acontecimentos
resolveram-se completamente. Não existe um antídoto específico para o
ondansetrom, deste modo, em todos os casos de suspeita de sobredosagem deve
administrar-se uma terapêutica sintomática e de suporte, conforme apropriado.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 2.7 Sistema
Nervoso
Central
Antieméticos e antivertiginosos; antagonistas da serotonina (5HT3.)
Código ATC: A04A A01.
O Ondansetrom é um potente antagonista altamente selectivo dos receptores 5HT3.
O seu exacto mecanismo de acção no controlo de náuseas e dos vómitos não é
conhecido.
Os citostáticos e a radioterapia podem provocar a libertação de 5HT no intestino
delgado iniciando o reflexo do vómito por activação dos receptores 5HT3 da via
aferente vagal.
O Ondansetrom bloqueia o início deste reflexo. Além disso, a activação da via
aferente vagal pode causar uma libertação de 5HT na área postrema, localizada na
base do quarto ventrículo, o que também pode induzir a emese através de um
mecanismo central. Portanto, o efeito do Ondansetrom no controlo de náuseas e
vómitos induzidos pela quimioterapia citotóxica e pela radioterapia é devido,
provavelmente, ao antagonismo dos receptores 5HT3 nos neurónios localizados no
sistema nervoso central e periférico.
Os mecanismos de acção nas náuseas e vómitos do pós-operatório não são
conhecidos, mas podem existir vias que são comuns ao mecanismo das náuseas e
vómitos induzidos pelos citotóxicos.
Num estudo fármaco-psicológico em voluntários o ondansetrom não demonstrou
efeito sedativo.
O Ondansetrom não altera as concentrações plasmáticas de prolactina.
A função do Ondansetrom na emese induzida por opiáceos não foi ainda
estabelecida.
População pediátrica
Náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia
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A eficácia do ondansetrom no controlo da emese e náuseas induzidas pela
quimioterapia para tratamento do cancro foi avaliada num ensaio randomizado duplo
cego realizado em 415 doentes com idades compreendidas entre 1 e 18 anos
(S3AB3006). Nos dias de tratamento com quimioterapia, os doentes receberam
ondansetrom intravenoso 5mg/m2 juntamente com ondansetrom 4 mg administrado
por via oral após 8 a 12 horas ou ondansetrom intravenoso 0,45 mg/kg + placebo
administrado por via oral após 8 a 12 horas. Após o tratamento de quimioterapia
ambos os grupos receberam 4 mg de ondansetrom xarope 2 (duas) vezes por dia
durante 3 (três) dias. No pior dia de quimioterapia, o controlo total da emese foi de
49% (5mg/m2 intravenoso + ondansetrom 4mg por via oral) e 41% (0,45mg/kg
intravenoso + placebo administrado por via oral). Após a quimioterapia, ambos os
grupos receberam 4mg de ondanstrom xarope 2 (duas) vezes ao dia durante 3 (três)
dias.
Um ensaio clínico placebo-controlado, randomizado e duplo cego (S3AB4003)
realizado em 438 doentes com idades compreendidas entre 1 e 17 anos demonstrou
o controlo completo da emese no pior dia de quimioterapia em:
73% dos doentes quando lhes foi administrado ondansetrom por via intravenosa
numa dose de 5mg/m2 juntamente com 2 a 4 mg de dexametasona administrada
por via oral.
71% dos doentes quando lhes foi administrado ondansetrom xarope numa dose de 8
mg + 2 a 4mg de dexametasona administrada por via oral nos dias de quimioterapia.
Após a quimioterapia ambos os grupos receberam 4 mg de ondansetrom xarope 2
(duas) vezes por dia durante 2 (dois) dias.
Foi estudada a eficácia de ondansetrom em 75 crianças com idades compreendidas
entre 6 e 48 meses num estudo aberto, não comparativo, de braço-único
(S3A40320). Todas as crianças receberam três doses de 0,15mg/kg de ondansetrom
intravenoso que lhes foi administrado trinta (30) minutos antes do início da
quimioterapia e depois na 4ª e 8ª hora após a primeira dose. Foi observado o
controlo total da emese em 56% dos doentes.
Um outro estudo aberto, não comparativo, de braço-único (S3A239) investigou a
eficácia de uma dose intravenosa de 0,15 mg/kg de ondansetrom seguido de duas
doses, administradas por via oral, de 4 mg em crianças com idade inferior a 12 anos
e 8 mg em crianças com idade igual ou superior a 12 anos (nº total de crianças
participantes: n = 28). Observou-se o controlo total da emese em 42% dos doentes.
NVPO
Foi estudada a eficácia de uma dose única de ondansetrom na prevenção de náuseas
e vómitos do pós-operatório, num estudo randomizado, duplo cego, controlado com
placebo em 670 crianças com idades compreendidas entre 1 e 24 meses (idade após
concepção igual ou superior a 44 semanas, peso igual ou superior a 3 kg). Os
participantes iam ser submetidos a uma cirurgia electiva com anestesia geral sendo
que estes eram doentes grau ASA ≤ III. Uma dose única de ondansetrom de 0,1
mg/kg foi administrada no intervalo de 5 (cinco) minutos logo após a indução de
anestesia. A proporção de indivíduos que experienciou pelo menos um episódio
emético durante o período de avaliação de 24 h foi superior nos doentes tratados
com placebo do que nos doentes tratados com ondansetrom (28% vs. 11% p <
0,0001).
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Foram realizados 4 estudos placebo-controlados e duplo cegos em 1469 indivíduos
do sexo masculino e feminino (com idades compreendias entre 2 e 12 anos) que
receberam anestesia geral. Aos doentes foram administradas, aleatoriamente, doses
intravenosas únicas de ondansetrom (0,1mg/kg para doentes pediátricos com peso
igual ou inferior a 40 kg, 4 mg a doentes pediátricos com peso superior a 40 kg
sendo o nº de doentes = 735) ou placebo (nº de doentes = 734). O fármaco em
estudo foi administrado durante pelo menos 30 segundos, imediatamente antes ou
após a indução da anestesia. O ondansetrom foi significativamente mais eficaz do
que o placebo na prevenção de náuseas e vómitos. Os resultados destes estudos
encontram-se resumidos na tabela 3.
Tabela 3: Prevenção e tratamento de náuseas e vómitos no pós-operatório em
doentes pediátricos – resposta ao tratamento durante 24h.
Estudo
S3A380
S3GT09
S3A381
S3GT11
S3GT11
Endpoint
CR
CR
CR
Sem náuseas
Sem emese
Ondansetrom %
68
61
53
64
60
Placebo %
39
35
17
51
47
Pvalue
ื0.001
ื0.001
ื0.001
0.004
0.004
CR = sem episódios eméticos, intervenções ou desistência
5.2 Propriedades farmacocinéticas
As propriedades farmacocinéticas do Ondansetrom permanecem inalteradas no caso
de dose repetida.
Não foi estabelecida uma correlação directa entre a concentração plasmática e o
efeito anti-emético.
Absorção
Após administração oral, o ondansetrom é completamente absorvido do tracto
gastrointestinal e é sujeito ao metabolismo de primeira passagem (a biodisponilidade
é de cerca de 60%). O pico de concentração plasmática de 30 ng/ml é atingido 1,5
horas após uma dose de 8 mg. Para doses acima de 8 mg de ondansetrom, o
aumento da exposição sistémica é maior do que a proporção; este facto deve
reflectir alguma redução no metabolismo de primeira passagem no caso de
doses orais mais elevadas. Abiodisponibilidade, após administração oral, é
ligeiramente aumentada na presença de comida mas não é afectada por anti-ácidos.
Uma perfusão intravenosa de 4mg de Ondansetrom, durante 5 minutos, resulta em
concentrações plasmáticas máximas de cerca de 65ng/ml. Após a administração
intramuscular de Ondansetrom, atingem-se concentrações plasmáticas máximas de
25ng/nl, 10 minutos após a injecção.
Distribuição
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A distribuição do ondansetrom após administração oral, intramuscular (IM) e
intravenosa
(IV) é semelhante com um volume de distribuição no estado de equilíbrio de cerca
de
140L. Obtém-se uma exposição sistémica equivalente após administração
intramuscular e intravenosa de Ondansetrom.
O Ondansetrom não tem uma ligação elevada às proteínas (70-76%).
Metabo lismo
O Ondansetrom é eliminado da circulação sistémica predominantemente através do
metabolismo hepático, através de múltiplas vias enzimáticas. A ausência da enzima
CYP2D6 (polimorfismo de debrisoquima) não tem efeito na farmacocinética do
Ondansetrom.
Excreção
Menos de 5% da dose absorvida é excretada, inalterada, na urina. O tempo de semivida terminal é de cerca de 3 horas.
Grupos especiais de doentes
Crianças e adolescentes (idades compreendidas entre 1 mês e 17 anos)
Em doentes pediátricos com idades compreendidas entre 1 e 4 meses (n = 19) que
foram submetidos a uma cirurgia e apresentavam um peso normal, a clearance foi
aproximadamente 30% mais lenta do que em doentes com idades compreendidas
entre 5 e 24 meses (n = 22) mas semelhante à dos doentes com idades
compreendidas entre 3 e 12 anos. A semi-vida na população de doentes com idades
entre 1 e 4 meses rondava as 6,7 horas em comparação com as 2,9 horas dos
doentes na faixa etária de 5 a 24 meses e 3 a 12 anos. As diferenças nos parâmetros
farmacocinéticos na população doente com idades entre 1 e 4 meses podem ser
explicadas, em parte, pela percentagem total, mais elevada, de água no corpo dos
recém-nascidos e bebés e pelo volume de distribuição superior para fármacos
solúveis em água, como o ondansetrom.
Em doentes pediátricos, com idades entre 3 e 12 anos, submetidos a cirurgia electiva
com anestesia geral, os valores absolutos para a clearance e o volume de
distribuição do ondansetrom apresentavam-se reduzidos quando em comparação
com os valores dos doentes adultos. Ambos os parâmetros aumentaram de forma
linear com o peso, e nos 12 anos os valores aproximavam-se dos valores de adultos
jovens. Quando a clearance e o volume de distribuição normalizaram com o peso, os
valores para estes parâmetros foram semelhantes entre os diferentes grupos etários.
O cálculo da dose com base no peso compensa as alterações relacionadas com a
idade e é eficaz na normalização da exposição sistémica em doentes pediátricos.
Foi realizada uma análise farmacocinética da população em 428 indivíduos (doentes
com cancro, doentes submetidos a cirurgias e indivíduos saudáveis) com idades
compreendidas entre 1 mês e 44 anos, após administração intravenosa de
ondansetrom. Com base nesta análise, a exposição sistémica (AUC) de ondansetrom
seguido de dose oral ou intravenosa em crianças e adolescentes foi comparável à dos
adultos, com excepção de bebés com idades entre 1 e 4 meses. O volume estava
relacionado com a idade e era mais reduzido nos adultos do que nas crianças e
recém-nascidos. A clearance estava relacionada com o peso mas não com a idade,
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22-11-2010
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com excepção bebés entre 1 e 4 meses. É difícil concluir se existe uma redução
adicional na clearance relacionada com a idade em bebés entre 1 e 4 meses ou se
simplesmente uma variabilidade inerente devido ao número reduzido de indivíduos
estudados neste grupo etário. Uma vez que os doentes com menos de 6 meses de
idade apenas receberão uma dose única para NVPO, não é provável que uma
clearance reduzida seja clinicamente relevante.
Idosos
Estudos em voluntários idosos saudáveis demonstraram ligeiros aumentos
relacionados com a idade, tanto na biodisponibilidade oral (65%) como no tempo de
semi-vida (5 horas).
Insuficiência renal
Em doentes com insuficiência renal (clearance da creatinina de 15-60ml/min), tanto
a
clearance sistémica como o volume de distribuição são reduzidos após administração
IV
de Ondansetrom, resultando num aumento ligeiro, sem significado clínico, do tempo
de semi-vida de eliminação (5,4h). Num estudo com doentes com insuficiência renal
grave que necessitavam de hemodiálise regular (estudados entre diálises),
demonstrou-se que a farmacocinética do Ondansetrom não é essencialmente
alterada após administração IV.
Insuficiência hepática
Após a administração oral, intravenosa ou intramuscular em doentes com
insuficiência
hepática grave, a clearance sistémica do Ondansetrom é acentuadamente reduzida
com tempo de semi-vida de eliminação prolongada (15-32 horas) e uma
biodisponibilidade oral aproximada de 100% devido à diminuição do metabolismo
pré-sistémico.
Diferenças relacionadas com o sexo
Foram demonstradas diferenças na distribuição do Ondansetrom relacionadas com o
sexo, tendo as mulheres uma velocidade e extensão de absorção maiores após uma
dose oral e uma clearance sistémica e volume de distribuição menores (ajustada em
função do peso).
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo
estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida,
genotoxicidade e potencial carcinogénico.
Ondansetrom e os seus metabolitos acumulam-se no leite dos ratos com um ratio
leite:
plasma de 5,2:1.
Um estudo em canais iónicos cardíacos humanos clonados demonstrou que
o
ondansetrom tem potencial para afectar a repolarização cardíaca pelo bloqueio dos
canais de potássio HERG.
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6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1 Lista dos excipientes
Ácido cítrico monohidratado
Citrato de sódio
Cloreto de sódio
Água para preparações injectáveis
6.2 Incompatibilidades
Ondansetrom Claris 2 mg/ml solução injectável não deve ser misturado com outros
medicamentos, excepto os mencionados na secção 6.6.
6.3 Prazo de validade
Embalagem fechada: 3 anos
Injecção
Após primeira abertura o medicamento deve ser utilizado de imediato.
Perfusão
A estabilidade físico-química em uso foi demonstrada durante 36 horas a 2-8ºC com
as
soluções constantes na secção 6.6.
Sob o ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado de imediato. Se
não for utilizado de imediato, o prazo de validade e as condições de conservação
antes da utilização são da responsabilidade do utilizador e, normalmente, não
devem ser superiores a 24 horas a 2 - 8°C, a não ser que a diluição tenha sido
efectuada em condições assépticas controladas e validadas.
6.4 Precauções especiais de conservação conforme acondicionado para venda:
O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
Manter as ampolas dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
Para condições de conservação do medicamento diluído, consultar secção 6.3.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Ampolas de vidro transparente Tipo I de 2 ml contendo 2ml de solução. Ampolas de
vidro transparente Tipo I de 5ml contendo 4ml de solução.
Cada embalagem contém 25 ampolas de vidro com capacidade de 2ml ou 5 ml. Cada
embalagem contém 5 ampolas de vidro com capacidade de 2ml ou 5 ml.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Compatibilidade com soluções para administração intravenosa:
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ondansetrom na concentração de 0,08 mg/ml com cada diluente acondicionado a 28ºC durante 36 horas.
A solução não deve ser esterilizada em autoclave.
A solução deve ser inspeccionada visualmente antes da utilização (e igualmente após
a diluição). Apenas devem ser utilizadas soluções límpidas praticamente isentas de
partículas. Não utilize se o recipiente se encontrar danificado.
As soluções diluídas devem ser protegidas da luz.
Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
Ondansetrom Claris 2 mg/ml solução injectável deve apenas ser administrado com
as seguintes soluções de perfusão:
Cloreto de sódio 0,9% p/v para perfusão intravenosa
Glucose 5 % p/v para perfusão intravenosa
Manitol 10 % p/v para perfusão intravenosa
Ringer para perfusão intravenosa
Cloreto de potássio 0,3% p/v e cloreto de sódio 0,9% p/v para perfusão intravenosa
Cloreto de potássio 0,3% p/v e glucose 5% p/v para perfusão intravenosa
Foram efectuados estudos de compatibilidade em sacos de perfusão PVC, em sacos
de perfusão não-PVC, frascos de vidro tipo I (Ph. Eur.) e conjuntos de administração
PVC. Foi demonstrado que diluições de ondansetrom em cloreto de sódio 0,9% p/v
ou em glucose 5% p/v são estáveis em seringas de polipropileno. Considera-se que
ondansetrom injectável diluído com outras soluções de perfusão compatíveis será
estável em seringas de polipropileno.
Compatibilidade com outros fármacos:
Ondansetrom pode ser administrado por perfusão intravenosa a 1mg/hora, por
exemplo a
partir de um saco de perfusão ou de uma bomba de infusão de seringa. Os fármacos
que se seguem podem ser administrados através da derivação Y do conjunto de
administração de Ondansetrom Claris 2 mg/ml solução injectável em concentrações
desde 16-160 µ g/ml (por exemplo, 8mg/500ml e 8mg/50ml, respectivamente);
Cisplatina:
Concentrações até 0,48mg/ml (por exemplo, 240mg em 500ml) administradas
durante uma a oito horas.
Carboplatina:
Concentrações de 0,18mg/ml a 9,9mg/ml (por exemplo, 90mg em 500ml a 990mg
em
100ml) administradas durante dez minutos a uma hora.
Etoposido:
Concentrações de 0,14mg/ml a 0,25mg/ml (por exemplo, 72 mg em 500ml a 250mg
em 1 litro) administradas durante trinta minutos e uma hora.
Ceftazidima:
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Doses de 250 mg a 2000 mg reconstituídas com água para preparações injectáveis
conforme recomendado pelo fabricante (por exemplo 2,5ml para 250mg e 10ml para
2g de cefatzidima) e administrada em bólus intravenoso durante aproximadamente
cinco minutos.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Claris Lifesciences UK Ltd
Crewe Hall, Golden Gate Lodge, Crewe, Cheshire, CW1 6UL Reino Unido
8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Ondansetrom Claris 4mg/2ml
5224340 - Ampola - 5 unidade(s) - 2 ml
5238555 - Ampola - 25 unidade(s) - 2 ml
Ondansetrom Claris 8mg/4ml
5224357 - Ampola - 5 unidade(s) - 4 ml
5238548 - Ampola - 25 unidade(s) - 4 ml
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
31 de Julho de 2009
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO