IMUNIDADE A MICRORGANISMOS
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IMUNIDADE A MICRORGANISMOS Dra. Rosa Maria Tavares Haido Profa. Associada- Disciplina de Imunologia IMUNIDADE A MICRORGANISMOS CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS RESPOSTAS IMUNES AOS MICRORGANISMOS ¾ A defesa contra os microrganismos é medida pelos mecanismos efetores da imunidade inata e adaptativa Inata ⇒ proporciona a defesa inicial Adaptativa ⇒ resposta mais sustentável, mais forte Patógenos H resistência a imunidade inata H proteção depende da imunidade adaptativa IMUNIDADE A MICRORGANISMOS O sistema imune responde de modos distintos e especializados aos diferentes tipos de microrganismos para combater de modo eficaz esses agentes infecciosos microrganismos ⇒ diferentes padrões de invasão ⇒ eliminação requer sistemas efetores diversos IMUNIDADE A MICRORGANISMOS A sobrevivência e a patogenicidade dos microrganiamos em um hospedeiro são de evadir ou influenciadas pela capacidade resistir aos mecanismos efetores da imunidade Resposta imune do hospedeiro X Resistência do Microrganismos ⇓ Prognóstico da Infecção IMUNIDADE A MICRORGANISMOS Em muitas infecções, a lesão tecidual e a doença podem ser causadas pela resposta do hospedeiro ao microrganismo e aos seus produtos do que pelo microrganismo em si Ex: Hepatite viral B (HVB) H Imunidade adaptativa acentua os mecanismos da imunidade inata H Induz células efetoras (eliminação do patógeno) H Induz células de memória (proteção contra re-infecção) BACTÉRIAS INTRACELULARES MECANISMOS INATOS MECANISMOS ADAPTATIVOS VÍRUS PARASITAS ATIVAÇÃO DE CÉLULAS EFETORAS CÉLULAS DE MEMÓRIA BACTÉRIAS EXTRACELULARES FUNGOS IMUNIDADE A MICRORGANISMOS IMUNIDADE A MICRORGANISMOS IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES BACTÉRIAS EXTRACELULARES São capazes de replicar fora das células do hospedeiro Ex: circulação, tecidos conjuntivos, lúmen das vias respiratórias e gastrointestinais -Invasão dos tecidos Mecanismos - Produção de toxinas IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES INVASÃO DE TECIDOS DO HOSPEDEIRO Proteínas extracelulares (enzimas) contribuem para disseminação do patógeno •Exemplos: Hialuronidase: degradação de ácido hialurônico Neuraminidase: degradação de ácido neuramínico Colagenase: degradação da rede de colágeno IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES Conseqüências das atividades enzimáticas Danificam células e/ou tecidos Facilitam penetração e disseminação Escapam das barreiras de defesa do hospedeiro Danos geram os sinais e sintomas da doença IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES Danos são causados por - inflamação (bactérias piogênicas, infecções supurativas) - toxinas (exotoxinas, endotoxinas -LPS) LPS (endotoxina) - potente ativador de macrófagos citotóxicas Exotoxinas estimulam produção de citocinas interferem com fçs celulares IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES TOXINAS BACTERIANAS • Produtos bacterianos que danificam fisicamente ou alteram o metabolismo das células do hospedeiro Dois tipos: Endotoxinas Exotoxinas IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES Endotoxina •Componente estrutural (lipopolissacarídeo) da membrana externa de Gram -termo-estável, fracamente imunogênica - lipídeo A: efeito tóxico IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES • Efeito tóxico principalmente devido à resposta - super-estimulação da produção de citocinas - ativação da cascata de complemento - ativação da via da coagulase choque tóxico IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES Exotoxinas • Proteínas secretadas, tóxicas para células eucarióticas • Solúveis, portanto podem ser disseminadas no hospedeiro • Imunogênicas (estimulam produção de anticorpos neutralizantes) •Vários tipos de classificação IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES •Grupo I: Superantígenos: • não são processadas pelos macrófagos •ligam-se, simultaneamente, a MHC II e receptores em linfócitos T > resposta imune exacerbada ex. enterotoxina e toxina da Síndrome do choque tóxico em algumas amostras de Staphylococcus aureus IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES Grupo II: •Lesam membrana citoplasmática de vários tipos celulares (fagócitos, hemácias, etc...) >> morte celular •Ação: - maioria forma poro ex. hemolisina de Escherichia coli -algumas removem fosfatos de fosfolipídios ex. alfa-toxina de Clostridium perfringens IMUNIDADE A BACTÉRIAS Grupo III: •Toxinas com dois tipos de sub-unidade: A e B e outras que interferem com funções celulares -A: atividade tóxica (é inibida⇒ toxóide) -B: ligação a receptores específicos ( 1 ou 5 unidades) • Inibição de síntese protéica - ex. toxina diftérica • Inibição de função em sinapses nervosas - ex. toxina tetânica, toxina botulínica • Promoção de perda de fluidos e eletrólitos celulares - ex. toxina da cólera IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES RESPOSTA IMUNE INATA Mecanismos: • Ativação do Complemento – Via Alternativa/Lectinas - Opsonização – receptor para C3b - Lise – complexo de ataque a membrana (MAC) - Inflamação (C3a, C4a, C5a) • Receptores – manose, toll-like, etc... • Inflamação – estimulada por produtos bacterianos tais como LPS, peptídeoglicano que induzem os macrófagos a secretar TNF, IL1 e IL-6 IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES Ativação do sistema complemento - vias alternativa e das lectinas C3b Opsonização Fagocitose MAC C3a, C4a, C5a lise bacteriana inflamação as m i z , en I O R uda g NO, a e e fas d s n t p Ligação via MR, CR1 TNF, IL-1, IL-6, quimiocinas, NO, ROI Ativação de macrófagos Ligação via TLR IMUNIDADE A BACTÉRIAS RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA Resposta Humoral • os componentes mais imunogênicos são: polissacarídeos das paredes cápsulas proteínas IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES MECANISMOS DA IMUNIDADE ADAPTATIVA Ags polissacarídicos: T-independentes(bactérias capsuladas) Resposta humoral Via clássica do C’ (IgM, IgG) - fagocitose, inflamação , lise Neutralização (IgG, IgA) opsonização (IgG, C3b) - fagocitose Ags proteicos: T- dependente Ativação de Th Citocinas Resposta humoral INF-γ ↑ Fagocitose TNF inflamação Resposta a antígenos T-independentes do tipo 2: polissacarídeos Cápsula MØ/CD Fagocitose Ativação/diferenciação TRL IL-10 bactéria YYY 2 1 3 Ops o com nizar vi a plem ento IL1 0 T CD4+ Tr1 IL-6 e IL-10 IgM IgG2 Linfócitos B-1 (antígenos com epítopos repetidos) As células B-1 irão conseguir auxílio das células TCD4 através da ajuda dos macrófagos da mucosa e/ou esplêncios da zona marginal Resposta a antígenos T-dependentes: proteínas MØ/CD Fagocitose Ativação/diferenciação TRL bactéria YYY Ops on izar T CD4+ Th1 IFN-γ IgM IgG1 e 3 Linfócitos B-2 IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES Efeitos adversos da resposta imune Citocinas Inflamação - lesão tecidual choque séptico: colapso circulatório, coagulação intravascular disseminada – TNF e IL-1 *(super-Ag) Anticorpos (sequelas de infecções estreptocócicas) Febre reumática: Ac anti – ptn M de streptococcus - reação cruzada com ptn do músculo cardíaco e miosina Glomerulonefrite: Ac-streptococcus depositados nos glomérulos nefrite IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES Mecanismos de Escape do Sistema Imune cápsula - resistência à fagocitose ácido siálico - inibição via alternativa do C’ variação antigênica - pilinas, LPS IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES Entrada por fagocitose Fagócito profissional (mediada pelo sistema imunológico) Fagócito não profissional (ex. célula epitelial)> em geral, induzida e mediada por proteínas bacterianas IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES Conseqüências da invasão celular • Produção de citocinas • Produção de prostaglandinas • Morte (necrose/apoptose) IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES Bactérias Intracelulares Sobrevivem e multiplicam dentro de fagócitos inacessíveis aos anticorpos MECANISMOS DE IMUNIDADE INATA Células NK - ativadas pela IL-12 produzida por macrófagos INF-γ Ativação de macrófagos Controle da infecção por pouco tempo IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES MECANISMOS DE IMUNIDADE ADAPTATIVA Resposta celular fagocitose via endocítica MHC II T HELPER escape para o citoplasma via endógena MHC I T CITOTÓXICO CD40L, IFN-γ ATIVAÇÃO DE MACRÓFAGOS FAGOCITOSE LISE CELULAR IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES Efeitos adversos da ativação da resposta imune ativação persistente de macrófago DTH GRANULOMA FIBROSE IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES Mecanismos de Escape do sistema imune - escape do fagossoma para o citoplasma - inibição da formação do fagolisossoma - reversão dos efeitos dos ROI Resistência à fagocitose tendência a infecções crônicas IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES TUBERCULOSE Bloqueio da síntese de IL-12 Impedimento da fusão do fagossoma Indução de genes para latência Fase inicial da doença com replicação do microrganismo no interior do macrófago IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES HANSENÍASE TUBERCULÓIDE Resposta celular Morte do microrganismo Th1 Cura do hospedeiro LEPROMATOSA Resposta humoral Comprometimento de óssos, cartilagens e nervos Th2 IMUNIDADE A BACTÉRIAS INTRACELULARES NK Th1 IL-12 TGF-β Th3 IMUNIDADE A PARASITAS Infecções parasitárias Protozoários Helmintos Protozoários e Helmintos constituem uma ameaça a saúde dos homens e animais, principalmente em países em desenvolvimento Ex: Malária – 1 milhão / ano Helmintos - ≥ 1 bilhão / ano Esquistossomose - ± 200 milhões no mundo IMUNIDADE A PARASITAS Em países desenvolvidos - oportunistas Ex: Toxoplasma gondii, Cryptosporidium parvum EUCARIOTOS ≠ BACTÉRIAS e FUNGOS • ciclo de vida complexo • diferentes estágios que se desenvolvem na água ou solo, em Artrópodes e 1 ou mais hospedeiros mamíferos • cada estágio expressa moléculas únicas • muitos passam por estágios replicativos intra e extracelulares ⇒ diferentes formas de RI IMUNIDADE A PARASITAS PROTOZOÁRIOS ⇒ unicelulares ⇒ tamanho estágios intra e extracelular ⇒ reprodução assexuada ⇒ Malária - 1 picada = doença severa HELMINTOS ⇒ são multicelulares ⇒ exclusivamente extracelulares ⇒ reprodução sexuada (1 ovo= 1 larva) ⇒ necessita várias exposições do hospedeiro IMUNIDADE A PARASITAS Protozoários e Helmintos Infecção x Doença clínica Infecções Crônicas Imunidade a Parasitas Infecções por Protozoários Imunidade a Parasitas Infecções por Helmintos IMUNIDADE A PARASITAS TH1 / TH2 E SUAS CITOCINAS REGULAM A RI AOS PARASITAS RI celular ⇒ necessária ao controle das infecções ⇒ T citotóxicos e Macrófagos ativados ⇒ TCD4+ são importantes na produção de Acs envolvidos na ativação do complemento e ADCC Imunopatologia: injúria do tecido devido a RI indução de TH1 leva a resolução da doença indução de TH2 leva a progressão da doença IMUNIDADE A PARASITAS IMUNIDADE A PARASITAS PAPEL DAS CITOCINAS HIl-12 • inicia a RI mediada por TH1 (parasitas intravesiculares) • produzida por macrófagos, DC e célula B em resposta a infecção por protozoários NK TH1 • estimula a produção de IFN- γ • IFN-γ ⇒ resolução da doença ativação de Macrófagos IMUNIDADE A PARASITAS Exemplos: • cmdg + Ac a-IL-12 ou a-IFN-γ ⇒ morre na fase aguda da infecção por Toxoplasma gondii • cmdg geneticamente susceptível a L.eishmania major devido a resposta TH2 (tratamento com IL-12 recombinante promove a cura e resistência a reinfecção IMUNIDADE A PARASITAS H IL-4 • inicia a RI mediada por TH2 (Helmintos) • altos níveis de IgE e eosinófilo no sangue e tecidos • hiperplasia de mastócittos • induzidos por citocinas TH2 • produção inicial de IL-4 : ausência de IL-12, NK T1.1 • também produzida por: Tγδ, mastócittos, basófilos e eosinófilos Papel das Citocinas IL-12 ⇒ TH1 IL- 4 ⇒ TH2 IMUNIDADE A PARASITAS IL-10 • produzida por TH2 • inibe TH1 • produzida por células T e várias outras células inclusive Treg1(potente inibidor de TH1 e Th2) • inibe a apresentação do Ag • importante na prevenção de dano associado a infecção crônica (imunopatologia) • papel crítico no balanço doença/proteção IMUNIDADE A PARASITAS TGF-β • produzido por monócitos ativados, Treg e outras células inflamatórias • também reduz certas respostas TH1 • tem atuação sinérgica com IL-10 inibindo a função efetora dos macrófagos IMUNIDADE A PARASITAS Resposta adaptativa a HELMINTOS • infecção na ausência de IL-12 • não induz de IL-12 (extracelular) • ausência de IL-12 favorece a polarização TH2 • IL-4 induz produção de IgE • Eosinofilia (receptor FcεR) • Degranulação de mastócitos IMUNIDADE A PARASITAS Resposta Adaptativa a PROTOZOÁRIOS Toxoplasmose IL-10 Ausência de IL-10 Inibe Ativação de Macrófago Ativação de macrófago Infecção crônica RI inflamatória exacerbada IMUNIDADE A PARASITAS Filariose Produção de IL-10 correlacionase com altos níveis de infecção e baixa manifestação de sintomas da doença Crônica Esquistossomose Granuloma ao redor dos ovos IMUNIDADE A PARASITAS IMUNIDADE A PARASITAS Malária • Dano tissular associado a superprodução de citocinas pró-inflamatórias – TNF-α • severidade é inversamente proporcional a produção de TGF-β (previne a imunopatologia) IL-10 e TGF-β produzidas por células T Agespecífica que não produzem citocinas TH1 ou TH2 = Treg 1 ou TH3 IMUNIDADE A PARASITAS IMUNIDADE A PARASITAS Variação antigênica de VSG de T. brucei = escape de Acs IMUNIDADE A PARASITAS Variação antigênica de PfEMP-1 em P. falciparum = escape de Acs IMUNIDADE A FUNGOS Micoses • importante causa de morbidade e mortalidade em humanos • podem ser: endêmicas – esporos inalados do meio ambiente oportunistas – só em imunocomprometidos • extra e intracelulares • RI é uma combinação da RI humoral e celular IMUNIDADE A FUNGOS Resposta Imune Inata Fagocitose • envolvimento dos receptores TLR (2 e 4) • participação do Complemento (via alternativa) ⇒ Opsonização IMUNIDADE A FUNGOS Resposta Imune Adaptativa • RI celular e humoral estão envolvidas • Célula T ⇒ produção de citocinas que ativam mecanismos fagocíticos e citotóxicos dos macrófagos e auxiliam as células B • TH1 ⇒ IFN-γ ⇒ IgG1 e IgG3 (opsoninas) • Células B.1 ⇒ reconhecimento de polissacarídeos • AIDS ⇒ redução de CD4 associada a ocorrência de infecções por fungos IMUNIDADE A FUNGOS Resposta Imune Adaptativa • Célula NK ⇒ Destruição direta do fungo por ADCC (IgG1 e IgG3) • T citotóxico ⇒ produção de IFN-γ, granuloma IMUNIDADE A FUNGOS Resposta Imune Adaptativa • Célula NK ⇒ Destruição direta do fungo por ADCC (IgG1 e IgG3) • T citotóxico ⇒ produção de IFN-γ, granuloma IMUNIDADE A FUNGOS Resposta Imune Resposta TH1 ⇒ Proteção Resposta Imune TH2 ⇒ Não protetora RI Celular ⇒ Inflamação granulomatosa é mais sensível e é uma causa importante de injúria do tecido do hospedeiro RI Humoral ⇒ importante no diagnóstico sorológico, não tem eficácia comprovada IMUNIDADE A FUNGOS Exemplos: Histoplasma capsulatum – vive no interior dos fagócitos, eliminação pelos mesmos mecanismos contra bactérias intracelulares Cryptococcus neofprmans – colonizam pulmões e cérebro de hospedeiro imunocomprometido; eliminado pela combinação de respostas por TH1 e TH2 Candida albicans – colonização inicia em superfícies mucosas a Imunidade celular previne a disseminação do fungo IMUNIDADE A FUNGOS EVASÃO • Produção de cápsula • Sobrevivência no interior de fagócitos através da neutralização dos intermediários reativos de oxigênio (ROIs) • Liberação de produtos e antígenos fúngicos no sangue • Desvio da RI: TH1 TH2 IMUNIDADE A FUNGOS IMUNIDADE A VÍRUS Microrganismos intracelulares obrigatórios Penetração ativa na célula através de receptores específicos Citosólicos IMUNIDADE A VÍRUS Imunidade Inata • Interferência viral - IFN tipo 1 (inibe a disseminação dos virus • Células NK – eliminação das células infectadas IMUNIDADE A VÍRUS IFN tipo I IMUNIDADE A VÍRUS Célula NK IMUNIDADE A VÍRUS Imunidade Adaptativa Resposta Humoral • importante no estágio inicial da infecção, antes do vírus penetrar na célula (extracelular) • também importante contra os vírus liberados por lise celular (efeito citopático) ACS NEUTRALIZANTES • impedem a penetração do vírus ex: ac a- hemaglutinina dos vírus Influenza e sarampo • impedem a disseminação célula-célula ex: ac a-Ag de fusão do vírus do sarampo IMUNIDADE A VÍRUS ACS FIXADORES DE COMPLEMENTO • ativação da via clássica ⇒ lise (vírus envelopados) citotoxicidade C-dependente • Fagocitose ⇒ Acs opsonizantes IgA (RI secundária contra vírus nas mucosas) IMUNIDADE A VÍRUS Imunidade Adaptativa Resposta Celular T citotóxico IMUNIDADE A VÍRUS Colaboração de TCD4 IMUNIDADE A VÍRUS IMUNIDADE A VÍRUS Efeitos Adversos da Resposta por T citotóxico LCMV – vírus da coriomeningite leucocítica em cmdg Inflamação das meninges Tc vírus específico ⇒ destruição das células infectadas lesão celular Cmdg deficiente de T é portador crônico sem lesão patológica IMUNIDADE A VÍRUS No Homem: • HVB ⇒ indivíduos imunodeficientes não desenvolvem a doença = Portadores ⇒ indivíduo sadio = desenvolve a Doença • HVB ⇒ fígado de paciente com hepatite aguda e crônica tem muito TCD8 e Tc • RI para a infecção viral pode causar doença: • Infecções persistentes ⇒ formação de complexos imunes Vasculite sistêmica • Mimetismo Molecular ⇒ ptns virais de reação cruzada com Ags próprios IMUNIDADE A VÍRUS IMUNIDADE A VÍRUS Mecanismos de Evasão
