RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA
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21/02/2011 Ligação antígeno - anticorpo RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA ►Quanto mais complementar for o Ac ao Ag, maior será a força de ligação entre eles. ▪Afinidade: Medida da força de ligação entre o epítopo e o parátopo - no ponto de ligação. Prof. MSc. MSc. Weverson Pires [email protected] ▪Avidez: Ac de alta avidez ou de baixa avidez... [email protected] Firmeza na qual um Ac se liga a um Ag – depende da afinidade – relacionada à molécula inteira. ●Na toxoplasmose acontece Ac de baixa e alta avidez: ▪Tratar a amostra com uréia para quebrar as ligações fracas. ▪Caso ao contrário – REAÇÃO CRUZADA: Variações Alotípicas e Idiotípicas dos Anticorpos ▪Isótipos: são os tipos de imunoglobulinas (Ac) DOENÇA AUSÊNCIA DE DÇ POSITIVO VP FP NEGATIVO FN VN encontrados em um indivíduo – IgM, IgG, IgA, IgD, IgE... ▪Idiótipos: anticorpos do mesmo tipo com parátopos diferentes. ▪Alótipos: diferenças genéticas interespécies – IgM do macaco e IgM do cavalo... RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA HUMORAL E RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA CELULAR TIMO: órgão de maturação dos linfócitos T Seleções positiva e negativa resultam na produção de linfócitos T-CD4 e T-CD8 maduros. 1 21/02/2011 • Medula óssea: ontogenia de linfócitos B; • Timo: ontogenia de linfócitos T; • Medula óssea e Timo: órgãos linfóides primários; SE A RESPOSTA IMUNE INATA NÃO CONTROLA A INFECÇÃO: resposta específica em ação... Resposta imune inata Neutrófilos Macrófagos Fagocitose Fagocitose e liberação de mediadores inflamatórios e citocinas Resposta Imune Específica Barreiras físico química ⇒ Proteção Específica e duradoura MECANISMOS DA IMUNIDADE INATA IMEDIATA INDUZÍVEIS 4 HORAS-4 DIAS Substância Baço Ag Nódulos Agente Pele/Mucosa *APC Processamento do Ag Sangue/Linfa Apresentação aos Linfócitos 0-4 HORAS VIA ALTERNATIVA DO COMPLEMENTO • RESPOSTA DE FASE AGUDA • INFLAMAÇÃO MASTOCITOS • INTERFERONS • CELULAS NK MACRÓFAGOS MECANISMO DA IMUNIDADE ESPECÍFICA MAIS DE 5 DIAS RESPOSTA IMUNE HUMORAL ▪Resposta específica; ▪LB ativado – PLASMÓCITO; ▪Não depende diretamente de células apresentadoras de Ag; ▪Diferenças na seqüência de aminoácidos da cadeia pesada levam a 5 tipos de isotipos...ANTICORPOS... VH – VL= parátopo do Ac Epítopo do Ag 2 21/02/2011 Plasmócito Linfócito B inativo Papel dos linfócitos Th na imunidade • Induzem proliferação celular através de citocinas; • Potenciam as atividades das células efetoras; Ag Ag APC Célula apresentadora de antígeno Ag LB LTh Citocinas LTc Granulocitos Macrofagos NK NK Citocinas RI ESPECÍFICA Th1 IL-2 IFN-γ Th0 Th2 IL-4 IL-10 3 21/02/2011 Diferenciação da célula TCD4 Célula TCD4 TH0 TH1 TH2 Modulação da resposta via citocinas liberadas por macrófagos Infecção viral • IL12: TH1, portanto, imunidade celular; • Produção de interferons: IFNα e IFNβ , IFNγγ; • IL4 e IL6: TH2, portanto, imunidade mediada por anticorpos (humoral); Th0 • Interferons: interferem com a replicação viral. Th1 4 21/02/2011 Th2 Funcões das células Th1 e Th2 Funcões das células LTc: indução da morte celular Tc cell Tc cell Target cell Target cell Class I MHC 1. Célula que expressa MHC classe I apresenta o antígeno para o pré-LTc 3. LTh libera citocinas Pre-LTc IFN IL-2 2. Células APC apresentam o antígeno em associação com MHC classe II para o LTh LTh APC MHC Classe II 4. Pre - LTc Diferencia-se em LTc funcional LTc 5. LTc reconhece o antígeno na célula alvo que expressa MHC classe I 6. Célula alvo é morta 2. Um sinal letal é mandado pelo LTc secretando perforinas ou granzimas B Target cell Tc cell Mecanismos de ativação dos LTc 1. LTc reconhece o antígeno na célula alvo associado a MHC I Target cell 3. O LTc desliga-se da célula alvo e ataca outra célula alvo 4. Células alvos acabam morrendo Principais mecanismos de indução de morte celular por LTc • Os grânulos dos LTc contêm perforina e granzimas; • Após o contato com a célula alvo, os grânulos liberam seus conteúdos, a perforina forma canais na membrana da célula alvo; • Granzimas (serina proteases) entram na célula alvo através de canais ativando caspases e nucleases e levando à apoptose da célula alvo; 5 21/02/2011 Mecanismo de morte celular induzida por LTc Interações de LTh e Células APC *LTh LFA-2 TCR LFA-1 CD28 LTc LTc Granzimas Perforina monômeros Polimerização Ca++ de Perforina IL-1 IL-6 TNF-α IL-12 IL-15 CD4 peptide TNF-β IFN-γ GM-CSF IL-4 Canais de perforina LFA-3 Célula alvo Célula alvo ICAM-1 B7-1/B7-2 (CD80/CD86 Class II MHC *APC Interações LTc e Células Alvo TCR LFA-1 LTc CÉLULA APRESENTADORA - LINFÓCITO CD4+ LFA-2 Antígeno APC CD8 peptide TCR Endossomo MHC II Célula T CD4+ H Lisossomo CD4 Célula alvo ICAM-1 Class I MHC Peptídeo LFA-3 CÉLULA APRESENTADORA - LINFÓCITO CD4+ Antiígeno CD3 TCR CÉLULA APRESENTADORA - LINFÓCITO CD4+ Antiígeno TCR Endossomo TCR Endossomo MHC II Lisossomo Célula TH CD4 MHC II Lisossomo Célula TH CD4 CD3 TCR PEPTÍDIO CD3 TCR PEPTÍDIO 6 21/02/2011 CÉLULA APRESENTADORA - LINFÓCITO CD4+ FASE EFETORA DA RESPOSTA IMUNE CELULAR CÉLULA ALVO E MECANISMOS CITOTÓXICOS C9 POLIMERIZADO C PERFURINA POLIMERIZADA ANTÍGENO ESTRANHO CÉLULA ALVO MHC I NK ou OUTRA CÉLULA RECEPTOR P/ Fc PERFURINA Célula Tc MHC CLASSE I TCR-CD3 CD8 Peptídeo CD8 NUCLEASES CD3 TCR NK RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA NA SUA FASE INICIAL T CITOTÓXICA INFECÇÃO PELO HIV INTERFACE ENTRE O EPITÉLIO E O SISTEMA IMUNE antígeno antígeno Antígeno Solúvel e Adjuvante Epiderme DNA Derme Vaso Linfático Aferente Célula apresentadora de antígeno contendo peptídeo derivado do gene Órgão Linfóide Célula apresentadora de antígeno contendo peptídeo e adjuvante Célula secretora de anticorpos B 7 21/02/2011 INFECÇÃO PELO HIV INFECÇÃO PELO HIV INTERFACE ENTRE O EPITÉLIO E O SISTEMA IMUNE INTERFACE ENTRE O EPITÉLIO E O SISTEMA IMUNE Captura do Virus Ag Virus invade invade oo tecido tecido Ag invade o tecido Foco inflamatório INFECÇÃO PELO HIV INTERFACE ENTRE O EPITÉLIO E O SISTEMA IMUNE Ag invade o tecido Migração para o linfonodo 8 21/02/2011 LT-h LT-h1 IL-2, IFNγγ, TNF; RESPOSTA IMUNE CELULAR LT-h2 IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13 RESPOSTA IMUNE HUMORAL - alergias 9 21/02/2011 1. 2. 3. Trazer células fagocitárias para eliminação do tecido lesado. Trazer células p/ combater infecções. Aumentar vascularização - irrigar o tecido - cicatrização. FOSFOLIPASES Fosfolipídeos da membrana celular 5- Lipoxigenase Cicloxigenase Ácido araquidônico 5-HETE* PGG2 LTA4 PGH2 Prostaciclinas (PGI2) PGF2α LTC4 LTB4 PGD2 LTD4 Tromboxanos (TxA2) PGE2 LTE4 HPITE - Ácido hidroxiperóxi-icosatetraenóico. LT – leucotrieno. PG - prostaglandina ESTÍMULOS FISIOLÓGICOS ↓ TXA2 ↓ PLAQ. COX-1 COXPGI2 PGE2 ↓ ↓ ENDOTÉLIO RINS ESTÔMAGO ESTÍMULOS INFLAMATÓRIOS ↓ COX--2 COX PROTEASES PGs OUTROS MEDIADORES ↓ ↓ ↓ INFLAMAÇÃO 10 21/02/2011 TRAUMA FOSFOLIPASE A2 Mecanismos normais de proteção gástrica Ácido e pepsina MEMBRANA CELULAR Ác. Araquidônico LIPOXIGENASE SUBSTÂNCIAS LIGADAS A INFLAMAÇÃO E PROCESSOS ALÉRGICOS LEUCOTRIENOS COX2 SUBSTÂNCIAS ÁLGICAS LIGADAS A INFLAMAÇÃO – PROSTAGLANDINAS, PROSTACICLINAS E TROMBOXANOS COX1 SUBSTÂNCIAS FISIOLÓGICAS – RENAIS E GÁSTRICAS Camada de muco Epitélio gástrico Vilosidades gástricas Lúmen estomacal pH 1-2 Fator protetor dependente de PG Espessamento da camada mucosa Gradiente pH Secreção de Bicarbonato Fluxo sanguíneo ►ESTERÓIDES: uso em alergias: -Decadron: dexametasona; Ação na fosfolipase A2 -Meticorten: prednisona; ►NÃO ESTERÓIDES-DAINES: -Voltaren, Cataflan: diclofenacos; Ação na COX1 COX2 ►COXIBs: -Celebra: celecoxibe; Ação na COX2 -Arcoxia: etericoxibe; 11 21/02/2011 ►ATIVAÇÃO, PROLIFERAÇÃO: ●Dois grupos de células: ▪Plasmócitos secretores de Ac no plasma; ▪Células memória: expressam Ac na superfície; *Surge um Ag – estimulada a se multiplicar e se diferenciar em PLASMÓCITO. VACINAS:Sua sobrevida depende da presença persistente de Ag estimulante... Resposta Imune Humoral Primária e Secundária Ac do mesmo clone de LB são MONOCLONAIS Vários LB estimulados Mistura de diferentes tipos de Ac Maioria das respostas aos Ag são POLICLONAIS Mistura heterogênea de Ac = Ac POLICLONAIS Primeiro encontro com o Ag = resposta humoral primária *Resposta Secundária: ▪Mais rápida; ▪Níveis mais elevados de Ac antígeno – específico; ▪Persiste por longos períodos; RESPOSTA IMUNE CELULAR ►APCs: • Macrófagos; ▪Resposta específica; ▪LT: depende de uma célula apresentadora de Ag - células APCs que possuem o COMPLEXO DE HISTOCOMPATIBILIDADE PRINCIPAL... • Células dendríticas; A célula apresentadora de antígeno captura o antígeno na periferia e migra até o linfonodo mais próximo onde interage com o linfócito T. * A SEREM ESTUDADOS... 12 21/02/2011 Etapas para apresentação do antígeno... • O antígeno é englobado – processado - ligado a uma molécula de MHC ??? - o complexo é expresso na superfície celular e reconhecido por um linfócito T. Importância das células NK 1- As proteínas virais presentes na superfície de células infectadas são reconhecidas por anticorpos; 2- Células matadoras naturais (NK) reconhecem as porções constantes desses anticorpos e induzem morte das células infectada com vírus; 3- Expressam um receptor para a porção Fc das IgG, denominado FcRIII (CD16); Principais células envolvidas: -Neutrófilos: são as primeiras células a chegarem no local infectado. Morrem com a fagocitose, formando pus – FASE AGUDA... -Macrófagos: fagocitose e apresentação de antígenos; -Eosinófilos, basófilos e linfócitos (FASE CRÔNICA): desencadeiam a resposta imune em estágios mais avançados da inflamação; -Plaquetas: juntamente aos basófilos e mastócitos, são importantes fontes de mediadores vasoativos como a histamina, que provoca a vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular; *InterInter-relação das imunidades Inata e Específica* Resposta benéfica: -Se não houvesse inflamação, microrganismos estariam livres para penetrar nas mucosas e feridas, não existiria cicatrização .... IMUNIDADE INATA Ag Barreiras físicas Pele, membranas mucosas Resposta maléfica: -Quando a inflamação interfere seriamente na função do órgão acometido. -Exemplos: Cirrose hepática, artrites reumatóides e choque anafilático. Citocinas ? Barreiras químicas Inflamação pH, lipídios, enzimas, etc. Células PMN, monócitos, macrófagos, eosinófilos, células NK Citocinas Anticorpos Células B Citocinas Células T ? IMUNIDADE ADQUIRIDA Em Discussão.... 13 21/02/2011 Artrite MECANISMOS DE RESPOSTAS IMUNES ÀS INFECÇÕES Placa aterosclerótica Os aspectos patológicos dependem do agente agressor e da RESPOSTA IMUNOLÓGICA; ●Um agente pode mimetizar o papel de antígenos próprios: =Surgem células auto-reativas; =Aumentam a expressão de MHC das células infectadas; =Desencadeia uma doença auto-imune; RESPOSTA IMUNE CONTRA BACTÉRIAS BACTÉRIAS INTRACELULARES: M. tuberculosis, M. leprae e a Listeria monocitogenesis. A característica principal é a capacidade de sobreviver dentro dos macrófagos. Dentro dos macrófagos: -Estimulam as células TCD4+ através da expressão de antígeno associado ao MHC classe II; -Estimulam as células TCD8+ através da expressão de antígenos associados a moléculas do MHC classe I; 14 21/02/2011 • M. leprae: -os pacientes tem uma forte resposta Th1, que destrói fibras nervosas e causa manchas demarcadas com perda de sensibilidade; • Células TCD4+ ativadas liberam IFN-γ que ativa os macrófagos levando à produção aumentada de óxido nítrico (NO) e destruição da bactéria; • Células TCD8+ ativadas, levam a destruição dos macrófagos infectados; BACTÉRIAS EXTRACELULARES • São muito freqüentes; • Dependem da RESPOSTA INATA: INATA: -fagócitos; -Sistema Complemento; • Dependem da RESPOSTA HUMORAL; • Células da imunidade inata: • Basófilos e mastócitos liberam mediadores que atraem leucócitos para o local da agressão; • Eosinófilos: - atividade fagocítica; - atividade microbicida-proteína básica principal, -proteína catiônica eosinofílica; • Na ausência de uma resposta Th1 – reposta Th2, ocorre disseminação do bacilo, levando ao quadro da hanseníase virchowiana (lepromatosa); • Nesse caso os macrófagos estão repletos de parasitas e há escassez de linfócitos na lesão; Bactérias Extracelulares: Proteína C reativa (PCR): proteína de fase aguda produzida principalmente por células hepáticas nas infecções bacterianas. • Ligam-se à membrana bacteriana atuando como opsonina – facilita a fagocitose por neutrófilos; • Ativa o Sistema Complemento; • Estimula a síntese de TNF-α, a qual induz a síntese de NO e conseqüentemente a destruição de vários microorganismos; • Citocinas: -Citocinas pró-inflamatórias: TNF-α, IL-1 e IL-6, produzidas nas fases iniciais da infecção: • Aparecimento da febre, por meio de sua ação no hipotálamo, que inibe a multiplicação bacteriana; • Facilitam a diapedese; • Estimulam os neutrófilos e macrófagos a produzirem NO e a destruírem bactérias; • Neutrófilos e macrófagos: fagocitose; • Citocinas que interferem na resposta imune adaptativa: - produzem NO, peróxido de hidrogênio, mieloperoxidase; -IL-12, produzida por macrófagos, tem papel importante na diferenciação de células Th0 para Th1; -IL-4, produzida por basófilos, mastócitos e macrófagos, estimula a diferenciação de células Th0 para Th2, que vão colaborar com o linfócito B na produção de anticorpos, mais especificamente, da IgE; 15 21/02/2011 RESPOSTA IMUNE CONTRA VÍRUS Infecções virais • Imunidade Inata: - Fase inicial: - controlada pelo efeito dos interferons (IFN-α e IFNβ), pelos macrófagos e pelas células NK; • Imunidade Adaptativa: HUMORAL E CELULAR • Ativação de células TCD8 + citotoxicidade reconhecimento de antígenos virais via MHC classe I nas células alvo liberação de granzimas e de perforinas com lise das células infectadas + “ADCC”; INFECÇÕES VIRAIS • Exemplo: -poliomielite, sarampo, hepatite B, varicela: Contato prévio ou Imunização – OS ANTICORPOS PODEM INTERCEPTAR OS VÍRUS IMPEDINDO SUA LIGAÇÃO COM A CÉLULA HOSPEDEIRA. • Patologia viral: -efeito citopático - HIV; -hipersensibilidade – DENGUE, HEPATITE; -fenômenos auto-imunes – DIABETE TIPO I; Vírus Linfocitotrópico de células T humanas (HTLV--1) (HTLV • Induz ativação e intensa proliferação celular dos linfócitos T infectados; • Leva ao aparecimento da leucemia de células T do adulto; • Também provoca a expansão de células T auto-reativas e secreção acentuada de citocinas pró-inflamatórias como o TNFα; • Essas anormalidades podem associar-se com lesão tecidual cutânea e neurológica; • Leucemia: linfoma de células T do adulto; • Dermatie infecciosa; • Uveíte; Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) Infecta células TCD4+. • - Tropismo por células TCD4 – destruição: Efeito citopático do vírus; CD8; Aumento da apoptose do CD4; • Infecções oportunistas causadas por agentes intracelulares: M. tuberculosis, P. carinii, Citomegalovírus, C. albicans e Criptosporidium; • LB de memória funcionam no início: defesa contra agentes extracelulares não prejudicada em grande escala; Vírus Linfocitotrópico de células T humanas (HTLV (HTLV--1) • Há uma forte ativação de células Th1 com uma redução da produção de IL-4 e IL-5 e diminuição da síntese da IgE e da ativação de mastócitos e eosinófilos, componentes da resposta protetora contra helmintos; • Existe uma maior prevalência de esquistossomose e estrongiloidíase em pacientes infectados pelo HTLV-1; 16 21/02/2011 Protozoários RESPOSTA IMUNE NAS INFECÇÕES CAUSADAS POR PROTOZOÁRIOS • Agentes infecciosos intracelulares que infectam o hospedeiro por longo período de tempo; • As infecções por protozoários habitualmente só causam doença em uma parcela dos indivíduos infectados; • O sistema imune não permite, na maioria das vezes, a multiplicação em grande escala dos protozoários e a disseminação da infecção; • Mas não há esterilização – diminuição total; Principais doenças: - Leishmanioses; Doença de Chagas; Malária; Toxoplasmose; Amebíase; • As formas infectantes da leishmania resistem a ação do complemento; • As leishmanias são susceptíveis à ação de neutrófilos, mas, ao penetrar o hospedeiro, infectam os macrófagos, livrando-se do ataque dos neutrófilos; RESPOSTA IMUNE CELULAR É ESSENCIAL – Th1 Protozoários: • A patogenia nas diversas formas clínicas da leishmaniose tem perfil Th1: no controle e na formação da lesão; • Leishmaniose Visceral (L. chagasi) • Leishmaniose Cutânea Difusa (L. amazonensis) • A leishmaniose cutânea e a leishmaniose mucosa tem forte desvio Th1 e, embora o número de parasitas no tecido seja escasso ou até ausente, há desenvolvimento de lesão; • Tem participação importante nesse dano tecidual a produção acentuada de TNF-α e de NO; • A associação de antimonial com droga inibidora de TNF-α cura pacientes com leishmaniose mucosa que são refratários ao tratamento com antimonial; Acomete muitos indivíduos que não têm a capacidade de produzir IFNIFN-γ e ativar macrófagos e existe uma alta produção de ILIL-10, com disseminação das leishmanias e manifestação da doença. 17 21/02/2011 RESPOSTA IMUNE A FUNGOS Fungos: • Destruição por meio da produção de NO e pelos fagócitos; • IFN-γ aumenta a atividade de neutrófilos e macrófagos; • Não há evidências de atividade citotóxica por células T CD8+; • Pacientes que apresentam neutropenia (menos de 500 neutrófilos/mm3) cursam com freqüentes micoses recorrentes; Helmintos: RESPOSTA IMUNOLÓGICA NAS INFECÇÕES POR HELMINTOS • Os mecanismos imunes são múltiplos; • Os parasitas podem sobreviver por muitos anos no hospedeiro; • Células Th2 IL-4, IL-5 e IL-13 Células B ativação de eosinófilos, mastócitos e basófilos; IgE • IgE liga-se aos basófilos circulantes ou mastócitos teciduais, induzindo a liberação de histamina e outros mediadores da reação de hipersensibilidade imediata, que leva à destruição de helmintos; • A IgE produzida em altos níveis na resposta imunológica do tipo Th2 tem sido relacionada com defesa contra reinfecção pelo S. mansoni; mansoni; • Eosinófilos têm também a capacidade de destruir os esquistossômulos e o Strongyloides através do mecanismo de citotoxicidade celular dependente do anticorpo – ADCC; É impossível espirrar com os olhos abertos... O nome completo do Pato Donald é Donald Fauntleroy Duck 18
