UNIVALE UNIVERSIDADE VALE DO RIO DOCE RENY LOPES
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UNIVALE UNIVERSIDADE VALE DO RIO DOCE RENY LOPES CUNHA LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA EM INDIVÍDUOS ADULTOS JOVENS Governador Valadares 2011 1 RENY LOPES CUNHA LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA EM INDIVÍDUOS ADULTOS JOVENS Trabalho de Conclusão de Curso para obtenção do título de Especialista apresentado ao curso de Pós Graduação em Análises Clínicas e Gestão de Laboratório da Universidade do Vale do Rio Doce. Orientador: Adelaide Machado Coutinho Cavalcante. Governador Valadares 2011 2 RENY LOPES CUNHA LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA EM INDIVÍDUOS ADULTOS JOVENS Trabalho de Conclusão de Curso para obtenção do título de Especialista apresentado ao curso de Pós Graduação em Análises Clínicas e Gestão de Laboratório da Universidade do Vale do Rio Doce. Governador Valadares, ____ de _______________ de _____. Banca Examinadora: __________________________________________________________ Profa. Adelaide Machado Coutinho Cavalcante - Orientador Universidade Vale do Rio Doce 3 RESUMO A causa exata da leucemia não é conhecida, mas ela é influenciada por fatores genéticos e ambientais. Como outros tipos de câncer, as leucemias resultam de mutações somáticas, que podem ocorrer espontaneamente ou devido à exposição à radiação ou substâncias cancerígenas, e tem sua probabilidade influenciada por fatores genéticos. O diagnóstico pode se dá através de hemograma completo, aspirado de medula, biópsia (amostras da medula dentro do osso e examiná-la com o microscópio) e/ou teste genético de células anormais. Os achados laboratoriais são: Hemograma: geralmente são descobertas uma anemia normocrômica e normocítica e uma trombocitopenia no hemograma inicial, que freqüentemente são severas Radiografia de tórax: este exame é feito para identificar uma massa mediastinal, que pode ser encontrada em alguns pacientes com leucemia linfoblástica aguda T. Medula óssea: na maior parte dos pacientes, os elementos normais da medula óssea serão substituídos de forma completa por camadas de linfoblastos. Exame do líquido cefalorraquidiano: é feito para excluir envolvimento meníngeo no momento do diagnóstico, que altera o tipo de tratamento dado ao sistema nervoso central. O tipo de leucemia mais freqüente na criança é a leucemia linfocítica aguda (ou linfoblástica). A leucemia mielóide aguda é mais comum no adulto. Esta última tem vários subtipos: mieloblástica (menos e mais diferenciada), promielocítica, mielomonocítica, monocítica, eritrocítica e megacariocítica. A leucemia aguda tem como característica o crescimento rápido de células sanguíneas imaturas. Esse acúmulo de células faz com que a medula óssea não tenha capacidade de produzir células sanguíneas saudáveis. A forma aguda de leucemia pode ocorrer em crianças e em adultos jovens. Quando a leucemia afeta as células linfócitas, é chamada de linfóide. A leucemia linfocítica aguda resulta na produção descontrolada de blastos (cada uma das células indiferenciadas presentes no organismo, em especial aquelas que darão origem às células do sangue) com diminuição na produção normal de glóbulos vermelhos, brancos e plaquetas. 4 A Leucemia Linfocítica Aguda tem origem nos linfócitos primitivos que podem estar em diferentes estágios de desenvolvimento. As células com leucemia não conseguem realizar as suas funções, como combater a infecção, levar oxigênio para os tecidos e coagular. Por isso, os pacientes com leucemia costumeiramente apresentam, anemia e sangramentos. Os primeiros sintomas da Leucemia Linfocítica Aguda podem ser similares aos da gripe e outras manifestações clínicas comuns como fraqueza, infecção, dor e edema ósseo, perda de apetite, entre outras. É rara a ocorrência da Leucemia Linfocítica Aguda em indivíduos adultos jovens, com destaque para o fato de que, nesses casos a doença se apresenta como uma forma grave de câncer no sangue, com evolução rápida, reduzindo significativamente as chances de cura quando comparada com a ocorrência em crianças. A leucemia é uma doença de evolução rápida, podendo levar ao óbito em poucos meses e, por isso, merece diagnóstico e tratamento precoces. Como os sinais e sintomas são inespecíficos, na maioria das vezes este diagnóstico não é tão simples. O diagnóstico precoce é essencial, pois pode aumentar a chance de cura destes pacientes adultos. Palavras-chave: Leucemia, blastos, leucemia linfocítica aguda. 5 ABSTRACT The exact cause of leukemia is not known, but it is influenced by genetic and environmental factors. Like other cancers, leukemias result from somatic mutations,that can occur spontaneously or due to exposure to radiation or carcinogens, and its probability is influenced by genetic factors. The diagnosis can be made be a complete blood count, marrow aspirate, biopsy (sample of marrow inside the bone and examine it under a microscope), genetic testing of abnormal cells. Laboratory findings are: • CBC: findings are often normochromic and normocytic anemia and thrombocytopenia in an initial blood test, which are often severe • Chest X-ray: This test is done to identify a mediastinal mass, which can be found in some patients with acute leukemia linfoblática T. • Bone marrow: in most patients, normal bone marrow elements are replaced in full by layers of lymphoblasts. • Examination of the cerebrospinal fluid, is designed to exclude meningeal involvement at diagnosis, which changes the type of treatment of central nervous system. The first symptoms of acute lymphocytic leukemia may be similar to flu and other common clinical manifestations such as weakness, infection, bone pain and swelling, loss of appetite, among others. The most common type of leukemia in children is acute lymphocytic leukemia ( or lymphoblastic). Acute myeloid leukemia is more common in adults. The latter has several subtypes: myeloid ( less and more diffferentiated), promyelocytic, myelomonocytic, monocytic, erythocytic and megakaryocytic. Acute leukemai is characterized by the rapid grown of immature blood cells. The acute form of leukemia can occur in children and young adults. Whem leukemia affects the lymphocyte ceels, it is called lymph. The acute lymphoblastic leukemia results in uncontrolled production of blasts (each of undifferentiated cells present in the body, especially those that give rise to blood cells). With reduced production of normal rd blood cells, platelets and white. Acute Lymphocytic 6 Leukemia originates in the primitive lymphocytes that can br at different stages of development. The leukemia cells can not perform their functions, how to fight infection, carry oxygen to tissues and coagulate. Therefore, patients usually present with leukemis, anemia and bleeding. The first symptoms of acute lymphocytic leukemia may be similar to flu and other common clinical manifestations such as weakness, infection, bone pain and swelling, loss appetite, among others. It’s a rare occurrence of acute lymphocytic leukemia in young adults, highlighting the fact that in these cases the disease presents as a severe form of blood cancer, with the rapid, reducing sig nificantly the chances of cure when compared with the occurrence in children. Leukemia is a disease of rapid evolution, potentially leading to death within a flew months and, therefore, deserves early diagnosis and treatment. As the signs and symptoms are nonspecific, in most cases, this diagnosis is not so simple. Early diagnosis is essential because it can increase the chance of cure Keywords: Leukemia, blasts, acute lymphoblastic leukemia. of these adult patients. 7 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO____________________________________________________ 08 2 RELATO DE CASO __________________________________________________10 3 REVISÃO DA LITERATURA________________________________________ 13 3.1 LEUCEMIAS – CONCEITOS GERIAS___________________________________13 3.2 LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA___________________________________ 18 3.2.1 Características______________________________________________________18 3.2.2 Manifestações Clínicas e Achados laboratoriais ___________________________19 4 METODOLOGIA ___________________________________________________26 5 DISCUSSÃO ________________________________________________________ 27 5.1 LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA ADULTOS JOVENS __________________ 27 6 CONCLUSÃO _______________________________________________________ 28 REFERÊNCIAS ______________________________________________________ 29 ANEXO______________________________________________________________ 31 8 1 INTRODUÇÃO Leucemia é uma doença maligna dos glóbulos brancos (leucócitos) de origem, na maioria das vezes, não conhecida, tendo como principal característica o acúmulo de células jovens (blásticas) anormais na medula óssea, que substituem as células sanguíneas normais referindo-se a um grupo de doenças complexas e diferentes entre si que afetam a produção dos glóbulos brancos. Trata-se de doenças clonais e malignas, porém de apresentação completamente diferente, sendo a medula o local de formação das células sangüíneas, e esta ocupa a cavidade dos ossos (principalmente esterno e bacia). Nela são encontradas as células mães ou precursoras, que originam os elementos figurados do sangue: glóbulos brancos, glóbulos vermelhos (hemácias ou eritrócitos) e plaquetas. Os principais sintomas da leucemia decorrem do acúmulo dessas células na medula óssea, prejudicando ou impedindo a produção dos glóbulos vermelhos (causando anemia), dos glóbulos brancos (causando infecções) e das plaquetas (causando hemorragias), sendo assim, depois de instalada, a doença progride rapidamente, exigindo com isso que o tratamento seja iniciado logo após o diagnóstico e a classificação da leucemia. A causa exata da leucemia não é conhecida, mas ela é influenciada por fatores genéticos e ambientais as quais podem ocorrer espontaneamente ou devido a exposição a radiação ou substâncias cancerígenas, e tem sua probabilidade influenciada por fatores genéticos. A Anemia de Fanconi também é um fator de risco para o desenvolvimento de leucemia mielóide aguda. O prognóstico e tratamento diferem de acordo com o tipo de leucemia, sendo que este deve ser moldado de acordo com o tipo de leucemia e características do paciente. A Leucemia é dividida clinicamente e patologicamente nas formas aguda e crônica. As Leucemias agudas são caracterizadas pelo crescimento rápido de células sanguíneas imaturas, tornando a medula óssea incapaz de produzir células sanguíneas saudáveis. A forma aguda de leucemia pode ocorrer em crianças e adultos jovens. As Leucemias crônicas são distinguidas pelo acúmulo de células sanguíneas relativamente maduras, porém ainda assim anormais. Geralmente levando meses ou anos para progredir, as células brancas anormais são produzidas numa taxa bem maior que as normais. 9 A Leucemia Linfocítica Aguda (LLA) caracteriza-se pelo desenvolvimento de células imaturas chamadas blastos linfóides que, rápida e progressivamente, substituem a medula óssea, causando uma redução na produção de glóbulos vermelhos, brancos e plaquetas, resultando em complicações clínicas como anemia, infecção e sangramento. Com o tempo, os blastos leucêmicos podem aparecer no sangue periférico e, eventualmente, ocupar os linfonodos, baço e outros órgãos vitais. Nesta leucemia, o envolvimento de testículos e sistema nervoso central deve ser sempre pesquisado. A leucemia linfocítica aguda, se não tratada, é rapidamente fatal. A maioria dos pacientes morre meses após o diagnóstico. Com o tratamento adequado, a sua história natural pode ser alterada acentuadamente, e muitos pacientes são curados. Os sintomas da Leucemia Linfocítica Aguda podem ser iguais aos de várias outras doenças ou infecções. Um diagnóstico seguro da doença só pode ser feito depois de um exame clínico minucioso seguido de exames específicos. O presente trabalho trata-se de uma revisão bibliográfica onde procura enfocar a rara ocorrência da Leucemia Linfocítica Aguda em indivíduos adultos jovens, com destaque para o fato de que, nesses casos, a doença se apresenta como uma forma grave de câncer no sangue, com evolução rápida, reduzindo significativamente as chances de cura quando comparada com a ocorrência em crianças e o porquê deste tipo de Leucemia possuir o prognóstico tão ruim quando acomete essa faixa etária de indivíduos. 10 2 RELATO DE CASO L.S.B., 26 anos, masculino, branco, solteiro, comerciante, natural de Governador Valadares - MG e procedente de Governador Valadares - MG. História pregressa da moléstia atual: paciente refere que, há aproximadamente 10 dias, vem apresentando cansaço, fraqueza, tontura, febre alta, dores nos olhos e nos músculos e emagrecimento de aproximadamente cinco quilos. Foi diagnosticado como uma virose e liberado para casa. Não passando os sintomas, no dia 26 de fevereiro procurou um hematologista para uma avaliação de seus exames realizados no dia 19 de fevereiro de 2010, hemograma: leucócitos: 2.000 /mm³, hemácias: 2,8 milhões/mm³; hematócrito 23%, hemoglobina: 8,0 g/dL, plaquetas: 112.000/mm³, TGO: 63 U/L, TGP: 48 U/L, PCR: 59 mg/dL. Antecedentes Pessoais: foi operado de apendicite. Exame Físico: bom estado geral, lúcido, descorado 2+/4+, hidratado, anictérico, afebril, eupnéico, presença de pequenos linfonodos palpáveis, móveis e indolores em cadeias cervicais anterior e posterior, supraclaviculares e axilares. Temperatura axilar: 37.5°C. Aparelho Cardiovascular: bulhas rítmicas hipofonéticas em dois tempos sem sopros. PA: 120 x 80 mmHg FC: 90 bpm. Aparelho Respiratório: murmúrio vesicular diminuído em base direita. FR:18 irpm. Extremidades: sem edemas, boa perfusão periférica, ausência de sufusões hemorrágicas em pele ou mucosas. 11 Dados dos Exames laboratoriais iniciais Hemograma completo (27/02/2010): hemácias: 2,6 milhões/mm³; hemoglobina: 7,4 g/dL; hematócrito: 22,5%; plaquetas: 142.000/mm³; leucócitos:1.800 /mm³, contagem diferencial: eosinófilos: 01 %, metamielócito: 01%, bastonetes: 10%, segmentados: 24%, linfócitos:61%, monócitos: 01%, linfócitos atípicos: 02%. Vitamina B12: 454 pg/ml, Coombs Direto: negativo, Colesterol total: 99 mg/dl, CPK: 92 U/L, Creatinina: 0,6 mg/dL, Ferro sérico: 96 mg/dL , Ferritina: superior a 2.000 microg/l., Glicose: 106 mg/dl, LDH: 1.065 U/L, PCR: inferior a 6 mg/dl, Proteínas totais: 7,6 g/dl, Albumina: 4,0 g/dl , Triglicérides: 123 mg/dl, Uréia: 31 mg/dl , Reticulócitos: 1,1 % valor absoluto: 28.600 /mm3. Imunofenotipagem em sangue periférico (08/03/2010): perfil imunofenotípico: positivos: CD10 parcial, CD7, CD34 parcial, CD45, CD3, coexpressão de CD4 e CD8, CD79a, TDT; negativos: CD19, cd13, CD20, CD22, MPO, IgM, CD2. Conclusão: leucemia linfóide aguda de células T com expressão anômala de CD79a citoplasmático. Teste do Ácido Periódico-Schiff nos leucócitos (PAS) (08/03/2010): positivo; padrão granular fino. Teste para peroxidase nos leucócitos (08/03/2010): negativo. Radiografia de tórax (10/03/2010): redução volumétrica do pulmão direito com velamento de caráter pleural mobilizável com mudança de decúbito, hilos proeminentes à direita, área cardíaca de avaliação prejudicada. Ecocardiograma: derrame pericárdico leve a moderado envolvendo todo o coração, predominantemente à direita, sem sinais de tamponamento. Drenagem de tórax: 1400 mL de líquido seroso levemente turvo e espumante. Citologia oncótica do líquido pleural (12/03/2010): Padrão sugestivo de neoplasia maligna de pequenas células. 12 Anátomo-patológico da biópsia pleural (12/03/2010): neoplasia maligna de pequenas células. Achados histológicos sugestivos de linfoma/ leucemia. Evolução Devido ao quadro pulmonar, o paciente foi internado aos cuidados da pneumologia que, tendo feito hipótese diagnóstica de leucemia, broncopneumonia com derrame pleural e miocardiopatia com derrame pericárdico, solicitou radiografia de tórax, ecocardiograma e avaliação da hematologia. O raio X de tórax evidenciou derrame pleural. O ecocardiograma confirmou a presença de derrame pericárdico, sem necessidade de intervenção. Foi transferido para a hematologia e realizou imunofenotipagem, confirmando-se, então, o diagnóstico de leucemia linfóide aguda. Foi submetido a uma toracocentese com biópsia e drenagem pleural, que também sugeriram leucemia. No terceiro dia de internação, iniciou quimioterapia (endovenosa e intratecal) e recebeu transfusões de concentrado de hemácias. Evoluiu hemodinamicamente estável, sem intercorrências hemorrágicas ou infecciosas, recebendo alta no dia 17 de março de 2010 com orientação para tratamento quimioterápico ambulatorial. 13 3 REVISÃO DA LITERATURA 3.1 LEUCEMIAS - CONCEITOS GERAIS Leucemia refere-se a um grupo de doenças complexas e diferentes entre si que afetam a produção dos glóbulos brancos. Trata-se de doenças clonais e malignas, porém de apresentação completamente diferente. É uma doença maligna dos glóbulos brancos (leucócitos) de origem, na maioria das vezes, não conhecida. Ela tem como principal característica o acúmulo de células jovens (blásticas) anormais na medula óssea, que substituem as células sanguíneas normais. A medula é o local de formação das células sangüíneas, ocupa a cavidade dos ossos (principalmente esterno e bacia). Nela são encontradas as células mães ou precursoras, que originam os elementos figurados do sangue: glóbulos brancos, glóbulos vermelhos (hemácias ou eritrócitos) e plaquetas. Os principais sintomas da leucemia decorrem do acúmulo dessas células na medula óssea, prejudicando ou impedindo a produção dos glóbulos vermelhos (causando anemia), dos glóbulos brancos (causando infecções) e das plaquetas (causando hemorragias).Depois de instalada, a doença progride rapidamente, exigindo com isso que o tratamento seja iniciado logo após o diagnóstico e a classificação da leucemia. O tipo de leucemia mais freqüente na criança é a leucemia linfocítica aguda (ou linfoblástica). A leucemia mielóide aguda é mais comum no adulto. Esta última tem vários subtipos: mieloblástica (menos e mais diferenciada), promielocítica, mielomonocítica, monocítica, eritrocítica e megacariocítica. (OLIVEIRA, 2004). Devido à falta de plaquetas no sangue, as quais são importantes para o processo de coagulação, danos à medula óssea são causados. Isso significa que pessoas com leucemia podem sangrar excessivamente. As células brancas do sangue, que estão envolvidas no combate a agentes patogênicos, podem ficar suprimidas ou sem função, colocando o paciente sob risco de infecções. A deficiência de células vermelhas ocasiona anemia podendo causar falta de ar e fadiga. Pode ocorrer dor nos ossos ou articulações por causa da extensão do câncer a essas áreas. Dor de cabeça e vômito podem indicar que o câncer disseminou-se até o sistema nervoso central. Em alguns tipos de leucemia os nódulos 14 linfáticos podem ficar dilatados, pelo fato desses sintomas serem comuns a outras patologias, é necessário para o diagnóstico fazer teste de sangue e biópsia da medula óssea. A Leucemia é classificada clinicamente e patologicamente nas formas aguda e crônica. As Leucemias agudas são caracterizadas pelo crescimento rápido de células sanguíneas imaturas, tornando a medula óssea incapaz de produzir células sanguíneas saudáveis. A forma aguda de leucemia pode ocorrer em crianças e adultos jovens. O tratamento imediato é necessário na leucemia aguda devido à rápida progressão e acúmulo de células malignas, as quais entram na corrente sanguínea e se espalham para outras partes do corpo. Se não houver tratamento, o paciente morrerá em alguns meses ou até semanas (OLIVEIRA, 2004). As Leucemias crônicas são distinguidas pelo acúmulo de células sanguíneas relativamente maduras, porém ainda assim anormais. Geralmente levando meses ou anos para progredir, as células brancas anormais são produzidas numa taxa bem maior que as normais. A Leucemia crônica geralmente ocorre em pessoas idosas, mas pode afetar qualquer faixa etária e enquanto a leucemia aguda deve ser tratada imediatamente, a forma crônica alguma vezes é monitorada por algum tempo antes do tratamento, para assegurar a eficiência máxima da terapia (LORENZI, 2006). As doenças são classificadas de acordo com o tipo de células anormais mais encontradas no sangue. Quando a leucemia afeta as células linfócitas, é chamada de linfocítica e quando as células mielóides são afetadas, a doença é chamada leucemia mielóide. A Leucemia linfocítica aguda é a mais comum em crianças pequenas, atingindo uma pequena porcentagem de adultos jovens. A Leucemia mielóide aguda ocorre mais em adultos do que em crianças, já a Leucemia linfocítica crônica afeta mais adultos acima de 55 anos de idade, sendo algumas vezes ocorrendo em adultos jovens, mas quase nunca em crianças e a Leucemia mielóide crônica ocorre principalmente em adultos, sendo um número muito pequeno de crianças é afetado. A característica comum a todas as leucemias é uma proliferação desregulada, na medula óssea, de uma célula hematopoiética. A célula leucêmica cresce mais que os elementos normais e os substitui em todas as áreas da medula óssea e até em locais extramedulares, tais como o fígado, o baço e linfonodos. As células leucêmicas também 15 podem invadir e proliferar em tecidos e órgão não hematopoiéticos, como o sistema nervoso central, testículos, trato gastrintestinal e pele. Com freqüência as células acometidas são da série branca (leucócitos), mas podem ser acometidas as células da série megacariocítica (que origina as plaquetas) e mais raramente são atingidas as células da série eritróide (eritrócitos), nas chamadas Eritroleucemias. As leucemias são classificadas de acordo com o tipo de célula envolvida. Geralmente, a leucemia envolve uma única linhagem de células, mas pode ocorrer leucemia de linhagens diferentes de células em momentos distintos da evolução da doença. De acordo com o tipo de célula acometida as Leucemias são classificadas em: Leucemias mielóides (células da linhagem não - linfocítica) Leucemias linfocíticas (células da linhagem linfocítica) E podem ser divididas de acordo com o grau de diferenciação celular (maturação) em: Leucemias agudas: onde predominam os blastos ou células em grau inicial de diferenciação celular (indiferenciadas). Leucemias crônicas: onde predominam células mais diferenciadas (maduras). Leucemias não linfocíticas ou mielóides agudas Abrangem as leucemias das células da série mielóide, eritróide e megacariocítica. Leucemia Mieloblástica sem maturação: 90% ou mais das células brancas são mieloblastos. Leucemia Mieloblástica com maturação: 30-80% das células brancas são mieloblastos, 10% são de promielócitos a neutrófilos maduros e o restante das células podem ser da série monocítica. 16 Leucemia promielocítica: a maioria das células da medula óssea são promielócitos hipergranulares anormais apresentando inclusões celulares chamadas de bastonete de Auer. Leucemia Mielomonocítica: 30% ou mais de todas as células nucleadas da medula óssea são blastos. 20% é constituído de granulócitos. O restante é constituído de elementos da série monocítica. Leucemia Monocítica: 80% ou mais das células brancas da medula óssea são monoblastos, promonócitos ou monócitos. Eritroleucemia: 50% ou mais das células nucleadas da medula são precursores da série eritróide e 30% ou mais das células restantes são blastos. Leucemia megacarioblástica: 30% ou mais das células da linhagem megacariocítica são megacarioblastos (LORENZI, 2006). Abrangem as Leucemias linfocíticas agudas (células precursoras dos linfócitos T e B) e as leucemias de linfócitos diferenciados (T e B). As leucemias linfocíticas agudas são geralmente doenças da infância enquanto as leucemias de linfócitos diferenciados não se tornam evidentes antes da metade da vida adulta ou mais tarde. As leucemias linfocíticas são divididas em: 1)Leucemias linfoblásticas agudas A)Da linhagem de células B: Leucemias de células com evidência crescente de processamento de linfócitos B. Leucemia da célula B jovem Leucemia linfoblástica aguda comum (LLA comum) Leucemia da célula Pré-B Leucemia de célula B transformada (Célula de Burkitt) Crise linfoblástica da leucemia mielogênica crônica B) Da linhagem das células T: leucemias de células em estágios iniciais ou tardios do processamento tímico de linfócitos T. 17 2) Leucemias de linfócitos diferenciados A)Leucemias de células B Leucemia linfocítica crônica Leucemias menos comuns de linfócitos em diferentes estágios de ativação ou transformação de células B normais. Leucemia de célula de Linfossarcoma Leucemia Prolinfocítica Leucemia de células cabeludas Leucemia linfocítica plasmocitóide B) Leucemias de células T Leucemias de célula T do adulto (associada à infecção pelo HTLV) Linfoma cutâneo de célula T com linfócitos T circulantes (Síndrome de Sézary) Leucemia /linfocitose de células Ty No Brasil, as leucemias são as neoplasias mais freqüentes em crianças e adolescentes, respondendo por 29% dos tumores. Em 2005, as mortes por câncer nesta faixa etária responderam por 8% de todos os óbitos, sendo a segunda causa de morte neste grupo etário. O tratamento é realizado com poliquimioterapia (múltiplas drogas quimioterápicas) e radioterapia, com objetivo de eliminar as células malignas. Há exceção dos pacientes que apresentam LLA de células B maduras, os quais são tratados com ciclos curtos e intensivos, o tratamento normalmente consiste de uma fase de indução da remissão, fase de consolidação (ou intensificação) e fase de manutenção e em alguns casos pode ser necessário o transplante de medula óssea. O prognóstico e tratamento diferem de acordo com o tipo de leucemia, sendo que o tratamento deve ser moldado de acordo com o tipo de leucemia características do paciente. 18 3.2- LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA 3.2.1- Características A leucemia linfocítica aguda é uma doença potencialmente letal, na qual as células que normalmente evoluem até formar linfócitos tornam-se cancerosas e substituem rapidamente as células normais na medula óssea. A leucemia linfocítica aguda é considerado o câncer mais comum em crianças, sendo responsável por 25% de todos os cânceres em crianças com menos de 15 anos de idade. Essa leucemia afeta mais freqüentemente crianças com idades entre 3 e 5 anos, podendo também afetar adolescentes e, menos comumente, adultos. (MANUAL MERCK,2010) As principais são: L1 – Leucemia linfocítica aguda, variante da infância, L2 – Leucemia linfocítica aguda, variante de adultos e L3 – Leucemia linfóide aguda, tipo Burkitt, que são diagnosticadas através de uma análise do esfregaço do sangue do paciente, visualizando a morfologia da célula e classificando o tipo de leucemia: L1: a célula é pequena com cromatina homogênea regular, nucléolo incospícuo e citoplasma muito escasso. Frequentemente o núcleo parece ocupar toda a célula, e apenas uma fina faixa de citoplasma pode ser vista em uma porção limitada da célula. Representa de 25-30% dos casos. L2: a célula é maior, o núcleo pode ser irregular e sua cromatina é agrupada. O nucléolo é proeminente e o citoplasma é moderadamente abundante. Representa aproximadamente 70% dos casos, sendo a mais comum dos três tipos. L3: a célula é grande, a cromatina nuclear é fina e homogênea. O nucléolo é proeminente, profundamente basofílico, e frequentemente contém múltiplos vacúolos. Esta morfologia é diagnóstica da variante de célula B transformada (célula de Burkit) (NAOCUM, 2010). 19 3.2.2 Manifestações clínicas e Achados laboratoriais A leucemia linfocítica aguda é a leucemia mais comum na infância, principalmente na faixa etária de dois a dez anos, correspondendo a cerca de 80% das leucemias. Os restantes 20% dos casos acometem adultos, apresentando maior incidência entre 25 e 37 anos. Em 90 a 95% da leucemia linfóide aguda, a linhagem comprometida é a de linfócitos B. Clinicamente, a doença apresenta-se com: astenia, fadiga, palidez, artralgia (80% dos casos), adenomegalia cervical ou generalizada (75%), febre (70%), massa mediastinal (15%), manifestações do sistema nervoso central (5 a 10%), infiltração em testículos, pele, rins, e pulmões (0,5 a 1%). hepatoesplenomegalia está presente em cerca de 50% dos casos (LORENZI, 2006). Muitos dos sinais e sintomas são inespecíficos, o que dificulta o diagnóstico no atendimento inicial. No entanto, um hemograma, exame acessível, rápido e de baixo custo, permite a suspeita diagnóstica, dando seguimento na investigação e instituição precoce da terapêutica. Os achados deste exame costumam ser: anemia, plaquetopenia geralmente abaixo de 100.000 mm3, mas em alguns casos, abaixo de 50.000 mm3 20 leucometria variável, sendo menor que 5.000 mm³ em 30% dos casos, entre 5.000 mm³ a 10.000 mm³ em 13%, maior que 10.000 mm³ em 60% e maior que 100.000 mm³ em apenas 15%. presença de mais de 5% de blastos no sangue periférico indica leucemia aguda ( OLIVEIRA, 2004). Algumas vezes, o hemograma é tão característico que não deixa dúvidas quanto ao diagnóstico, como nos casos de leucometria de 100.000 mm³ e predomínio de blastos no sangue periférico. Para se ter a confirmação diagnóstica é realizado o aspirado de medula óssea, que geralmente mostra uma hipercelularidade com diminuição de gordura e de células hematopoiéticas normais. O exame consiste na aspiração da medula óssea seguida da confecção de esfregaços em lâminas de vidro, para exame ao microscópio. Os locais para a aspiração são a parte posterior do osso ilíaco (bacia) ou o esterno (parte superior do peito). A presença de mais de 20 a 30% de linfoblastos caracteriza leucemia linfóide aguda. O mielograma consiste de um exame de grande importância para o diagnóstico devido a análise das células e para a avaliação da resposta ao tratamento, indicando se, morfologicamente, essas células leucêmicas foram erradicadas da medula óssea (OLIVEIRA, 2004). A punção lombar consiste na aspiração do líquor para exame citológico e também para injeção de quimioterapia com a finalidade de impedir o aparecimento (profilaxia) de células leucêmicas no sistema nervoso central ou para destruí-las quando existir doença (meningite leucêmica) nesse local. É feita na maioria das vezes com anestesia local e poucas vezes com anestesia geral. Nesse último caso, é indicado em crianças que não cooperam com o exame. A diferença entre linfoblastos da leucemia linfocítica aguda e mieloblastos da leucemia mielóide aguda é feita através da morfologia, da citoquímica e da imunofenotipagem. A ausência de grânulos azurófilos e bastonetes de Auer no citoplasma, a coloração positiva para o ácido peróxido-schiff (PAS) na citoquímica e a presença dos 21 marcadores TdT citoplasmático e CD10, CD5, CD19 e CD20 na membrana caracterizam a linhagem linfóide imatura. Em 15% dos casos, o aspirado de medula óssea é insuficiente, necessitando de biópsia para o diagnóstico. A imunofenotipagem, atualmente, é o método mais adequado para caracterizar, com segurança, o tipo de leucemia, através da utilização de marcadores mielóides e linfóides B ou T (MITCHELL, 2006). A análise de marcadores imunológicos é crucial com relação às leucemias linfocíticas, não apenas para linhagem T ou B, mas parra determinar estágios de diferencição ou ativação dos linfócitos. ( RAPAPORT, 1990). Alguns anticorpos são geralmente usados em estudos de marcadores imunológicos. I) Marcadores de células T: A) para antigenos que aparecem precocemtente no processamento da célula T: CD2 (T11): associado aos receptores de células de carneiro que funcionam como um receptor antígeno-independente necessário para iniciar a ativação e a divisão de células durante o início do processamento tímico. CD1 (T6): associada a uma molécula de superfície que aparece um pouco mais tarde durante o processamento tímico, quando começa o rearranjo genético para as cadeias do receptor antigênico de células T. Não está presente em células maduras. B) para componentes do complexo do receptor antigênico da célula T: CD3 (T3): associado a um componente do receptor antigênico da célula T formado mais tarde no processamento tímico e presente em todas as células T maduras. CD4 (T4): associado a um componente do receptor antigênico da célula T que permite que estas reconheçam determinantes MHC da classe II. Geralmetne encontrado em células T auxiliadoras. 22 CD8 (T8): associado a um componente do receptor antigênico da célula T que permitem que estas reconheçam determinantes MHC classe I. Encontrado em células T citotóxicas. C) outros anticorpos úteis: CD5 (T1, T101): associado a uma molécula de superfície presente tanto em células T maduras quanto imaturas e também nas células B da leucemia linfocítica crônica Tac: associado ao receptor l1-2 e por isso para células T ativadas (também reage com células B anormais de leucemia de células cabeludas). HNK-1: associado a uma molécula de superficie presente em células relacionadas a T com funções de células assassinas naturais. II) Marcadores de células B: A) para identificar células em diferentes estágios de diferenciação celular B: CD10 (CALLA): reconhece um antígeno de superfície encontrado na forma comum de leucemia linfocítica aguda. CD24 (BA-1): reconhece um segundo antígeno de superfície encontrado na forma comum de leucemia linfocítica aguda. CD19 (B4): reconhece um antígeno encontrado tanto em células B jovens quanto diferenciadas. CD20 (B1): reconhece um segundo antígeno encontrado tanto em células B jovens quanto diferenciadas. B) para identificar a presença de imunoglobulina dentro ou sobre células B: Anti Slg: um anticorpo que reconhce imunoglobulina de superfície policlonal e assim cora todas as células em uma imunoglobulina de superfície. 23 Anti – cadeia K: um anticorpo que reconhece apenas cadeias leves kappa da imunoglobulina e, portanto, é útil para reconhecer uma proliferação monoclonal. Anti –cadeia λ: um anticorpo que reconhece apenas cadeias leves lambda da imunoglobulina e, portanto, é útil para reconhecer uma proliferação monoclonal. Anti – cadeia μ: um anticorpo que reconhce a cadeia pesada da IgM. Útil para reconhcer o início da formação de imunoglobulina no citoplasma das células B em diferenciação. III) Anti – TdT: um marcador para uma enzima nuclear encontrada em células em um estágio incial de processamento em células B ou T que distingue estas células imaturas, que são TdT positivas, das células de aparência imatura que representam células B ou T diferenciadas transformadas, por exemplo,a célula da leucemia de células de Burkit, que é TdT negativa (RAPAPORT, 1990). A classificação EGIL (European Group for the Immunological Characterization of Leukemias) baseia-se nos imunofenótipos celulares e permite a diferenciação em subtipos imunológicos. A classificação OMS (Organização Mundial de Saúde), basea-se em dados de imunofenótipo, cariótipo e biologia molecular, permite a classificação de acordo com a linhagem B ou T. A OMS classifica a Leucemia Linfoblástica Aguda como leucemia de células B precursoras, leucemia de células T precursoras ou neoplasia de células B maduras, subtipo Linfoma/Leucemia de Burkitt. Os avanços na remissão e sobrevida dos pacientes infantis estão associados a constantes aperfeiçoamentos nos protocolos terapêuticos utilizados mundialmente e representam um dos grandes marcos da moderna oncohematologia pediátrica. O progresso no desenvolvimento de novos medicamentos e protocolos terapêuticos levou a uma taxa de sobrevida de cerca de 80%. Parte deste sucesso deve-se à estratificação dos pacientes em diferentes grupos de risco, com conseqüente adequação do tratamento. Em virtude do estreito índice terapêutico dos medicamentos antineoplásicos utilizados, a farmacodinâmica 24 e a farmacocinética foram áreas essenciais para o melhoramento da farmacoterapia da Leucemia Linfocítica Aguda, pois fornecem dados essenciais para avaliar a necessidade de modificações nos protocolos a serem feitas antes ou durante sua aplicação, evitando toxicidade excessiva e aumentando a eficácia do tratamento. A necessidade de utilizar uma quantidade elevada de medicamentos adicionados durante as diversas etapas do tratamento torna necessário avaliar-se as interações potenciais diretas entre os medicamentos ou os possíveis efeitos sinérgicos e/ou antagônicos ligados à sua administração. Por exemplo, estudos pré-clínicos demonstram diferença ordem-dependente na interação entre os antineoplásicos paclitaxel e cisplatina. Quando o paclitaxel é administrado antes, há umas interações aditivas, sinérgicas. De maneira inversa, a administração de paclitaxel após a cisplatina sinaliza uma relação antagônica. Outro exemplo destacado é a administração sequencial de fludarabina e citarabina, utilizada no tratamento de pacientes recidivantes de leucemia mielóide aguda (LMA). A administração inicial de fludarabina promove um efeito sinérgico por aumentar a concentração do metabólito ativo da citarabina, que é infundida posteriormente, no interior das células (LORENZI, 2006). O protocolo recomendado pelo Grupo Brasileiro de Tratamento de Leucemia na Infância (GBTLI-99) para crianças portadoras de Leucemia Linfocítica Aguda, na sua atualização de dezembro/2001, utiliza uma classificação de pacientes baseada no risco de recidiva da doença, de acordo com parâmetros hematológicos e fatores genéticos, e o tratamento é diferenciado para cada grupo de risco. O tratamento da leucemia visa destruir a célula neoplásica com posterior cura do paciente. Em 70 a 90% dos casos em crianças, há remissão completa e a sobrevida em cinco anos é maior que 80%. Nos adultos, a sobrevida em cinco anos é em torno de 40%, e ainda, apresentam uma forma mais agressiva da doença, respondendo mal à quimioterapia convencional e ao transplante de medula óssea. A terapêutica consiste em medidas de suporte, quimioterapia e transplante de medula óssea. As medidas de suporte são os cuidados na prevenção e tratamento das infecções, dos distúrbios metabólicos, hemorrágicos e psicológicos. Podem ser necessárias transfusões de concentrado de plaquetas e de hemácias e antibioticoterapia de amplo espectro. 25 A quimioterapia é dividida em quatro fases: indução da remissão, consolidação da remissão, profilaxia do sistema nervoso central (intratecal) e manutenção. Os quimioterápicos podem levar à síndrome da lise tumoral caracterizada por alterações metabólicas como hiperuricemia, hiperpotassemia e hiperfosfatemia. O transplante é geralmente indicado em casos de recidivas da doença após quimioterapia. 26 4 METODOLOGIA O presente trabalho foi elaborado através de uma pesquisa bibliográfica realizada no período de abril à agosto de 2011; tendo como base de dados: livros, periódicos, sites eletrônicos, estudos e artigos científicos que tratam de conceitos, manifestações clínicas, e alterações nos exames laboratoriais para o diagnóstico da Leucemia Linfocítica Aguda, bem como a rara ocorrência deste tipo de Leucemia em pacientes adultos jovens e avaliando-se o prognóstico e a expectativa de cura nesses casos. Para o relato de caso foi obtida a autorização do Diretor Administrativo de um Laboratório de Análises Clínicas da cidade de Governador Valadares – MG, mediante apresentação do documento de autorização de coleta de dados, e assinatura do mesmo o tornando ciente do motivo da obtenção dos dados e do sigilo das informações pessoais do paciente (anexo 01). Tal fato, possibilitou a obtenção de dados da ficha clínica e dos resultados dos exames laboratoriais de um paciente adulto jovem, portador de Leucemia Linfocítica Aguda, com a finalidade de reunir dados para o presente trabalho. A identidade do paciente em questão e a identificação do laboratório de análises clínicas que forneceu os dados necessários, foram integralmente preservadas em todas as etapas da pesquisa e elaboração do trabalho. 27 5 DISCUSSÃO 5.1. LEUCEMIA LINFOCÍTICA EM ADULTOS JOVENS A Leucemia Linfocítica Aguda (LLA) caracteriza-se pelo desenvolvimento de células imaturas chamadas blastos linfóides que, rápida e progressivamente, substituem a medula óssea, causando uma redução na produção de glóbulos vermelhos, brancos e plaquetas, resultando em complicações clínicas como anemia, infecção e sangramento. Com o tempo, os blastos leucêmicos podem aparecer no sangue periférico e, eventualmente, ocupar os linfonodos, baço e outros órgãos vitais. Nesta leucemia, o envolvimento de testículos e sistema nervoso central deve ser sempre pesquisado. A leucemia linfóide aguda, se não tratada, é rapidamente fatal. A maioria dos pacientes morre em alguns meses após o diagnóstico. Com o tratamento adequado, a sua história natural pode ser alterada acentuadamente, e muitos pacientes são curados. Clinicamente, manifesta-se com cansaço, falta de ar, sinais de sangramento, infecções e febre. Além disso, pode ocorrer aumento de gânglios, baço, inflamação dos testículos, vômitos e dor de cabeça sugestivos de envolvimento do sistema nervoso (LORENZI, 2006). A leucemia linfocítica aguda é a leucemia mais comum na infância, principalmente na faixa etária de dois a dez anos, correspondendo a cerca de 80% das leucemias. Os restantes 20% dos casos acometem adultos, apresentando maior incidência entre 25 e 37 anos. Em 90 a 95% da leucemia linfocítica aguda, a linhagem comprometida é a de linfócitos B. O prognóstico da doença depende da idade do paciente, da citogenética, da contagem de leucócitos e presença de infecção ao diagnóstico, da ocorrência de doença extramedular e resposta inicial à quimioterapia. Em geral, no adulto o prognóstico não é tão favorável mesmo após tratamento, quando comparado com as crianças, pois a chance da medula do adulto se regenerar é bem menor do que nas crianças, o qual a medula se regenera mais rápido, tornando a recuperação mais eficaz. Enquanto na criança o êxito do tratamento quimioterápico e posterior cura seja em torno de 80%, o mesmo não acontece nos adultos com leucemia linfocítica aguda, que respondem mal à quimioterapia convencional e suas variantes, assim como ao transplante da medula óssea, cujos resultados são pouco satisfatórios. 28 6 CONCLUSÃO A incidência de Leucemia Linfocítica Aguda em crianças é maior do que em adultos porque na criança o sistema imunológico está se formando e com isso, esse sistema apresenta falhas, com a produção de células constantemente, pode ocorrer uma produção de células “defeituosas” e o sistema imune que está sendo formado pode deixar esse aspecto passar despercebido, com isso, na formação da imunidade pode ocorrer clones de células neoplásicas, ocasionando uma incidência maior de Leucemia Linfocítica Aguda em crianças do que em adultos. Já em adultos há produção diariamente de aproximadamente 6 células neoplásicas por dia, sendo que levando-se em conta a predisposição genética, estilo de vida e sistema imune precário, há grande chance de se desenvolver um câncer, no caso do trabalho especificado, desenvolver uma Leucemia. A leucemia é uma doença de evolução rápida, podendo levar ao óbito em poucos meses e, por isso, merece diagnóstico e tratamento precoces. Como os sinais e sintomas são inespecíficos, na maioria das vezes este diagnóstico não é tão simples. Sendo assim, em se tratando de uma doença de extrema gravidade é necessário que haja uma maior atenção por parte dos médicos na avaliação inicial destes pacientes, e o hemograma, muitas vezes, é o exame que levanta a suspeita diagnóstica. Enquanto na criança o êxito do tratamento quimioterápico e posterior cura seja em torno de 80%, o mesmo não acontece nos adultos com leucemia linfóide aguda, que respondem mal à quimioterapia convencional e suas variantes, assim como ao transplante da medula óssea, cujos resultados são pouco satisfatórios, pois a regeneração da medula no adulto é mais difícil e qualquer quimioterapia em adultos, é mais complicada, tornando a chance de cura ser menor, já nas crianças a medula se regenera rapidamente com muita facilidade, tornado o tratamento mais fácil e eficiente. O diagnóstico precoce é essencial, pois pode aumentar a chance de cura destes pacientes adultos, pois sua carga tumoral será bem inferior àquela dos pacientes com diagnóstico tardio, possibilitando melhores resultados no tratamento desta enfermidade. 29 REFERÊNCIAS ABBAS, Abul K; NELSON, Fausto; KUMAR, Vinay. Patologias – Bases Patológicas das doenças. 8.ed. Rio de Janeiro: Elsevier. 2010. APPELBAUM, R.F. As leucemias agudas. 21.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. 2001. AUCLERC, Gerard. Mini Enciclopédia de Hematologia. 1ª ed. São Paulo: Andrei. 1982. FALCÃO, P.R.; MARTINS, R.L.S.Leucemia linfóide aguda do adulto. 20.ed. São Paulo: Artes Médicas. 2001. HAMERSCHALAK, Nelson. Manual de Hematologia. 1ª ed. São Paulo: Manole. 2010. HOFFBRAN, A.V.; MOSS, P.A.H.; PETTI, J.E.Fundamentos em Hematologia. 5.ed.. São Paulo:Artemed.2007. LORENZI, Therezinha Ferreira. Manual de Hematologia: Propedêutica e Clínica. 4.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan.2006. MANUAL MERCK . Leucemia Linfocítica Aguda. Manual Merck Saúde para a família.2ª Ed. 2010. Disponível em <mmspf.msdonline.com.br/pacientes/ 14 cap.157html>.Acesso em: 01 .jun. 2011. MITCHELL Lewis, BAIN Barbara J., BATES Imelda. Hematologia Prática de Dacie e Lewis. 9.ed. São Paulo: Artmed.2006. NAOCUM, Flávio Augusto. Doenças que alteram os exames hematológicos. 1ª ed.. Rio de Janeiro: Ateneu.2010. 30 OLIVEIRA, Raimundo Antônio Gomes; POLI, Neto Avelino. Anemias e Leucemias – Conceitos Básicos e diagnósticos por técnicas laboratoriais. 1ª ed. São Paulo: Rocca.2004. RAPAPORT, Samuel. Introdução à Hematologia. 2.ed. São Paulo: Rocca.1990. TEIXEIRA, José Eduardo Cavalcanti. Diagnóstico laboratorial em Hematologia. 1ª ed. São Paulo: Rocca.2006. WOOD, Marie E.; BUNN, Paul A. Segredos em Hematologia/ Oncologia. 1ª ed. São Paulo:Artemed.1995. ZAGO, Marco Antônio; FALCÃO, Roberto Passeto; PASQUINI, Ricardo. Hematologia: Fundamentos e Prática. 1ª ed. Rio de Janeiro: Ateneu. 2010. 31 ANEXO ANEXO 01 SOLICITAÇÃO DE AUTORIZAÇÃO DA INSTITUIÇÃO PARA ACESSO E USO DE DADOS DOCUMENTAIS Venho por meio desta solicitar autorização para acesso a dados documentais ao presente laboratório de análises clínicas residente à cidade de Governador Valadares - MG, situado ao centro da cidade. A pesquisadora responsável é Reny Lopes Cunha, aluna do curso de Pós Graduação Lato Sensu em Análises Clínicas e Gestão de Laboratório da Universidade Vale do Rio Doce – UNIVALE, portadora do documento de identidade MG. 10.327.817 SSP e do CPF 043.195.796.74, residente na cidade de Governador Valadares –MG, onde atua profissionalmente em um laboratório de análises clínicas da cidade referida, e a orientadora da pesquisa é a Dra. Adelaide Machado Coutinho Cavalcante, docente da Universidade Vale do Rio Doce – UNIVALE do curso de Farmácia. A pesquisa é realizada para Conclusão de Curso para obtenção do título de Especialista apresentado ao curso de Pós Graduação em Análises Clínicas e Gestão de Laboratório da Universidade do Vale do Rio Doce. Sendo o título da pesquisa LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA EM INDIVÍDUOS ADULTOS JOVENS, cujo objetivo é descrever a patogenia dessa leucemia e sua ocorrência em indivíduos adultos jovens, assim como as manifestações clínicas e os métodos laboratoriais usados para o diagnóstico da doença em questão. A pesquisa será realizada no período de março a agosto de 2011, sendo a coleta de dados no mês de abril de 2011. Os documentos para os quais é solicitado o acesso aos dados é a ficha do paciente com a anamnese do mesmo e os dados laboratoriais, com o resultados de exames. Declaro que os dados obtidos com o acesso aos documentos serão utilizados exclusivamente para a presente pesquisa havendo sigilo e a não identificação do paciente, do médico e do laboratório que forneceu os dados. 32 Declaro que a pesquisa está sendo desenvolvida de acordo com princípios éticos conforme Resolução 196/96. E não haverá riscos para a instituição, pois os dados obtidos terão total sigilo e o beneficio é a contribuição da instituição para o desenvolvimento de uma pesquisa. Não há outras formas de participação requerida. Os resultados serão coletados na própria instituição não tendo possibilidade de qualquer extravio de informações. Os resultados serão divulgados no trabalho de Conclusão de Curso sob a forma de relato de caso, onde constará a anamnese do paciente e os resultados dos exames do mesmo. Após a conclusão, a pesquisa estará disponibilizada na Biblioteca da Universidade Vale do Rio Doce – UNIVALE e na Internet para futuros acessos. Governador Valadares, 31 de março de 2011 ___________________________________ Reny Lopes Cunha Ciente das informações apresentadas acima, autorizo o acesso e uso de dados documentais que se encontram sob minha responsabilidade, para uso exclusivo na pesquisa mencionada. ____________________________________ Luzilene Coelho Teixeira
