Influenza

INFECÇÕES DO TRATO
RESPIRATÓRIO INFERIOR
Síndromes que podem ser identificadas
nas infecções agudas do TRI:
Bronquite
Bronquiolite
Pneumonia
Bronquite
Condição inflamatória gerada pelo
acúmulo de muco nos brônquios:
Bronquite aguda: após infecção (curta duração)
Bronquite crônica: síndrome DPOC*, comum em
fumantes (longa duração)
Principais sintomas: tosse e
expectoração
Tratamento: sintomático (hidratação,
vaporizadores, descongestionantes,
parar de fumar)
*doença pulmonar obstrutiva crônica
Bronquiolite
A bronquiolite é uma doença que se restringe a infância e em geral
a crianças com menos de 2 anos de idade.
75% das infecções bronquiolares
são causadas pelo Vírus
Respiratório Sincicial (RSV)
Família Paramyxoviridae Assim
como o vírus da cachumba, vírus
do sarampo, vírus parainfluenza
e metapneumovírus*
Vírus genoma RNA, fita simples, polaridade negativa,
capsídeo helicoidal, envelopado (100-300 nm)
*outro agente viral de bronquiolite
Vírus Respiratório Sincicial (RSV)
 Distribuição mundial
 Causa mais importante de
bronqueolite e pneumonia
em lactentes
 Surtos no inverno (ambientes
hospitalares e comunidade)
Registros trimestrais da infecção pelo RSV na
Inglaterra e País de Gales (CDSC)
 Infecção universal até o dois anos de idade
 Infecção em crianças e adultos: restrita ao TRS (resfriado)
 Infecção por RSV não provoca imunidade duradoura /
variabilidade antigênica - reinfecção é muito comum
Infecção pelo RSV em lactentes: base
imunopatológica
A infecção pelo RSV leva a necrose das
células epiteliais que revestem os
bronquíolos, gerando um processo
inflamatório e a formação de uma edema
na parede broquiolar.
 Os bronquíolos de um lactente apresentam baixo calibre e se suas
células de revestimento ficam edemaciadas pela inflamação, a
passagem de ar para dentro e para fora do alvéolo pode ficar gravemente
restrita.
 A infiltração peribrônquica pode se espalhar pelos campos pulmonares,
dando origem também a uma pneumonia intersticial.
 Evidência clínica: tosse, febre, taquipneia, chiado no peito, hipoxemia,
cianose (hospitalização: oxigênio e inalação)
RSV: Prevenção
Lavar as mãos
frequentemente
... e corretamente!
Limpeza de
superfícies
Uso de EPIs
RSV: onde ele pode estar?
RSV
Diagnóstico laboratorial
Lavado/swab nasofaríngeo: RT-PCR, IF/ELISA
Tratamento:
Não tem vacina contra
RSV
- Primariamente de suporte
(oxigênio saturação <90%)
- Ribavirina (aerossol)
- Profilaxia: anticorpo monoclonal (Synagis)
Pneumonia
Penetração de um agente
infeccioso (bactéria, vírus
ou fungos) ou irritante no
espaço alveolar
A presença de um agente agressor
provoca uma reação inflamatória
intensa – a pneumonia – que tem por
objetivo expulsar o invasor.
A pneumonia pode acometer a região
dos alvéolos pulmonares e, às vezes, os
interstícios.
Pneumonia
A grande dificuldade da pneumonia é determinar o
agente causador
Pneumonia bacteriana X Viral: Distinção
clínica por vezes difícil
Pneumonia viral: Pneumonia intersticial
característica na radiografia
Indivíduos saudáveis são suscetíveis
Infecção viral pode abrir caminho pra
infecção secundária
O impacto da pneumonia: marcadamente
mais elevado em crianças (<5 anos) e
adultos mais velhos (>50 anos)
Infecção restrita aos tecidos intersticiais do pulmão
Muitos vírus podem causar pneumonia
Proporções de patógenos detectados em crianças de 0-17 anos,
Estudo de etiologia de pneumonia de comunidade, EUA.
. N Engl J Med 2015;373:420
Pneumonia
Pneumonia
A partir do relato dos sinais e sintomas descritos, quais os
procedimentos que devem ser adotados para fechar o
diagnóstico de pneumonia:
Caracterizar se a infecção está localizada
nos pulmões:
Exame clínico: ausculta dos pulmões para
verificação de presença de secreção nos
alvéolos (estertor crepitante)
Radiografia: confirmar a inflamação nos
alvéolos (infiltração pulmonar)
Metade dos diagnósticos de pneumonia
feitos nos prontos-socorros não são
confirmados
Vírus
Influenza
1918/1920: Gripe
Espanhola: O maior
holocausto médico já
visto”
Matou cerca de 50
milhões pessoas
cienciahoje.uol.com.br/controlPanel/m
ateria/.../3096 - c
Bonde circula por cidade brasileira
carregado de caixões em 1918
A História da Gripe
Papiro médico grego com receitas,
tratamentos e encantamentos mágicos e
religiosos
Por volta do ano 2500 a.C., no Egito, o
Faraó voltou de uma viagem com febre,
corpo mole e dores por toda a parte. O
padre-médico-tesoureiro aconselhou-o a
passar o dia em repouso, tomando chá de
flores de camomila ou uma garrafada
misteriosa que continha extrato de plantas
e outros ingredientes."
cienciahoje.uol.com.br/controlPanel/materia/.../3096 -
A História da Gripe
412 a.C. na Grécia: Hipócrates: 1º relato científico de influenza:
doença respiratória que durou alguma semanas, matou muitas
pessoas e então, desapareceu
Chá de artemísia, vitamina C e alface eram recomendados pelos
gregos para quem apresentasse os sintomas da gripe.
Família: Orthomyxoviridae
Gênero:
Influenzavirus A
Espécie: vírus Influenza A
Influenzavirus B
Espécie: vírus influenza B
Classificado em subtipos
baseado nas
propriedades antigênicas
das duas proteínas de
superfície, hemaglutinina
(H) e neuraminidase (N)
humanos
suínos
equinos
aves
focas
2 linhagens
antigenicamente distintas
cocirculam no homem—
Victoria e Yamagata
humanos
Influenzavirus C
Espécie: vírus influenza C
humanos
Estrutura do vírus influenza
Microscopia eletrônica:
partículas envelopadas, capsídeo icosaédrico
diâmetro: 80-120nm
Neuraminidase
8 segmentos de
RNA fita simples
(-)
Hemaglutinina
Ribonucleoproteína do virus Influenza
Portela & Digard, 2002
Ribonucleoproteína:
RNA + NP + complexo RNA polimerase viral : PB1 + PB2 +
transcrição e replicação do RNA viral
PA
Vírus influenza
Glicoproteínas do Vírus Influenza
Hemaglutinina:
Adsorção do vírus ao receptor celular (ácido siálico)
Penetração: fusão do envelope viral com a membrana do endosoma
Neuraminidase:
Liberação do vírus da célula hospedeira (figura)
Disseminação do vírus no hospedeiro
Representação esquemática da
estrutura do trímero da HA
inserido no envelope viral.
Observe a posição do sítio de
ligação ao receptor e sítios
antigênicos em HA1 e o
peptídeo de fusão em HA2.
www.academic.brooklyn.cuny.edu/
Clivagem de HA0  essencial para a infectividade do vírus
www.nature.com
Ciclo de replicação vírus influenza
www.influenzareport.com
Transmissão do vírus influenza
AEROSSOL: até 1.000.000
PV/gotícula
Mãos
contaminadas
Influenza:
Patogenia
Transmissão:
aerossóis/fômites
Trato respiratório superior
(cels epiteliais)
Elementos de
defesa:
-Muco
- Epitélio ciliado
Sintomas (início súbito):
Febre alta, dor-degarganta, tosse, calafrios,
mialgia, dor-de-cabeça e
prostação
- IgA secretora
Invasão do TRI
Complicações
Infecção autolimitada: 3-7
dias + convalescência
Mucosa normal da traqueia
3 dias após a infecção
Influenza: complicações
–
–
–
–
Recém-natos
idosos
imunodeprimidos
Doenças cardíacas ou
pulmonares (asma)
Pneumonia viral
Pneumonia bacteriana secundária
Bronquiolite, crupe
Exacerbação de doenças pulmonares crônicas
Complicações cardíacas
Manifestações neurológicas
Duas formas epidemiológicas de
influenza ocorrem globalmente
Influenza epidêmica
(sazonal/interpandêmica):
causada pelos vírus
influenza A and B
Influenza pandêmica:
causada pelo vírus
influenza A
Resultam de mecanismos distintos de variação
antigênica nas glicoproteínas de superfície do vírus
Drift antigênico
Shift antigênico
Variação menor: drift antigênico
Genoma do vírus Influenza
Resulta do acúmulo de mutações pontuais nos genes
HA e NA
Permite o escape do vírus da
imunidade induzida pela
exposição prévia ou vacinação.
Surtos de
influenza
NÃO OCORRE MUDANÇA DO SUBTIPO VIRAL
Representação esquemática
da estrutura do trímero da
HA inserido no envelope
viral. Observe a posição
dos sítios de ligação ao
receptor e sítios
antigênicos em HA1 e o
peptídeo de fusão em HA2.
www.academic.brooklyn.cuny.edu/
Variação maior: shift antigênico
RNA segmentado
Resulta da infecção simultânea de uma célula com 2
vírus influenza A com subtipos diferentes
Rearranjo genético pode gerar
novas proteínas HA e/ou NA:
novos subtipos virais
Pandemias de
influenza
GERAÇÃO DE NOVOS SUBTIPOS VIRAIS
Shift antigênico do Vírus Influenza A
Rearranjo entre 2
amostras de Vírus
Influenza A
Evento esporádico, restrito ao Virus Influenza A, que
resulta na introdução de uma nova amostra do virus na
espécie humana para a qual uma grande parte da
população não tem imunidade
Influenza: diagnóstico laboratorial
24-72h
O diagnóstico laboratorial da gripe
deve ser feito no início da doença,
quando a eliminação viral está no seu
título máximo
Sistema Nacional de Vigilância de
Influenza (MS)
Rede Nacional de Laboratórios
• Centros de Referência: Credenciados pela OMS
dentro de uma rede global de vigilância em influenza
Nacional: Instituto Oswaldo Cruz (RJ)
Regional: Instituto Evandro Chagas (Belém), Instituto
Adolfo Lutz (SP)
• Rede de laboratórios em nível estadual associados
aos CR: (LACENs)
Influenza: diagnóstico laboratorial
Amostra clínica:
Secreção de
nasofaringe (até o 5º
dia início sintomas)
LACENs
IMUNOFLUORESCÊNCIA
INDIRETA
Uso de um painel de soros de
referência que detecta, além da
influenza, outros vírus
respiratórios de interesse (vírus
respiratório sincicial,
parainfluenza e adenovírus).
www.abcam.co.jp
Laboratórios de
Referência
Detecção direta
do genoma viral:
RT-PCR
 Isolamento em
Cultura de Células
 Isolamento em
ovos embrionados
www.nih.go.jp
A História da Gripe
Século XX: 3 grandes Pandemias
Século XXI:
2009: Gripe suína
1918: Gripe Espanhola
1957: Gripe Asiática
1968: Gripe Hong Kong
Pandemias de Influenza
1918: Gripe Espanhola (H1N1)
commons.wikimedia.org
Trecho de uma carta datada de 29/09/1918 escrita por um
médico na época da gripe espanhola
“O campo Devens fica perto de Boston e tem cerca de 50.000 homens, ou
melhor, tinha antes desta epidemia começar ... Cerca de 4 semanas atrás...
Desenvolvendo-se tão rapidamente que o campo está totalmente paralisado
... Estes homens começam com o que parece ser um simples ataque de
LaGrippe ou Influenza e quando trazidos para o hospital, eles desenvolvem
rapidamente o tipo mais viscoso de pneumonia que eu já tinha visto. Duas
horas após serem internados, eles têm as manchas Mahogany sobre todo o
peito e algumas horas mais tarde, você pode começar a observar a cianose se
estendendo a partir de seus ouvidos e se espalhando por toda a face, até que
fica difícil distinguir os negros dos brancos. Em questão de somente poucas
horas a morte chega, quando os pacientes terminam sua vida numa luta por
ar até que ficam sufocados. É horrível ! A gente pode suportar presenciar a
morte de um, dois ou 20 homens, mas ver estes pobres homens caindo como
moscas arrasa com os nossos nervos. Nós temos tido uma média de 100
mortes por dia, o que vem se mantendo ...Por muitos dias não existem
caixões e os corpos são empilhados em longas filas, uma visão chocante
muito pior do que qualquer uma vista na França após a batalha ...”
1918/19: Gripe Espanhola
~50 milhões de mortos
1968: Gripe Hong
Kong 700 mil mortos
1977: Gripe Russa
10 mil mortos
1957:Gripe Asiática
1/2 milhões mortos
H1N1
H2N2
H3N2
H1N1
2009
Pandemias de influenza
2009: Gripe suína 18 mil mortos
H1N1
Pandemia da Gripe A H1N1: Cronologia
10/04/2009 : casos de gripe
suína no México
25/04/2009: WHO eleva alerta
de pandemia para nível 4
(potencial pandêmico)
11/06/2009: WHO eleva o
risco de pandemia para fase 6
(pandemia: + 6 países)
Em 9 semanas: todas as
regiões no mundo
notificaram casos da nova
gripe para a OMS (2 meses
para disseminar)
Disseminação
da pandemia
De onde “vem” os novos tipos
de HA e NA?
• 16 tipos HA
• 9 tipos NA
– Todos circulam em aves
Influenza A: subtipos virais na natureza
Hemaglutinina
Neuraminidase
16 subtipos de H e 9 subtipos de N foram
isolados de aves. Dois subtipos de H e N
foram mais recentemente identificados
em morcegos (H17 and H18, e N10 and
N11)
Influenza aviário
Reservatórios do vírus na natureza
Aves selvagens (migratórias):
Aves aquáticas e costeiras
Fonte de novas linhagens do vírus
que infectam espécies domésticas
de aves e mamíferos
galinha
peru
pato
codorna
faisão
suínos
equinos
mais
vulneráveis
à infecção
Influenza em aves selvagens: infecção localizada no trato
respiratório ou gastrointestinal sem manifestação clínica
Vírus replica predominantemente no
trato intestinal de aves aquáticas
sendo disseminado pela
contaminação fecal da água
www.iowadnr.gov
www.biologycorner.com
Transmissão do virus influenza A de aves selvagens
para animais domésticos
Ocorre em fazendas ou em arrozais ao
longo das rotas de aves migratórias
Como são formados os novos subtipos ?
Suínos: recipientes
de mistura
Infectado por subtipos
de aves e humanos
Origem do vírus influenza A (H1N1)
X
X
“Every influenza outbreak or pandemic is unique”
H1N1: triplo rearranjo
Avian
Human H3N2
Avian
Classical swine
H1N1
Eurasian avian-like swine
H1N1 lineage
Classical swine H1N1
Pode ocorrer a transmissão direta do
vírus influenza de aves para o homem ?
Bird flu H5N1?
Emergência de ameaças
pandêmicas
H5N1
• Em 1997, um menino de 3 anos em Hong
Kong desenvolveu uma doença respiratória
aguda e foi a óbito. Um vírus influenza
composto inteiramente de genes aviários foi
isolado desse paciente, constituindo a
primeira detecção da infecção pelo virus
influenza A aviário no homem.
Vírus influenza aviária (H5N1)
• H5N1: amostra altamente patogênica, surtos graves
em aves domésticas em partes da Ásia e Oriente
Médio
• Casos humanos: 856 casos em 16 países (Indonésia,
Vietnam e Egito) desde 2003 (452 óbitos, 60% TF)
• Casos humanos ocorreram em pessoas que tiveram
contato direto com aves. Transmissão sustentada
pessoa-pessoa ainda não foi evidenciada
Barreira de especificidade de receptor
dos vírus influenza restringe o espectro
de hospedeiro
HA reconhece o ácido
siálico e tb como ele se liga
ao resíduo de galactose
Influenza aviário: HA
reconhece ácido siálico
ligado a galactose com
Influenza humano: HA
reconhece ácido siálico
ligado a galactose com
ligações -2,3
ligações -2,6
Suíno (hospedeiro intermediário): células do
epitélio respiratório com ácido siálico ligado a
galactose com ligações -2,3 e -2,6
Como explicar a infecção do vírus H5 da Ave  Homem?
Células pulmonares do homem com ácido siálico ligado a
galactose com ligações
-2,3
www.hsph.harvard.edu
Maio 2013: Um novo vírus influenza de origem aviária
detectado no homem (H7N9) com potencial pandêmico
Em março de 2013, três moradores urbanos de Xangai e de
Anhui, na China, apresentaram uma infecção grave do TRI
causada por uma nova amostra recombinante do vírus
influenza de origem aviária (H7N9), subtipo este associada à
doença respiratória grave e fatal em aves e humanos.
n engl j med 368;20 nejm.1888 org may 16, 2013
Infecções humanas com o vírus influenza A
aviário H7N9 na China (FAO)
Fev 2003 a 19 Fev
2017: 1258 casos
humanos confirmados
com 516 óbitos
Disseminação do vírus
nos mercados de aves
vivas da China
http://www.fao.org/ag/againfo/programmes/en/empres/H7N9/situation_update.html
H7N9: comércio de aves vivas
Para os cientistas este comércio deveria
ser interrompido na China (criação de
abatedouros centralizados)
E a história não tem fim...
Possíveis hospedeiros do vírus
influenza
cão
2004
H3N8
H3N8
H5N2
H7N9
2013
ricochetscience.com
Tratamento
Inibidores de Neuraminidase (Influenza A e B)
Oseltamivir (Tamiflu®, oral) e Zanamivir (Relenza®, inalatório)
Uso terapêutico e
profilático
Todos os inibidores de neuraminidase
licenciados são mais eficazes quando
administrados precocemente na infecção
(48 horas do início da doença)
www.ff.up.pt
Imunização
Método mais eficaz para
prevenir e controlar a
infecção pelo vírus influenza
Vacina inativada
trivalente:
Influenza A (H1N1 e
H3N2) + Influenza B
Preparadas
anualmente
Composição da vacina de gripe
para 2017
Anunciada pela ANVISA
em 31 outubro/2016
Influenza A/Michigan/45/2015 (H1N1),
Influenza A/Hong Kong/4801/2014
(H3N2)
Influenza B/Brisbane/60/2008.
Vacina de gripe
licenciada pela ANVISA
em 2015: quadrivalente
Influenza A/H1N1, Influenza A/H3N2, +
duas cepas do vírus Influenza B (vírus
Influenza B, subtipo Phuket/3073/2013)
MAR/ABR
CDC
MAI
JUN
JUL
AGO
Grupos prioritários
para vacinação
–
–
–
–
–
–
Indivíduos com 60 anos ou mais
Crianças 6 meses a < 5 anos
Gestantes e puérperas (até 45 dias após o parto)
Profissionais de saúde
Povos indígenas
População privada de liberdade e funcionários do sistema
prisional
– Pessoas portadoras de doenças crônicas não transmissíveis
– Professores
PÚBLICO ALVO: ~50 MILHÕES DE PESSOAS
“There is nothing permanent
except change”
Heraclitus