A pesquisa em pediatria Dificuldades, problemas e o placebo

Centro de Atendimento e Apoio ao Adolescente Universidade Federal de São Paulo -­‐ UNIFESP A pesquisa em pediatria
Dificuldades, problemas e o placebo
Prof. Dr. Mauro Fisberg
Prof. Associado Departamento de PediatriaEscola Paulista de Medicina – UNIFESP
Coordenador Centro de Dificuldades AlimentaresInstituto Pensi- Hospital Infantil Sabara
Nutrociência Assessoria em Nutrologia
www.nutrociencia.com.br
Abertura de interesses
Speaker em eventos – Abbott, Danone, Nestlé, Sanofi,
Pfizer , Nutrociencia, Mondelez
—  Membro de Boards Científicos – Abbott, Danone
Research and Danone Institute International, ILSI
Brazil, Mead Johnson
—  Apoio a projetos de pesquisa – Abbott, Abia, Abip, Abir,
Abitrigo, Anib, CNPq, Danone Research, Fapesp, Fap
Unifesp, Nestlé, Recofarma
—  Não tenho vínculos empregatícios, ações,
participações nas empresas e não permito
interferência em conteúdos de publicações ou
aulas.
— 
Centro de Atendimento e Apoio ao Adolescente Universidade Federal de São Paulo -­‐ UNIFESP Centro de Atendimento e Apoio ao Adolescente Universidade Federal de São Paulo -­‐ UNIFESP Classificação etária: cada subgrupo tem indicações diferentes Prematuros Neonatal a termo (< IG 36s) ( até 27 dias) Crianças 28 dias – 23 meses Crianças 2-­‐11 anos Adolescentes 12-­‐18 anos Critérios de estudos Centro de Atendimento e Apoio ao Adolescente Universidade Federal de São Paulo -­‐ UNIFESP Regulamentação da inclusão de pacientes pediátricos em estudos: (EUA) Pediatric rule: Necessidade obrigatória de testes de segurança e eficácia medicamentosa em crianças Best PharmaceuDcals for children act: Em troca, a indústria ganha 6 meses de vendas sem compeGção comercial. Tipos de estudos em pediatria: Ensaio clínico Comparações de bioequivalência: adultos x crianças Estudos de farmacocinéFca: dosagem x faixa etária pediátrica Critérios de estudos Centro de Atendimento e Apoio ao Adolescente Universidade Federal de São Paulo -­‐ UNIFESP Necessidades: Idade Posologia Ajustes etários Processo-­‐
doença Desenvolv. Ksico Fácil administração Boa recepGvidade (sabor e volume) Dosagem adequada Excipientes seguros Boa biodisponibilidade Baixa frequência de administração Instrumentos adequados para dosagem/adm. Cápsula e embalagem “child proof” Critérios de estudos Necessidades pediátricas Centro de Atendimento e Apoio ao Adolescente Universidade Federal de São Paulo -­‐ UNIFESP Baixa adesão leva a... Falha terapêuDca Criação de resistências Critérios de estudos Necessidades pediátricas Centro de Atendimento e Apoio ao Adolescente Universidade Federal de São Paulo -­‐ UNIFESP Estudos em pediatria já resultaram em: Mais de
350
Mais de
150
Produtos lançados com novas informações pediátricas Produtos com revisões em segurança pós lançamento (foco em pediatria) FDA 2012 Critérios de estudos Necessidades pediátricas Desenho e seleção de estudos em pediatria Centro de Atendimento e Apoio ao Adolescente Universidade Federal de São Paulo -­‐ UNIFESP Estudos em pediatria já resultaram em: Mais de
350
Mais de
150
Produtos lançados com novas informações pediátricas Produtos com revisões em segurança pós lançamento (foco em pediatria) FDA 2012 Critérios de estudos Necessidades pediátricas Desenho e seleção de estudos em pediatria Farmacocinética - Pharmacokinetics - PK
descreve a relação concentração da droga no
tempo, resultante de administração de uma
determinada dose de um fármaco…
Farmacodinâmica – Pharmacodynamics - PD
é o efeito observado de uma determinada
concentração de um fármaco…
Centro de Atendimento e Apoio ao Adolescente Universidade Federal de São Paulo -­‐ UNIFESP Em relação a resultados -­‐ 50% dos estudos falham: Baixo tamanho amostral Parâmetros mal definidos Correlações PK-­‐
PD não estabelecidas Dosagens planejadas incorretamente Inviabilidade do estudo Impedimentos éGcos Critérios de estudos Necessidades pediátricas Desenho e seleção de estudos em pediatria Centro de Atendimento e Apoio ao Adolescente Universidade Federal de São Paulo -­‐ UNIFESP Podemos adaptar protocolos realizados com adultos? q  Protocolos devem ser específicos para cada população q  Indicadores e parâmetros uGlizados para crianças são diferentes de adultos q  Variabilidade do desenvolvimento infanGl deve ser considerada nos critérios de inclusão, cálculo amostral e análise q  Desenho do estudo deve ser práGco – ganhar adesão da família Desenho inadequado ↓ recrutamento e adesão ↑custo e atrasos no cronograma Critérios de estudos Necessidades pediátricas Desenho e seleção de estudos em pediatria Centro de Atendimento e Apoio ao Adolescente Universidade Federal de São Paulo -­‐ UNIFESP Parâmetros específicos para pediatria Peso
Estatura
Função da tireóide e IGF-1
Estrutura óssea
Maturação sexual
Físicos Comportamentais CogniFvos Atenção
Memória
Aprendizado
Linguagem
Child behavioural checklist” (CBCL)
Interação social escolar
Desenv. Mental e comportamental
Neonatos: efeitos da prematuridade
Critérios de estudos Necessidades pediátricas Desenho e seleção de estudos em pediatria Centro de Atendimento e Apoio ao Adolescente Universidade Federal de São Paulo -­‐ UNIFESP Fluxo de decisão: integração PK-­‐PD Hipótese (Pediatria x adultos) o  Progressão da doença similar? o  Resposta à intervenção Similar? Não Sim para ambas o  Condução de estudos PK o  Condução de estudos de segurança Não Existe alguma medida PD que pode ser usada para prever a eficácia? Sim Relação dosagem-­‐resposta (D-­‐R) similar entre crianças e adultos?? Não Sim o  Condução de estudos PK para aGngir níveis similares aos de adultos o  Condução de estudos de segurança o  Condução de estudos PK para descobrir relação D-­‐R e medida PD o  Condução de estudos de segurança Critérios de estudos Necessidades pediátricas Desenho e seleção de estudos em pediatria Centro de Atendimento e Apoio ao Adolescente Universidade Federal de São Paulo -­‐ UNIFESP Fluxo de decisão: integração PK-­‐PD Hipótese (Pediatria x adultos) o  Progressão da doença similar? o  Resposta à intervenção Similar? Então quase tudo
o  Condução de estudos PK Relação dosagem-­‐resposta (D-­‐R) Resume-se
em
o  Condução de estudos de segurança similar entre crianças e adultos?? Não Não Sim para ambas Não Sim o  Condução de estudos PK para Testes de fármaco
cinética
aGngir níveis similares aos de Existe alguma medida PD que pode ser usada para prever a eficácia? Sim adultos o  Condução de estudos de segurança o  Condução de estudos PK para descobrir relação D-­‐R e medida PD o  Condução de estudos de segurança Critérios de estudos Necessidades pediátricas Desenho e seleção de estudos em pediatria Centro de Atendimento e Apoio ao Adolescente Universidade Federal de São Paulo -­‐ UNIFESP Dosagens e viabilidade Tratamentos de longa duração ou recorrentes podem necessitar: q  Acompanhamento do desenvolvimento e padrões de crescimento q  Necessidade de consenGmento/assenGmento em diferentes pontos do estudo q  Criança pode assenGr e recusar no momento da intervenção q  Considerar pontos de logísGca: q  RoGna escolar – horários de administração rígidos dificultam a adesão q  Diferentes cuidadores q  RoGna de trabalho dos pais q  Dosagem não pode ser baseada nas experiências com adultos Critérios de estudos Necessidades pediátricas Desenho e seleção de estudos em pediatria Centro de Atendimento e Apoio ao Adolescente Universidade Federal de São Paulo -­‐ UNIFESP Risco ao paciente Considerações éFcas Uso limitado de placebo Proteção éFca ÉGca pediátrica ≠ éGca adulto Envolve os pais Acomp. terapêuGco pós-­‐
desfecho Riscos: apesar da aprovação dos pais, pode afetar todo os ambiente familiar Critérios de estudos Consent. dos pais Assent. da criança Monitoram.
dos dados Necessidades pediátricas Desenho e seleção de estudos em pediatria Centro de Atendimento e Apoio ao Adolescente Universidade Federal de São Paulo -­‐ UNIFESP Guidelines para consenFmento e assenFmento adequados Resolução CNS n.251 (07/08/1997): aprovação bioéGca depende da presença de risco ao paciente. Risco aceitável: Não excede riscos do coGdiano dos sujeitos; os medicamentos testados já são consumidos pela população; Risco mínimo equivalente: A probabilidade e magnitude de risco ou desconforto antecipados na pesquisa não deve ser maior que aquela encontrada nas aGvidades diárias do sujeito ou na realização de exames de roGna. Definição varia conforme CEP do país (2011 Pediatric Clinical research Webinar series) Risco proporcionado: quando há bastante conhecimento a respeito da droga analisada, podendo-­‐se avaliar qualitaGva e quanGtaGvamente sua magnitude. Critérios de estudos Necessidades pediátricas Desenho e seleção de estudos em pediatria Centro de Atendimento e Apoio ao Adolescente Universidade Federal de São Paulo -­‐ UNIFESP Princípios éFcos a serem considerados Beneficência Não-­‐
maleficência Acompanhamento clínico Riscos à criança Obtenção de informações que podem beneficiar a população Custos e inconveniências para a família BeneKcio para a criança Dissidência Critérios de estudos Necessidades pediátricas Desenho e seleção de estudos em pediatria Centro de Atendimento e Apoio ao Adolescente Universidade Federal de São Paulo -­‐ UNIFESP Era medieval: “Cantar placebos” -­‐ mulheres eram pagas para cantar em velórios no lugar das famílias Conotação pejoraGva: “adulador” “bajulador”, LaFm: “Placere” = Eu agradarei 1785: Dicionário médico – “Medicação que serve para agradar o paciente” Cura através da crença de que estamos sendo curados. Critérios de estudos Necessidades pediátricas Desenho e seleção de estudos em pediatria Placebo Centro de Atendimento e Apoio ao Adolescente Universidade Federal de São Paulo -­‐ UNIFESP Exemplos: Quando hamsters foram levados a a c r e d i t a r q u e e r a i n v e r n o , s e u metabolismo foi reduzido para preservar energia. Aqueles que acreditam ter bebido álcool (sem ingestão alcoólica) se sentem bêbados e têm realmente o julgamento prejudicado. Fatores culturais influenciam a maneira c o m o o e f e i t o p l a c e b o s e manifesta: alguns países recebem melhor comprimidos, outros, injeções. Cor, tamanho e preço podem alterar o efeito placebo. (ex. medicações genéricas x de laboratórios) Critérios de estudos Necessidades pediátricas Desenho e seleção de estudos em pediatria Placebo Centro de Atendimento e Apoio ao Adolescente Universidade Federal de São Paulo -­‐ UNIFESP Onde podemos aplicar placebo em pediatria? TemáFca Cefaléias Desenho (exemplos) Resultados Esposito (2003) à Randomizado, duplo cego e cruzado com placebo, Não houve diferença com 32 crianças para testar a eficácia da fluoxeGna na profilaxia da entre droga e placebo. cefaléia. Dose droga/placebo segundo peso por 3 meses / pausa de 1 mês / intervenção por 3 meses. Furuta et al (2003) à Randomizado, duplo cego e cruzado com placebo para avaliar a segurança e eficácia do tratamento homeopáGco em crianças de 3 a 7 anos (por 4 meses). Grupo placebo recebeu medicação homeopáGca sem princípio aGvo. Não houve diferença entre droga e placebo. A m e d i c a ç ã o n ã o p r o v o c o u e f e i t o s adversos nas crianças. Bagni et al, 2009 à Randomizado, duplo cego e cruzado com placebo ForFficação para verificar o impacto da forGficação do arroz com ferro no quadro de de alimentos anemia de crianças (1 a 5 anos). O grupo placebo recebeu arroz sem forGficação. A i n t e r v e n ç ã o contribuiu para a redução da anemia nas crianças. HomeopaFa Epifanio et al 2012 à Randomizado, duplo cego e cruzado com placebo O esGmulante foi bem EsFmulantes para avaliar a ação de esGmulantes de apeGte em crianças com fibrose tolerado e apresentou císGca (5-­‐18 anos). O grupo placebo recebeu xarope sem princípio aGvo. efeitos no ganho de de apeFte peso. Critérios de estudos Necessidades pediátricas Desenho e seleção de estudos em pediatria Placebo Centro de Atendimento e Apoio ao Adolescente Universidade Federal de São Paulo -­‐ UNIFESP Onde podemos aplicar placebo em pediatria? TemáFca Desenho (exemplos) Resultados Possobon et al (2003) à Randomizado, duplo cego e cruzado com placebo, com 6 crianças com comportamento não Distúrbios de colaboraGvo durante tratamento odontológico, para conduta avaliação do uso de diazepam. O grupo controle recebeu medicação sem princípio aGvo. 5 crianças não permiGram o tratamento. Para 1 criança, a medicação teve efeito no controle do comportamento. Silva et al (2006) à Randomizado, unicego e cruzado com Suplementação placebo, para avaliar a eficácia da suplementação com zinco na redução de anemia. O grupo placebo recebeu xarope sem nutricional suplementação. A intervenção contribuiu para a redução da anemia nas crianças. Hegar et al (2013) à Randomizado, duplo cego e cruzado O probióGco testado não U s o d e com placebo, realizado com crianças tratadas com omeprazol r e d u z i u o r i s c o d e para avaliar influência no supercrescimento bacteriano. O supercrescimento bacteriano. probióFcos grupo placebo recebeu cápsulas sem probióGcos. Milani et al (2004) à Randomizado, duplo cego e cruzado com duplo-­‐placebo, para avaliar a eficácia de budesonida x Asma e alergias prednisona em crianças com asma. O grupo placebo I recebeu medicação inalatória sem princípio aGvo e o placebo II recebeu corGcoide via oral e inalatório sem princípio aGvo. Critérios de estudos Necessidades pediátricas A s d r o g a s f o r a m b e m toleradas, a adm. de dose ú n i c a d e b u d e s o n i d a p r o m o v e u r e s p o s t a comparável à prednisona oral. Desenho e seleção de estudos em pediatria Placebo Centro de Atendimento e Apoio ao Adolescente Universidade Federal de São Paulo -­‐ UNIFESP Onde podemos aplicar placebo em pediatria? TemáFca Febres Doenças do TGI Desenho (exemplos) Resultados Meremikwu et al 2002 à (revisão sistemáGca) randomizados controlados comparando 1) paracetamol com placebo ou ausência de tratamento e (2) paracetamol com métodos de resfriamento em crianças com febre de origem infecciosa. O grupo placebo recebeu medicação sem princípio aGvo. Não há evidência suficiente para mostrar se paracetamol i n fl u e n c i o u o r i s c o d e convulsões febris. O número de crianças com leves eventos adversos não diferiram entre paracetamol e placebo. JAMA 2013 à Randomizado, duplo cego e cruzado com placebo, para determinar se a talidomida é eficaz em induzir a remissão na doença de Crohn refratária em crianças. O grupo placebo recebeu medicação sem princípio aGvo por 8 semanas. A talidomida em comparação com placebo resultou em remissão clínica na oitava semana de tratamento e na manutenção da remissão por longo prazo. Entre outros... Critérios de estudos Necessidades pediátricas Desenho e seleção de estudos em pediatria Placebo Centro de Atendimento e Apoio ao Adolescente Universidade Federal de São Paulo -­‐ UNIFESP Dificuldades no uso de placebo em pediatria q  Crianças não podem fornecer consenGmento -­‐ Autorização de ambos pais necessária; q  Testes Cegos: os pais também precisam ser “enganados” q  Precisa ser jusGficado do ponto de vista éGco e cienyfico Condições não ideais: Uso de placebo é aceitável se não houver terapia adequada ou aprovada Importante minimizar o uso de placebo ao máximo: q  N. sujeitos q  Duração do estudo q  Processo de randomização q  Critério de desconGnuação do estudo pré-­‐definido Critérios de estudos Necessidades pediátricas Desenho e seleção de estudos em pediatria Placebo Centro de Atendimento e Apoio ao Adolescente Universidade Federal de São Paulo -­‐ UNIFESP Uso off-­‐label Quando a medicação é uDlizada para finalidades que não constam na bula. Exemplo: Uso de anDalérgicos para insônia q  Falta de aprovação por estudos insuficientes (casos pediatria) q  Pode oferecer risco aos pacientes Brassica et al (2009): 9,5% das medicações prescritas não eram indicados, sendo que 18% foram expostos a pelo menos 1 item sem indicação. Santos et al (2009): 39% das medicações prescritas Gveram pelo menos um medicamento de uso off label prescrito, cerca de 6% foram classificados como potencialmente perigosos. O uso off label de medicações não é aprovado pela ANVISA e não deve ser generalizado, mas... Critérios de estudos Necessidades pediátricas Desenho e seleção de estudos em pediatria Placebo OffLabel Whoever undertakes to set
himself up
as a Judge in the field of truth
and
knowledge is shipwrecked by
the
laughter of gods.
Albert Einstein, Aphorisms for Leo
Nutrociência: Prof Dr Mauro Fisberg ( www.nutrociencia.com.br )
§  Integrante do Instituto Pensi – Fundação José Luiz
Setúbal
§  Centro exclusivo de Pesquisa, Diagnóstico e
Tratamento de Dificuldade Alimentar Pediátrica
§  Atendimento Multidisciplinar Integrado
§  Exames Laboratoriais e de Imagem
§  Atendimento Ambulatorial e Hospitalar
§  Integração com demais Setores do Hospital Sabará
§  Baixo Custo de Implementação
§  Parceria com Instituições Pediátricas Internacionais
Centro de Pesquisas
Dificuldades alimentares e nutrição
infantil
§  Parcerias com laboratórios e indústria de alimentos
§  Projetos de investigação epidemiológica de
carências vitamínico minerais
§  Projetos de intervenção em obesidade- atividade
física e modificação de hábitos de vida
§  Avaliação de oligoelementos e alimentos funcionais
§  Biomarcadores e polimorfismos para deficiências e
excessos nutricionais
§  Parceria com universidades do pais e do exterior
Possibilidades não
assistenciais
§  Recebimento de profissionais e estudantes para aperfeiçoamento e treinamento em serviço §  Grupos de discussão de casos com profissionais de outras áreas da saúde e educação §  Análise de grupos focais §  Treinamento de profissionais de saúde em atendimento integrado §  Cursos de extensão, lato senso e aprimoramento §  Treinamento de profissionais de laboratórios ou indústrias da alimentação em consultas médicas ou de outros profissionais ( câmara de Gesell-­‐ espelho espião) Nutrociência: Prof Dr Mauro Fisberg ( www.nutrociencia.com.br )
Mauro Fisberg , Raquel Gama, Maici Ciari (pediatria) Patrícia Junqueira, Cláudia Cassia Ramos (fono) Priscila Maximiano, Abykeyla Mellisse Tosai (nutrição) Rachel Machado (pesquisa)
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Nutrociência: Prof Dr Mauro Fisberg ( www.nutrociencia.com.br )
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