Boletim do CIM (Março/Abril 2003)

c e n t r o
d e
i n f o r m a ç ã o
d o
m e d i c a m e n t o
ORDEM DOS FARMACÊUTICOS
Importância terapêutica dos radiofármacos
Os radiofármacos utilizados na prática clínica de Medicina Nuclear apresentam características de diagnóstico ou
terapêutica. Um radiofármaco consiste na ligação de um
componente radioactivo a um composto químico, tendo
este último a capacidade de formar ligações covalentes.
Este conjunto localiza-se no órgão alvo ou sistema de
interesse, devido à biodistribuição natural do fármaco,
não devendo desenvolver qualquer tipo de toxicidade ou
reacção adversa. Os radiofármacos são administrados
geralmente por via endovenosa, em quantidades da ordem dos microgramas.
Os detectores de radiação avaliam a distribuição do material radioactivo no corpo humano, determinando a fixação e excreção deste a partir de um determinado órgão.
A imagem cintigráfica possui a capacidade de revelar a
radiação γ e X emitida pelo material radioactivo localizado no sistema biológico. A radiação γ é gerada durante
a desintegração de um núcleo atómico instável, sendo
de grande utilidade em diagnóstico. O tipo de radiação
emitida e a velocidade à qual o núcleo se desintegra dependem do elemento radioactivo.
O Tecnécio é um metal de transição, estando situado
no grupo VII B da Tabela Periódica, localizado entre
o Manganésio e o Rénio, apresentando estados de
oxidação que variam entre (-1) e (+7). A sua forma
metastável (99mTc) apresenta um tempo de semivida
física (T 1⁄2 ) de 6,02 horas, com emissão de radiação
γ de energia 140keV. Esta radiação apresenta poder
penetrante suficiente para permitir que uma fracção
razoável (30 a 50%) se liberte do corpo humano e
seja captada pelo detector. A radiação que interactua é
absorvida pelo detector, dando informação útil relativa
à distribuição da actividade no doente. O pertecnetato
de sódio (Na99mTcO4), como fonte de obtenção do 99mTc,
provém directamente do gerador de Molibdénio/Tecnécio
(99Mo/99mTc). O 99mTc é o elemento utilizado com maior
frequência no diagnóstico em estudos de Medicina
Nuclear. O 99mTcO4- possui características semelhantes
ao Iodo, podendo ser administrado por via oral ou
endovenosa. É concentrado selectivamente, mas não
incorporado, na tiróide, glândulas salivares, estômago
e plexo coróide. O seu desaparecimento do plasma
ocorre como uma função multiexponencial após 15 a 20
minutos da sua administração, em que 50% é diluído nos
espaços extravasculares. A quantidade que permanece
irá desaparecer do plasma com uma vida média de cerca
de 3 horas. Verifica-se que 20 a 30% da dose injectada
é excretada lentamente nas fezes. O estômago é o maior
órgão a captar, contendo 20 a 25% da dose injectada
às 4 horas. O 99mTc é um elemento capaz de se ligar, de
maneira covalente, a determinadas estruturas químicas
possuindo grupos electrodadores. Sendo assim, este
apresenta a capacidade de ligação efectiva a compostos
químicos que apresentam determinado tropismo para
órgãos ou sistemas orgânicos específicos. Por exemplo,
os polifosfato, pirofosfato e difosfonato, marcados com
99m
Tc, são os agentes diagnósticos de imagem mais
utilizados. Após 15 a 20 minutos da sua administração
endovenosa, cerca de 50 a 60% da dose injectada é
localizada no esqueleto. A restante parte é distribuída
pelos tecidos moles e plasma, com posterior excreção
lenta na urina. Cerca de 20 a 30% da dose injectada
é excretada ou captada pelos rins após 3 horas. O polifosfato apresenta clearance plasmática baixa, dando
imagens de menor qualidade. Por outro lado, o metilenodifosfonato apresenta a clearance plasmática superior
de todos estes compostos. Este apresenta uma fixação
óssea electiva, rápida clearance sanguínea e aumento
da captação óssea, evidenciando uma profusa eliminação urinária. Os análogos dos pirofosfatos apresentam
fixação nos cristais de hidroxiapatite, possuindo um
mecanismo de quimioadsorção.
A cintigrafia osteoarticular é um método de elevada
sensibilidade e precocidade na detecção das alterações
fisiológicas no osso, causadas por traumatismo, isquémia, infecção e processos neoplásicos. Esta avalia a extensão, evolução ou remissão de processos patológicos
e controlo pós-terapêutico. Este método permite correlacionar imagens cintigráficas com imagens de maior
detalhe anatómico, como as obtidas com a radiologia
convencional, TAC e ressonância magnética nuclear. A fixação dos fosfatos reflecte a actividade metabólica e a
vascularização do tecido ósseo. O método possui como
indicações clínicas o diagnóstico da doença metastática,
com origem na próstata, mama, pulmão, rim e cólon,
fracturas de stress, patológicas e radiologicamente ocul-
Março/Abril 2003
Boletim do CIM
Director: J. A. Aranda da Silva
Boletim do CIM
Março/Abril 2003
tas, próteses articulares, osteomielite, necrose avascular,
doença de Legg-Calvé-Perthes, situações pós-traumáticas, corticoterapia, radioterapia, doença óssea metabólica, osteodistrofia renal, osteomalácia, algodistrofia
simpática, artrites, doença de Paget e osteoartrofia hipertrófica pulmonar.
A oncologia nuclear permite o estudo de neoplasias,
através do uso de radiofármacos com metabolismo
adequado, dando informação anatómica, fisiológica
e metabólica do sistema biológico em estudo. O Gálio
67 permite o estadiamento clínico de neoplasias, avaliação da resposta terapêutica e caracterização da massa
tumoral residual versus processo de fibrose. O Tálio
201 e o sestamibi marcado com Tecnécio permitem o
estudo de adenomas paratiroideos e controlo pós-terapêutico de carcinomas da tiróide, assim como na
avaliação de gliomas malignos, linfomas de pequeno
grau de malignidade e, em mamocintigrafia, na detecção
do carcinoma da mama. O metaiodobenzilguanetidina
marcado com Iodo 123 compete com a norepinefrina
no armazenamento intraneuronal, apresentando alguma fixação hepática, esplénica, pulmonar e a nível das
glândulas supra-renais. Utiliza-se frequentemente no
diagnóstico dos feocromocitomas, neuroblastomas,
paragangliomas e quemodectomas. O pentatreótido,
por seu lado, é um octo aminoácido análogo da somatostatina, podendo ser marcado com Indio111. A somatostatina apresenta-se geralmente elevada em tumores
neuroendócrinos e noutros receptores, como no cérebro, pâncreas, tubo digestivo e células medulares da
tiróide. Os difosfonatos marcados com Tecnécio e a
fluordesoxiglicose marcada com Flúor18 (FDG-18)
permitem o estadiamento tumoral, detecção de metástases e controlo pós-terapêutico. A tomografia de emissão por positrões apresenta a capacidade para medir
a glicólise nos tecidos. Esta técnica possui elevada
resolução de imagem sendo, no entanto, dispendiosa
e difícil de obter. A FDG-18 fixa-se em determinado tipo
de tumores malignos, como marcador não específico
da elevada actividade metabólica na proliferação tecidular. Esta permite o estadiamento inicial do carcinoma
do pulmão, linfomas, carcinomas do cólon e da tiróide.
Este radiofármaco promove a avaliação do grau de
malignidade correlacionando-o com a sua actividade
glicolítica, nomeadamente nos astrocitomas, tumores
da cabeça e pescoço. Permite a caracterização de
nódulos solitários do pulmão, diagnóstico diferencial
para pancreatite e carcinoma, acompanhamento terapêutico e pós-terapêutico de várias neoplasias, diagnóstico de recidivas ou metástases, localização de citostáticos e detecção de nódulos mamários. Esta técnica
cintigráfica apresenta-se muito útil na detecção e
caracterização de diferentes neoplasias e suas metástases, promovendo uma melhor capacidade de diagnóstico.
Os anticorpos monoclonais e seus fragmentos apresentam elevada sensibilidade para diagnóstico de recidivas em carcinomas colo-rectais, localizados na pélvis
ou em localização extra-hepática no abdómen, permitindo igualmente o tratamento em recidivas do carci-
noma da próstata e tecidos moles. Verifica-se recentemente o desenvolvimento de anticorpos monoclonais
para o carcinoma da mama e para o melanoma, assim
como de fragmentos marcados com emissores β no
tratamento de linfomas e leucemias. O maior problema
no tratamento de doentes com administração interna
de radionúclidos é o cálculo da dose de radiação que
se pretende que atinja o alvo. O cálculo da dose de
radiação requer rigor nas características físicas de
decaimento do radionúclido e da sua distribuição no
organismo. Torna-se por vezes difícil a administração da dose deste radiotraçador ao doente. O Estrôncio89 e Samário153 são emissores β que se localizam
no osso, com captação em metástases osteoblásticas, promovendo a terapêutica paliativa com eficácia
na diminuição da dor óssea após 1 a 4 semanas. No
entanto, antes da sua administração deve excluir-se a
possibilidade de compressão medular, fracturas patológicas e tumor dos tecidos moles com invasão óssea.
Pode apresentar, porém, efeitos secundários, como a
citopenia e aumento transitório das dores, entre os 10
a 14 dias iniciais. Na radioterapia metabólica utilizam-se geralmente etilésteres de ácidos gordos marcados
com Iodo131, apresentando grande utilização no tratamento do hepatocarcinoma. Estes são frequentemente utilizados em tumores primários malignos do
fígado.
Verifica-se um enorme interesse pela comunidade científica e médica mundial, no sentido de desenvolvimento
de radiofármacos com maior especificidade de ligação a
receptores específicos, de maneira a permitir o diagnóstico e mesmo a terapêutica.
Jorge Manuel Pereira Veiga
Licenciado em Farmácia
Licenciado em Bioquímica
Especialista de Radiofarmácia
Serviço de Farmácia e de Medicina Nuclear dos HUC
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Entre os métodos hormonais de contracepção, os contraceptivos orais combinados (COC) são o método mais amplamente utilizado. São de uso simples, apresentam uma
elevada eficácia quando correctamente utilizados e são de
fácil reversibilidade. O seu perfil de segurança é bastante
favorável, apesar de os COCs com progestagéneos chamados de 3.ª geração – desogestrel e gestodeno, apresentarem um risco superior, ainda que pequeno, de tromboembolismo venoso comparativamente aos com levonorgestrel.
Apesar de os métodos contraceptivos actuais, nomeadamente os COCs, serem já bastante eficazes e seguros,
existe ainda um número considerável de utilizadoras que tem
dificuldade no cumprimento dos esquemas de administração
ou que suspende a terapêutica por efeitos adversos, o
que resulta em muitas gravidezes não planeadas. Daí a
necessidade de se desenvolverem alternativas mais fáceis
de utilizar, melhor toleradas e ainda mais eficazes.
Alguns dos novos desenvolvimentos nesta área são de
seguida descritos, não se pretendendo, contudo, um apanhado exaustivo, mas sim referir algumas das inovações
mais relevantes.
CONTRACEPTIVOS ORAIS
Redução na dosagem. Alguns efeitos adversos dos COCs
estão relacionados com a dose hormonal administrada, nomeadamente o risco de certos efeitos cardiovasculares, que é
maior para maiores doses do estrogéneo. Tem havido, portanto, a tendência de reduzir as dosagens, de forma a melhorar a sua relação benefício-risco. Os COCs contendo 20 µg
de etinilestradiol (EE), comercializados desde há alguns anos,
parecem manter a eficácia contraceptiva de COCs com teor
superior de estrogéneo, mas permitem um desenvolvimento
folicular superior na semana de pausa. Assim, ao reduzir
ainda mais a dose de EE, pode-se comprometer a eficácia
contraceptiva, especialmente durante o intervalo de descanso,
e o controle do ciclo, com maior incidência de hemorragias
intermenstruais. Para obviar estes riscos, os novos COCs
recentemente introduzidos, contendo 15 µg de EE e 60 µg
de desogestrel (DSG), por comprimido, são administrados
ao longo de 24 dias, seguindo-se 4 comprimidos de placebo.
Ao aumentar o número de dias de toma, obtém-se uma inibição eficaz da ovulação, reduzindo a dose hormonal total.
Ensaios efectuados indicam que este regime apresenta uma
boa eficácia contraceptiva com um controle de ciclo razoável,
mas inferior ao obtido com a administração de uma associação de 20 µg de EE e 150 µg de DSG.
Novos progestagéneos. A drospirenona (DPR), recentemente introduzida numa associação de 3 mg com 30 µg de EE,
é um derivado da espironolactona com actividade progestagénica, antiandrogénica e antimineralocorticóide. Este efeito
poderia contrariar a retenção de fluidos secundária à toma
de COCs. Esta associação foi avaliada em ensaios comparativos
com um COC contendo 30 µg de EE e 150 µg de DSG. A eficácia contraceptiva e o controle do ciclo foram semelhantes
nos 2 grupos, bem como o tipo e incidência dos principais
efeitos adversos relatados. Parece ter efeitos mais benéficos
no peso corporal, mas a relevância clínica deste facto não
está estabelecida. Também produz efeitos positivos no acne
e seborreia mas que parecem semelhantes, nos ensaios comparativos, aos do DSG e acetato de ciproterona. Quanto ao
risco de tromboembolismo, os dados disponíveis são escassos. Segundo a Agência Holandesa do Medicamento, foram
relatados a nível europeu cerca de 40 casos de tromboembolismo venoso, 2 deles fatais. Desconhece-se, contudo, a taxa
de incidência, o que não permite avaliar o risco comparativo
com outros COCs. A actividade antimineralocorticóide da DPR
pode acarretar o risco de hipercaliémia. Num pequeno estudo
envolvendo 40 mulheres, a caliémia foi semelhante nas que
tomaram um COC contendo DPR ou levonorgestrel. Os dados
são insuficientes para avaliar as consequências nos níveis de
potássio, recomendando-se precaução no uso concomitante
com inibidores da enzima de conversão da angiotensina,
antagonistas dos receptores da angiotensina II, diuréticos
poupadores de potássio, heparina ou anti-inflamatórios não
esteróides. As restantes precauções, contra-indicações e interacções são semelhantes às dos outros COCs.
O dienogest é um progestagéneo, derivado da 19-nortestosterona, com actividade antiandrogénica. É utilizado
em associação com o EE, numa formulação contendo
30 µg deste e 2 mg daquele. Parece ter boa eficácia
contraceptiva e efeitos benéficos em alterações da pele
e cabelo relacionadas com androgéneos, mas os dados
existentes sobre ele na literatura são escassos.
Desogestrel em “minipílula”. Os COs contendo apenas
progestagéneo, também chamados minipílulas, apresentam
uma eficácia inferior aos COCs, com maior incidência de
irregularidades menstruais. São úteis, contudo, em mulheres com contra-indicações aos estrogéneos ou durante a
amamentação, já que não afectam a quantidade e qualidade do leite materno. Foi recentemente introduzido um CO
contendo como único componente o DSG a 75 µg, de toma
diária contínua. Devido à sua baixa actividade androgénica, foi possível utilizar uma dose suficientemente elevada
para inibir eficazmente a ovulação sem o desenvolvimento
de efeitos androgénicos. Apresentou, em ensaios clínicos,
uma boa eficácia contraceptiva, semelhante à dos COCs.
Provoca os efeitos adversos típicos dos progestagéneos,
como alterações no padrão menstrual, mais frequentes
nos primeiros meses, cefaleias, acne, mastalgia e náuseas.
O DSG não parece afectar a quantidade e qualidade do leite
materno e é excretado nele em pequena quantidade. A sua
administração durante a amamentação não parece afectar
o lactente de forma adversa, havendo, contudo, descrição
de casos de aumento transitório do volume mamário.
IMPLANTE DE PROGESTAGÉNEO
Os implantes são bastante eficazes, com particular utilidade quando há dificuldade na adesão a outros métodos, ou
quando se deseja uma longa duração de acção; os seus
principais inconvenientes prendem-se com perturbações do
ciclo menstrual e aumento do peso corporal. O mais recente
desenvolvimento neste campo foi um implante subcutâneo
contendo 68 mg de etonogestrel (ETNG), o metabolito activo do DSG, libertado ao longo de 3 anos. Actua inibindo a
ovulação e a proliferação do endométrio, e aumentando a
viscosidade do muco cervical. A inserção do implante deve
ser feita na face interna superior do braço não dominante,
dependendo a altura de inserção da situação clínica.
Em diversos ensaios efectuados, a eficácia contraceptiva
foi excelente, não tendo ocorrido gravidezes durante a sua
Março/Abril 2003
Novidades em contracepção hormonal
Boletim do CIM
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duração (entre 2 a 4 anos). Após a remoção do implante,
as concentrações plasmáticas de ETNG descem abaixo do
limite de detecção em cerca de uma semana e há retorno
da ovulação dentro de algumas semanas na quase totalidade das mulheres. Os principais efeitos adversos relatados
referem-se a alterações menstruais, tais como sangramentos
mais frequentes, prolongados ou, pelo contrário, hemorragias
menos frequentes ou amenorreia. Com excepção desta, a
incidência dos outros efeitos diminuiu após o primeiro trimestre de utilização. Outros efeitos adversos comuns foram
acne, dor mamária, cefaleias e aumento de peso (1,5-2% /
ano), podendo também ocorrer efeitos locais relacionados
com a inserção e remoção do implante.
A taxa de libertação do ETNG vai diminuindo progressivamente ao longo dos 3 anos e receia-se que, em mulheres com maior peso corporal, exista uma diminuição
de eficácia contraceptiva no 3.º ano de utilização, com
necessidade de substituição precoce do implante. A inserção e remoção do implante são geralmente rápidas, com
uma baixa incidência de complicações.
DISPOSITIVO INTRAUTERINO COM
LEVONORGESTREL
O dispositivo intrauterino (DIU) contendo levonorgestrel
(LNG) permite a libertação deste progestagéneo directamente no útero. Este DIU, em forma de T, incorpora um reservatório que contém 52 mg de LNG e permite a libertação
de 20 µg por dia ao longo de 5 anos. O seu efeito contraceptivo é consequência da acção progestagénica, que impede a proliferação do endométrio, provoca o espessamento do muco cervical e, nalgumas mulheres, inibe a ovulação
em alguns ciclos, bem como dos efeitos locais do próprio
DIU, que desencadeia uma reacção inflamatória. Possui
uma boa eficácia contraceptiva, comparável à dos DIUs com
cobre e COCs. A fertilidade parece ser retomada de forma
rápida e completa após a remoção.
Nos primeiros meses de utilização é comum que a frequência
de hemorragia aumente, com perdas intermenstruais e hemorragias prolongadas. Após alguns meses, as perdas menstruais
diminuem e cerca de 20% das utilizadoras têm amenorreia,
o que, por outro lado, constitui uma causa frequente de abandono do método. Os efeitos adversos hormonais, tais como
acne, dor mamária, cefaleias, alterações do humor e quistos
ováricos funcionais (que geralmente desaparecem espontaneamente), diminuem também após alguns meses. Este método
poderá ser vantajoso em mulheres com hemorragias abundantes, uma vez que diminui significativamente as perdas menstruais. Este facto, juntamente com uma melhoria na dismenorreia e uma diminuição no risco de gravidez ectópica, constituem
vantagens relativamente aos DIUs contendo cobre.
SISTEMA TRANSDÉRMICO
Este sistema, recentemente desenvolvido, aplicado semanalmente nas primeiras 3 semanas do ciclo, liberta diariamente 20 µg de EE e 150 µg de norelgestromin, o metabolito
activo do progestagéneo norgestimato. Na 4.ª semana do
ciclo o sistema não é aplicado, o que permite que ocorra
uma hemorragia de privação. A sua colocação deve ser
feita no abdómen, nádegas, tórax (excepto seios) ou zona
posterior externa do braço. Este sistema transdérmico
apresenta uma eficácia semelhante à dos COCs. De entre
as gravidezes relatadas nos ensaios efectuados, um terço
ocorreu em mulheres com um peso corporal superior a 90
kg, o que pode indicar uma menor eficácia contraceptiva
nesta população. O seu perfil de segurança e efeitos adversos parecem ser semelhantes aos dos COCs combinados,
com excepção de uma maior incidência de dismenorreia e
mastalgia e de reacções no local de aplicação. Nos ensaios
efectuados, cerca de 5 % dos dispositivos destacaram-se
do local de aplicação e tiveram de ser substituídos; contudo,
um estudo efectuado em diversas condições de humidade
e temperatura demonstrou que o sistema possui uma boa
adesividade. A aplicação semanal pode constituir uma vantagem deste novo método.
ANEL VAGINAL
A administração por via vaginal de um método hormonal de
contracepção foi recentemente conseguida através da utilização de um anel vaginal contendo EE e ETNG. Este anel
flexível permite a libertação, a taxa constante, de 15 µg de
EE e 120 µg de ETNG por dia, ao longo de 3 semanas de
utilização, seguidas por uma semana de pausa durante a qual
ocorre a hemorragia de privação. O anel pode ser removido
temporariamente por um período não superior a 3 horas,
mas não requer remoção durante o coito. Um estudo efectuado em mais de 2000 mulheres demonstrou que este é
um método eficaz e que proporciona um bom controle do
ciclo, com uma baixa incidência de sangramentos irregulares. Os efeitos adversos mais frequentemente relatados
foram cefaleias, vaginite, leucorreia, acontecimentos relacionados com o dispositivo e aumento de peso. Algumas
mulheres tiveram alterações na citologia cervical para achados anormais; desconhece-se se estas alterações estarão
associadas ao uso do anel, parecendo, contudo, improvável.
A utilização desta via pode apresentar vantagens, tais como
facilidade de inserção e remoção pela utilizadora, a utilização de doses hormonais inferiores às utilizadas por via oral
e, no caso do presente método, a aplicação mensal, que
pode facilitar a adesão.
Ana Paula Mendes
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