tromboflebite jugular em equinos

II SIMPÓSIO ALAGOANO DE MEDICINA EQUINA
12 E 13 DE ABRIL 2012
Páginas: 73 a 79
TROMBOFLEBITE JUGULAR EM EQUINOS
Carlos Alberto Hussni – Prof. Adjunto – FMVZ – UNESP – Botucatu – SP
[email protected] -Departamento de Cirurgia e Anestesiologia Veterinária – FMVZ – UNESP –
Botucatu-Rubião Jr – Botucatu – SP
www.fmvz.unesp.br
O termo trombo, do grego thrómbos, significa coágulo sanguíneo, sendo a trombose a
formação ou desenvolvimento de um trombo dentro do sistema vascular e tromboflebite
a inflamação da veia associada ao trombo. Os trombos podem ocorrer em qualquer lugar
do sistema cardiovascular variando de tamanho e de forma, ditados pelo local de origem
e as circunstâncias que levaram ao seu desenvolvimento.
Ainda nos tempos atuais são inúmeras as pesquisas em busca de respostas a questões
que colocam a trombose no foco dos tratamentos e invariavelmente estas pesquisas
convergem para os três fatores que levam ao desenvolvimento da trombose, a alteração
da parede vascular, do fluxo sanguíneo e dos componentes do sangue, é conhecida
como Tríade de Virchow, podendo exercer diferentes graus de influência, atuando
isoladamente ou associados. Estes princípios são a base do conhecimento do processo
mórbido em questão.
Em equinos as doenças vasculares geralmente são associadas à trombose isquêmica,
incluindo e merecendo destaque pela alta ocorrência a laminite com a microtrombose
regional, as tromboses mesentéricas associadas às cólicas e a tromboflebite jugular de
origem iatrogênica geralmente associada.
A tromboflebite jugular na espécie eqüina tem sido abordado em associação com a
utilização de cateteres, na detecção do potencial trombogênico de fármacos que lesam o
endotélio e nos distúrbios da coagulação que acompanham os pacientes com cólica.
Apesar da parede de veias e artérias ser formada por três camadas, existe diferenças
entre elas. A porção muscular da camada média e a conjuntiva da adventícia são menos
espessas nas veias que artérias do mesmo calibre. Além disso, diferentemente das
artérias, as veias apresentam válvulas em seu interior, que impedem o refluxo de sangue
e garante sua circulação em um único sentido. Nos capilares, no entanto, a parede é
constituída por uma única camada de células, o endotélio.
Ao abordar a trombose deve se atentar à hemostasia como partícipe complexa, cujo
conceito surgiu por volta de 1720, com o cirurgião francês Jean-Louis Petit ao observar
a formação de coágulos nos vasos sanguíneos após a amputação de membros em
humanos.
A lesão endotelial impede que as vias inibidoras da coagulação atuem em determinados
segmentos reduzindo a atividade antitrombótica de forma significativa, produzindo cofatores da protrombina e da trombomodulina, além de inibir o ativador do
plasminogênio tissular. O endotélio pode ser lesado por agressões mecânicas, por
substâncias químicas exógenas irritantes ou ainda por estímulos inflamatórios causados
por agentes infecciosos ou não. A estase sanguínea contribui para o desenvolvimento da
trombose venosa e a turbulência que contribui para a trombose cardíaca e arterial, e
ambas causam a perda do fluxo sanguíneo laminar. A estase sangüínea inclui
a diminuição da velocidade e do volume no fluxo sanguíneo. A diminuição pode se dar
pela queda do débito cardíaco e relaxamento muscular durante o repouso, como durante
a anestesia.
Estados hipovolêmicos, obstrução metastática e decúbito prolongado agravam a estase
sangüínea.
A turbulência do fluxo, que pode ocorrer em bifurcações, sacos aneurismáticos e na
presença de cateter, traumatiza o endotélio e também coloca as plaquetas em contato
com o endotélio com maior freqüência.
A alteração dos constituintes do sangue é resultado do desequilíbrio entre as vias de
coagulação e a via fibrinolítica, denominado hipercoagulabilidade. Os estados de
hipercoagulabilidade sangüínea em humanos podem resultar de alterações congênitas
como nas deficiências de proteína C, proteína S, homocisteína, co-fator II da heparina,
plasminogênio e antitrombina, além das anormalidades do fibrinogênio. As principais
causas adquiridas da hipercoagulabilidade são a endotoxemia, glomerulonefrites,
enteropatias, doenças hepáticas, desordens mieloproliferativa, hiperlipidemia e
neoplasias em estágio avançado.
O trombo pode se formar no local da lesão endotelial iniciando-se com o depósito de
plaquetas que alteram sua morfologia com a progressão do tempo. Após a agregação
plaquetária, a fibrina surge na periferia e seus filamentos por entre as plaquetas alteradas
as substituem em grande parte. Esta porção do trombo, firmemente aderida à área de
lesão endotelial, é conhecida como “cabeça do trombo”. Histologicamente esta porção é
formada por plaquetas aglutinadas, que assumem uma disposição semelhante ao “tronco
e ramos de árvores”, tendo no interstício filamentos densos de fibrina. Nas malhas
fixam-se hemácias e granulócitos da corrente sangüínea.
Esta constituição é mantida principalmente onde a corrente sangüínea é rápida, isto é,
mais veloz, como nas artérias.
A lise do trombo de dá pelo sistema fibrinolítico. Este sistema fisiológico de eliminação
do trombo é acionado através dos ativadores do plasminogênio (PA), o ativador do
plasminogênio tipo tecidual (t-PA) e o ativador do plasminogênio tipo uroquinase (uPA), liberados pelo endotélio.
O plasminogênio ativado passará a plasmina, enzima proteolítica capaz de atuar sobre o
fibrinogênio e sobre a fibrina, que deverá dissolver o trombo em formação. Na
ineficiência do sistema fibrinolítico, o trombo poderá continuar seu desenvolvimento e
ocluir o vaso levando ao infarto ou poderá se fragmentar dando origem a um êmbolo
que pode obstruir um outro vaso distante de sua origem, geralmente nos pulmões.
Trombos não lisados tendem a se recanalizar.
Nos equinos, a tromboflebite jugular é geralmente de origem iatrogênica, resultante da
complicação do uso prolongado de cateteres venosos ou de injeções intravenosas que
causam lesão mecânica ou química na parede do vaso (BAYARS et al., 2003; WIEMER
et al., 2005).
A causa geralmente está associada a processos iatrogênicos envolvendo os
procedimentos que interferem na tríade de Virchow. A venopunção repetitiva, a
aplicação de cateteres, a medicação intravenosa com fluxo rápido e longo período, o uso
de substâncias e medicamentos agressivos ao endotélio vascular e a deposição
perivascular destes medicamentos causa por si a trombose jugular. Estas ações
associadas à predisposição do paciente ao processo são desencadeantes da
tromboflebite, principalmente nos casos toxêmicos como na laminite e na cólica,
concomitantes com distúrbios diatésicos como a desidratação, desequilíbrio eletrolítico
e ácido-básico, hipotensão arterial, endotoxemia e a coagulação intravascular
disseminada.
A tromboflebite jugular em equinos pode resultar em oclusão completa da veia. Nestes
casos o fluxo sanguíneo poderá ser posteriormente restaurado pela circulação colateral
ou pela recanalização do vaso. Deve ser considerado que o EQUINO não apresenta a
veia jugular profunda, diferente de outras espécies. Nos casos agudos de obstrução
jugular ocorre drástica redução do retorno sanguíneo da cabeça, decorrendo em edema
generalizado da cabeça. Observa-se edema na região parotídea, massetérica,
supraorbitária, da língua, das pálpebras, e em alguns casos edema de laringe resultando
na obstrução das vias aéreas além da possibilidade de ocorrer edema cerebral, podendo
ocorrer o óbito.
O diagnóstico de tromboflebite jugular é baseado na história clínica de enfermidades
que requereram medicações intravenosas repetitivas, com o uso de grande volume de
fluidos ou medicamentos agressivos ao vaso. Ao exame físico, as alterações sistêmicas
observadas são principalmente decorrentes de processos precedentes à tromboflebite. A
dispnéia, o edema de regiões da cabeça, a depressão central e o decúbito podem ter
como causa a tromboflebite jugular bilateral. A observação dos sinais locais é de
relevância inquestionável, caracterizados por aumento de volume com distensão da
jugular acometida, dor e aumento da temperatura local e edema generalizado ou de
partes da cabeça. A confirmação da tromboflebite deve ser realizada com exames ultrasonográficos, permitindo a diferenciação mais precisa das estruturas envolvidas e a
avaliação da extensão da lesão no leito vascular, o comprometimento do fluxo
sangüíneo, avaliando-se a presença, extensão e formato do trombo, bem como as
características de recanalização e vascularização compensatória.
A venografia ou flebografia é um exame radiográfico contrastado que permite a
observação da luz venosa, empregado no diagnóstico da tromboflebite em humanos e
em animais. Estas permitem a visualização e quantificação da rede vascular
compensatória normalmente presente em casos de tromboflebite. A técnica venográfica
se tornou mais segura e menos dolorosa com a utilização de modernos agentes de
contraste de baixa osmolaridade, mantendo-se, entretanto, como um procedimento
invasivo, pois requer a punção de uma veia para a injeção do contraste.
No tratamento e na profilaxia da tromboflebite jugular são aplicados medicamentos com
diferentes mecanismos de ação e realizam-se procedimentos cirúrgicos na busca da
perviedade dos vasos acometidos.
Antitrombóticos
Heparina não fracionada e heparina de baixo peso molecular
Diagnosticada a trombose, os antitrombóticos devem ser imediatamente instituídos na
inibição da propagação do trombo, não possuindo efeito lítico sobre o trombro. Para tal
utiliza se a heparina não fracionada ou a heparina de baixo peso molecular (HBPM). A
heparina é um proteoglicano ácido sulfatado (mucopolissacárideo) com peso molecular
variável de 3000 a 30000 dáltons, extraída de vísceras de suínos e bovinos. Parte da
molécula de heparina é responsável por seu efeito anticoagulante principal. Um sítio
ativo de sua molécula contém uma unidade de glicosamina com uma sequência
específica de pentassacarídeos que se liga à antitrombina III (AT III). A AT III é um
inibidor lento da trombina e outras serino-proteases, incluindo calicreína, plasmina e
fatores de coagulação (IXa, Xa, XIa e XIIa). A heparina catalisa a reação de inibição
realizada pela AT III, acelerando o processo. A trombina (fator II ativado) e o fator X
ativado são as enzimas da coagulação mais sensíveis à inativação pelo complexo
formado pela heparina e a AT III, sendo que mecanismos secundários para a expressão
do efeito anticoagulante da heparina têm sido descritos.
Concentrações séricas de heparina de 0,05 a 0,2 UI/ml são suficientes para suprimir a
amplificação da cascata de coagulação e prevenir a trombose. No entanto, não existe um
método químico satisfatório para determinar sua concentração no plasma. A
investigação da farmacocinética depende da mensuração de sua atividade biológica.
Para essa mensuração, a determinação do tempo de tromboplastina parcial ativada
(TTPA) é um método efetivo. Correlação alta (r = 0.79) é identificada entre o TTPA e a
concentração plasmática de heparina em cavalos. Para o tratamento de desordens
tromboembólicas em EQUINOs, a concentração de heparina deve permanecer entre 0,2
a 0,4 UI/ml de plasma, que corresponde a um aumento de 1,5 a 2,5 vezes no TTPA
normal do animal.
A partir da década de 80, heparinas com baixo peso molecular (HBPM) passaram a ser
preparadas através da despolimerização química ou enzimática da heparina comercial.
Estas tem poucos estudos em equinos e devem ser pesquisadas com aplicação clínica.
Anticoagulantes antagonistas da vitamina K (AVK)
Na medicina, a heparina não fracionada e as HBPM são os antitrombóticos de escolha
para o tratamento inicial de tromboses venosas, sendo administradas por um período de
no mínimo 5 a 7 dia. No entanto, as doenças tromboembólicas necessitam de
tratamentos por longos períodos, com duração variável dependendo da etiologia dessa
trombose. Para que o tratamento possa ser continuado pelo paciente em casa, sem a
necessidade de injeções diárias, a utilização dos anticoagulantes antagonistas da
vitamina K, administrados por via oral, juntamente com o tratamento inicial com
heparina, é ainda hoje o tratamento mais utilizado em humanos.
Os anticoagulantes AVK ou cumarínicos interferem no metabolismo da vitamina K,
inibindo a síntese de fatores de coagulação vitamina K dependentes (protrombina, fator
VII, fator IX e fator X) (HIRSH, 1991b). Na síntese hepática destes fatores, através da
carboxilase da vitamina K reduzida e de resíduos de ácido glutâmico forma-se o ácido
carboxiglutâmico, o qual permite a união dos fatores aos fosfolipídios plaquetários
através de pontes de cálcio, permitindo sua ativação. A função da vitamina K nessa
carboxilação é de coenzima que, de sua forma reduzida, transforma-se em oxidada. A
regressão para a forma ativa (reduzida) depende de um oxirredutor que é bloqueado na
presença dos cumarínicos, estabelecendo-se, assim, a ação antagonista desses fármacos.
Após uma dose de cumarínico, há o bloqueio temporário, mas completo, da síntese de
fatores ativos. O decréscimo do nível plasmático desses fatores será proporcional às
meiavidas.
Assim observa-se inicialmente o decréscimo de fator VII, que tem meia-vida entre 4 a 5
horas e, finalmente, da protrombina, cuja meia-vida é de 70 a 100 horas. Após alguns
dias de uso de doses diárias, ocorre um equilíbrio entre a síntese de fatores ativos e sua
degradação, resultando num nível plasmático mais estável.
Dentre os derivados cumarínicos (etil-biscumacetato, acenocumarol, varfarina,
fenprocumarol e fenilindandiona), destaca-se a varfarina, amplamente utilizada para o
tratamento de doenças tromboembólicas em humanos. Na medicina veterinária, a
varfarina é indicada para o tratamento de doenças podais em equinos relacionadas a
alterações de fluxo sanguíneo tais como a laminite e a síndrome do navicular.
Fondaparinux e idraparinux
O fondaparinux e o idraparinux, anticoagulantes parenterais usados em pacientes
humanos com tromboembolismo venoso e arterial, são pentassacarídeos sintéticos
análogos à heparina, com alta afinidade com a antitrombina e potentes inibidores do
fator Xa, que impedem a formação da trombina, tem seu uso questionado, sem estudos
em equinos.
Inibidores diretos da trombina
Fármacos inibidores diretos da trombina fazem parte de uma classe relativamente nova
de agentes anticoagulantes muito potentes, que são capazes de se ligar à trombina e
bloquear sua interação com substratos, evitando assim formação de fibrina, ativação dos
fatores V, VIII, XI
e XII e agregação plaquetária. Os inibidores diretos da trombina atenuam mais
eficientemente a formação do trombo do que a heparina ou as HBMP por conseguirem
inativar a trombina já ligada à fibrina. Pertencem a esse grupo farmacológico a hirudina
na forma nativa, as hirudinas recombinantes (lepirudina e desirudina), a bivalirudina
(hirudina sintética), o argatroban, o melagatran, o ximelagatran e o dabigatran. A
hirudina, pequeno polipeptídeo extraído da secreção salivar de sanguessugas da espécie
Hirudo medicinalis e que se liga irreversivelmente à trombina bloqueando sua ação, foi
o protótipo para a obtenção dos inibidores diretos da trombina.
Este grupo não tem sido estudado para uso na espécie em questão.
Antiagregantes plaquetários
A terapia com antiagregantes plaquetários atualmente pode ser realizada com aspirina,
hidrocloreto de ticlopidina, bisulfato de clopidogrel ou inibidores da glicoproteína (Gp)
IIb/IIIa.
A aspirina inibe a agregação plaquetária bloqueando a síntese de tromboxano A2. A
ticlopidina e o clopidogrel inibem receptores de ADP plaquetário. Os inibidores GP
IIb/IIIa bloqueiam a ligação de fibrinogênio a receptores GP IIb/IIIa.
Embora existam atualmente evidências de que o uso de antiagregantes plaquetários
possa ser efetivo na prevenção de eventos tromboembólicos arteriais, a atuação destes
fármacos para a prevenção de trombose venosa é bem menos convincente.
A aspirina tem alguma eficiência na prevenção do tromboembolismo venoso por inibir a
síntese de tromboxano A2 através da acetilação irreversível da cicloxigenase,
produzindo efeito antiagregante plaquetário que pode permanecer por dois dias, até que
novas plaquetas sejam produzidas para repor as antigas. No entanto, seu efeito é inferior
aos antitrombóticos atualmente utilizados. Por esse motivo, na medicina opta-se sempre
pela utilização de um agente antitrombótico para o tratamento e prevenção de doenças
tromboembólicas venosas, deixando de lado a terapia antiplaquetária. A associação de
anticoagulantes e antiagregantes plaquetários para o tratamento de tromboses venosas
em humanos não é indicada devido ao alto risco de sangramentos, principalmente de
origem gastrointestinal. Em equinos utiliza-se esta associação para o tratamento da
laminite, não sendo relatada a ocorrência de hemorragias.
Trombolíticos
O objetivo do uso destes medicamentos consistes em solubilizar o trombo. Possuem
propriedade de ativar o plasminogênio, que, convertido em plasmina, degrada a fibrina.
Este processo é conhecido como fibrinólise.
Teoricamente, o uso de agentes trombolíticos eliminam prontamente a obstrução
vascular.
Seria o tratamento mais racional para pacientes com doenças tromboembólicas.
Entretanto, além de possuir custo muito elevado, os agentes trombolíticos aumentam o
risco de hemorragias nos pacientes e apresentam baixa eficiência clínica e segurança em
animais domésticos. Não disponíveis para uso em equinos.
Antiinflamatórios
Em medicina veterinária, os antiinflamatórios não esteróides (AINEs) são administrados
para controlar a inflamação da veia com tromboflebite e para inibir a agregação
plaquetária, o que poderá ajudar a suprimir o crescimento do trombo. A agregação
plaquetária é acentuadamente afetada pelos eicosanóides derivados do ácido
araquidônico durante uma resposta inflamatória, principalmente pelo tromboxano A2
(TXA2) que é um potente agregador de plaquetas.
As plaquetas liberam TXA2 durante a ativação e agregação, sugerindo que eventos
trombóticos podem resultar dessa liberação (FOEGH e RAMWELL, 2006). Os AINEs
provaram ser agentes antiplaquetários satisfatórios, por inibir a cicloxigenase e retardar
a síntese de eicosanóides como o TXA2. No entanto o uso de antiinflamatórios em
humanos fica basicamente restrito ao tratamento de tromboflebites superficiais. A
justificativa para essa restrição é a mesma utilizada para os fármacos antiagregantes
plaquetários, ou seja, evitar associação com antitrombóticos, que são fundamentais para
o tratamento das demais doenças tromboembólicas venosas, afim de não elevar o risco
hemorrágico. Na medicina veterinária a associação entre antitrombóticos e
antiinflamatórios é comum, não havendo relatos de hemorragias decorrentes da
associação entre esses fármacos em equinos.
Tratamento cirúrgico
A terapia antitrombótica é atualmente a principal estratégia para o tratamento da
trombose venosa por inibir a propagação do trombo e prevenir o embolismo pulmonar.
Durante essa terapia, a evolução do trombo geralmente permite a recanalização da veia
após semanas ou poucos meses. Entretanto, em humanos, quando a oclusão da veia
persiste por mais que 90 dias provoca alterações na função valvular, responsáveis pela
ocorrência de síndrome pós-trombótica e pela recorrência da trombose.
O cateter de Fogarty é constituído por um tubo flexível de borracha, com a extremidade
bastante maleável, que permite seguir as curvaturas dos vasos, diminuindo o risco de
ruptura. À pequena distância da extremidade, localiza-se um balão inflável. O cateter
com o balão desinflado é introduzido no vaso por uma venotomia, após o isolamento do
segmento a ser aberto, e empurrado através do trombo. Depois da passagem do cateter,
o balão é inflado com solução estéril. O cateter é tracionado vagarosamente, sendo o
balão desinflado parcialmente sempre que se encontre dificuldade em sua progressão.
Essa manobra é repetida várias vezes, até que se consiga a retirada total do trombo.
Dornbusch (2005) utilizando um método cirúrgico de tratamento mostrou
experimentalmente ser possível a desobstrução da veia jugular de equinos
com a técnica de trombectomia utilizando o cateter de Fogarty.
Existem cateteres baseados no mesmo principio, com modificações visando a situações
especiais, por exemplo: cateter destinado à retirada de trombos mais antigos e, portanto
mais aderidos à parede vascular, com a extremidade distal constituída de uma espiral de
fio metálico revestido ou não por látex. Outra possibilidade é a trombectomia mecânica
e/ou por aspiração.
Para a realização desta técnica estão disponíveis comercialmente diferentes modelos de
cateteres de trombectomia. Estes cateteres podem ser utilizados em combinação com
agente trombolítico para uma remoção completa e mais rápida do trombo, mesmo
utilizando pequenas doses de infusão e permitindo menor tempo de exposição a esses
agentes trombolíticos.
Na medicina são utilizadas próteses sintéticas e enxertos biológicos para a substituição
de segmentos vasculares. As próteses sintéticas são utilizadas como substitutos arteriais
e de grandes veias, apresentando resultados muitas vezes pouco satisfatórios no sistema
venoso, não odendo ser implantadas em locais contaminados sob risco de deiscência e
hemorragia. Dentre os enxertos biológicos, os do tipo autólogos são indiscutivelmente
superiores, entretanto a sua disponibilidade é escassa, principalmente para grandes
vasos. Os enxertos homólogos, por sua vez, são testados exaustivamente na busca de
melhores resultados, dentre estes se destacam os fixados em glutaraldeído e os
criopreservados.
A utilização de enxertos vasculares na medicina eqüina é algo recente, mas os estudos
demonstraram a possibilidade do restabelecimento da circulação comprometida pela
trombose da jugular com o implante da veia safena autóloga e com próteses de Dacron®
trançado e ainda o enxerto homólogo de jugular fixada em glutaraldeído.
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