Dr. Rui

Novas perspectivas no
tratamento da síndrome
coronariana aguda (SCA)
Autores:
Dr. Rui Fernando Ramos
Dr. Otávio Rizzi Coelho
Dr. Expedito Ribeiro
Novas perspectivas
no tratamento
da síndrome
coronariana aguda
2
A evolução da
terapia antitrombótica
na síndrome isquêmica
aguda coronária
A EVOLUÇÃO DA TERAPIA
ANTITROMBÓTICA NA SÍNDROME
ISQUÊMICA AGUDA CORONÁRIA
Rui Fernando Ramos
Médico responsável pela Unidade
Coronária do Instituto Dante
Pazzanese de Cardiologia – SP.
CRM-SP: 34.362
Introdução
O tratamento da síndrome isquêmica aguda (SIA) é baseado principalmente na utilização de antiagregantes plaquetários e anticoagulantes.
No início da década de 1990, a terapia antitrombótica
era basicamente realizada com o uso do ácido acetilsalicílico (AAS) e da heparina não fracionada , além de uma
estratégia de tratamento conservadora. Posteriormente,
novos medicamentos passaram a fazer parte do arsenal
terapêutico da SIA, tais como os inibidores da glicoproteína
IIb/IIIa, o clopidogrel e a heparina de baixo peso molecular.
A partir do ano 2000, novos anticoagulantes, como
3
Novas perspectivas no
tratamento da síndrome
coronariana aguda
a bivalirudina (não disponível no mercado brasileiro) e o
fondaparinux, foram incorporados ao tratamento da SIA.
Inúmeros estudos realizados com esses medicamentos
mostraram benefício com uso destes fármacos na redução de eventos cardíacos maiores, entretanto, à custa
de um aumento da incidência de eventos hemorrágicos.
Paralelamente aos novos antitrombóticos, os estudos
mostraram o benefício da utilização da estratégia invasiva precoce quando comparada à estratégia conservadora nestes pacientes, principalmente com o implante dos
stents coronários (figura 1). Recentemente, dois novos
Figura 1. Evolução do tratamento antitrombótico e estratégia
de tratamento na síndrome isquêmica aguda (SIA)
Evolução do tratamento da sca
Trat. antitrombótico
heparina
HBPM
Trat. antiplaquetário
IGP IIb/IIIa
aspirina
Bivalirudina
Clopidogrel
Estratégia tratamento
conservadora
PCI
Ticagrelor
Ictus
Replace 2
Pursuit
1991
Prazugrel
Invasiva Precoce
Prism-Plus
Essence
Fondaparinux
Oasis-5
Cure
1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
~5% stents
~85% stents
Isar-React 2
Acuity
Synergy
Tactics Timi-18
2004 2005
2006
Stents farmacológicos
Risco isquêmico
Risco de sangramento
4
Adapted from and with the courtesy of stevem Manoukian, MD
A evolução da terapia
antitrombótica na síndrome
isquêmica aguda coronária
antiplaquetários estão sendo incorporados no tratamento destes pacientes o ticagrelor e o prasugrel.
Atualmente, em relação à terapia anticoagulante, a
heparina de baixo peso molecular é a mais utilizada, sendo a enoxaparina sua principal representante. O estudo
SINERGY1 comparou a enoxaparina e a heparina não
fracionada no tratamento de pacientes com SIA e estratégia invasiva precoce planejada em uso de clopidogrel
e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa, e demonstrou a sua
não inferioridade em relação à heparina não fracionada
na redução de óbito ou infarto agudo do miocárdio em
30 dias e seis meses à custa de um aumento na incidência de sangramento maior, segundo TIMI score.
Posteriormente, o estudo OASIS 5 comparou o fondaparinux2, um anticoagulante antifator Xa, com a enoxaparina e mostrou a sua não inferioridade em relação à enoxaparina na redução de eventos cardiovasculares como óbito,
IAM e isquemia recorrente em nove dias de evolução, com
a redução da incidência de sangramento maior, com consequente redução significativa da mortalidade em 30 dias
e em seis meses de seguimento mesmo em pacientes fazendo uso de clopidogrel e inibidores da glicoproteína IIb/
IIIa. Entretanto, houve uma maior incidência de trombo de
cateter em pacientes submetidos à cinecoronariografia. Esse
problema foi, enfim, resolvido com a utilização de bolus de
50-100U/Kg de heparina não fracionada no laboratório
de hemodinâmica.
5
Novas perspectivas no
tratamento da síndrome
coronariana aguda
Atualmente, a escolha do anticoagulante deve levar
em consideração também as comorbidades dos pacientes, como a presença de insuficiência renal, risco de sangramento, trombocitopenia e a estratégia de tratamento.
A tabela 1 mostra qual é a terapia anticoagulante de
escolha quando um desses fatores está presente.
Em relação à terapia antiagregante plaquetária,
novos progressos têm sido realizados com a utilização de fármacos que atuam nos receptores P2Y12.
A ativação destes receptores ocorre em um estágio
prévio ao da ativação dos receptores da glicoproteína
IIb/IIIa (figura 2). Após a sua aderência à àrea lesada, as
plaquetas secretam tromboxane A2, difosfato de adenosine (ADP), trombina e outras substâncias que recrutam
e amplificam a ativação plaquetária. O ADP liberado se
liga aos receptores P2Y12 e inicia uma cascata de eventos que ativam o receptor da glicoproteína IIb/IIIa.
Tabela 1. Fatores para escolha da terapia anticoagulante na SIA
HNF
HBPM
FONDA
BIVAL.
Ins. renal grave
Condição
cautela
evitar
evitar
melhor
↑ Risco sangramento
neutro
evitar
sim
sim
Trombocitopenia
pior
evitar
melhor
melhor
Cate precoce
sim
sim?
evitar
sim
Continuar anticoagulante até a revascularização efetiva ou oito dias de internação, o que ocorrer primeiro.
6
A evolução da terapia
antitrombótica na síndrome
isquêmica aguda coronária
Figura 2. Papel do receptor P2Y12 na agregação plaquetária3
Colageno
Shear
Trombina
TxA2
membrana
fosfolipides
Amplificação
TxA2
ADP
Coagulação
superficie
t
lec
inflamação
x
Procoagulante
ina
Clopidogrel
Plasugrel
Tricagrelor
Cangrelor
PRT128
L
40
se CDP.
ão
ss
pre
ex
Ativação do
Receptor P2Y12
secreção
granulos
Amplificação
ADP
ativação
sustentada
Ativação GPIIb/IIIa
Agregação plaquetária
Gurbel PA et al. Rev Cardiovasc Med. 2006;7:S20-S28.
A ativação do receptor IGP IIb/IIIa causa, então, a agregação plaquetária irreversível. Portanto, o bloqueio dos receptores P2Y12 é fundamental para a inibição da agregação plaquetária.
O Clopidogrel foi o primeiro medicamento disponível
cujo mecanismo de ação fosse a inibição dos receptores
P2Y12. O estudo CURE4, que avaliou o papel do clopidogrel
associado à aspirina por três a 12 meses em pacientes
com SIA, demonstrou uma redução relativa de risco de
20% no objetivo primário (óbito cardiovascular, infarto
agudo do miocárdio (IAM) e acidente vascular cerebral
7
Novas perspectivas no
tratamento da síndrome
coronariana aguda
(AVC) em relação ao uso da aspirina isolada), benefício
que se manteve em qualquer grupo avaliado (revascularização miocárdica (RM), intervenção coronária percutânea (ICP) ou tratamento clínico). O estudo CREDO5,
que avaliou o uso da asssociação clopidogrel e aspirina versus aspirina isolada em pacientes submetidos à
ICP eletiva, demonstrou uma diminuição do desfecho
composto de óbito, infarto agudo do miocárdio (IAM)
e revascularização do vaso urgente (6,8% contra 8,3%,
redução relativa de risco de 18%). O benefício ocorreu
principalmente nos pacientes que receberam clopidogrel ≥ 6 horas antes do procedimento, mas tornou-se
estatisticamente significativo quando o bolus de clopidogrel foi administrado pelo menos 15 horas antes
do procedimento. Após um ano de seguimento, houve
uma diminuição significativa dos eventos de óbito, IAM
e AVC (RR=26,9% IC=95% 3. 9-44. 4%).
Entretanto, estudos clínicos demonstram uma expressiva variabilidade de ação do clopidogrel em relação
à resposta da inibição da agregação plaquetária. Esta variabilidade pode ocorrer devido a fatores genéticos, interações com medicações ou características clínicas dos pacientes. Sua ação é dependente do citocromo P450 (CYP
450) e causada por uma metabolização hepática dupla
para se tornar um metabólito ativo. A variabilidade da
ação do clopidogrel pode ocorrer devido a vários outros
fatores, como mostrados6,9, na figura 3.
8
A evolução da terapia
antitrombótica na síndrome
isquêmica aguda coronária
Recentemente, uma dose maior do clopidogrel
foi avaliada em pacientes com SIA no estudo
CURRENT-OASIS 710. Os pacientes receberam uma dose
dupla de clopidogrel, 600 mg em bolus, seguida de
dose dupla oral,150 mg por uma semana, e, posteriormente, a dose usual de 75 mg ao dia versus a dose de
300 mg em bolus seguida de dose única diária de
75 mg ao dia. Não houve benefício significativo entre os dois braços na redução do desfecho primário
(óbito CV, IAM, AVC). O benefício com diminuição do
desfecho primário ocorreu somente no subgrupo de
Figura 3. Causas da variabilidade da resposta ao clopidogrel
Variabilidade da resposta do clopidogrel
Absorção intestinal
Aderência pobre
Administração inadequada
Absorção variável
Interação droga-droga
Metabilismo hepático
via do citrocromo P450
Polimorfismo genético enzimas CYP
(CYP3A4/5, CYP2C19, CYP1A2)
Interação droga-droga
Metabólito ativo
Polimorfismo genético do receptor
P2Y12
Via alternadas da ativação
plaquetária
• Liberação do ADP circulante
alta reatividade basal plaquetas
Polimorfismo genético
Receptor P2Y12
(inibição irreversível)
Expressão do IGP IIb/IIIa
O’Donoghue M, Wiviott SD. Circulation 2006;114:e600-e606.
9
Novas perspectivas no
tratamento da síndrome
coronariana aguda
pacientes submetidos à ICP, devido à diminuição de
IAM. Esse estudo mostrou também uma diminuição
significativa de trombose de stent.
Recentemente, outro inibidor da agregação plaquetária que também inibe os receptores P2Y12 de forma irreversível foi avaliado. O prasugrel, antiplaquetário mais potente do que o clopidogrel,11 foi avaliado
somente em pacientes submetidos à ICP, associado à
aspirina e comparado à associação aspirina e clopidogrel, demonstrando benefício na redução do desfecho
primário composto (óbito CV, IAM, AVC) à custa de
diminuição do IAM não fatal. Houve, também, uma
diminuição de trombose de stent nestes pacientes em
torno de 50%. Em relação à segurança, houve um aumento de sangramento maior no grupo prasugrel. O
estudo mostra uma redução de 23 IAM para cada mil
pacientes tratados, com a ocorrência de seis sangramentos maiores. Em pacientes com antecedentes de
AVC ou acidente isquêmico transitório (AIT), ocorreu
uma maior incidência de AVC, um efeito deletério nesta população. Além disso, o prasugrel não demonstrou
benefício na redução de eventos cardiovasculares na população acima de 75 anos e naqueles abaixo de 50 kg.11
O ticagrelor, outro inibidor dos receptores P2Y12,
mas de efeito reversível, demonstrou benefícios no tratamento, principalmente com diminuição da mortalidade, e será discutido posteriormente.
10
A evolução da terapia
antitrombótica na síndrome
isquêmica aguda coronária
Com a evolução da terapia antitrombótica no tratamento da SIA, observou-se a diminuição de eventos isquêmicos associada a um aumento do sangramento, o
que muitas vezes anula esse benefício. Os estudos de SIA
apresentam uma incidência variada de sangramento, muito menor do que a incidência observada no mundo real,
o que foi verificado no registro CRUSADE12-15 (figura 4).
O registro GRACE16, que avaliou 24 mil pacientes,
demonstrou que, independentemente do tipo de SIA
(angina instável, IAM sem supra do segmento ST ou
Figura 4. Incidência de sangramento maior em vários estudos
e no registro CRUSADE
Sangramento maior em estudos de SCA e crusade
14
12
11,5
% sangramento
10
8
9,1
7,1
6
4,6
4
3,0
2,4
2
0
ESSENCE
Petersen et al
PURSUIT
Boersma et al
SYNERGY
CRUSADE
Sangramento maior: AVCH + HTC >12% ou 15% ± transfusão
Cohen NEJM 1997; Petersen JAMA 2004; PURSUIT NEJM 1998; Boersma Lancet 2002,
Synergy Ferguson JJ Jama 2004; Crusade Yang X JACC 2005.
11
Novas perspectivas no
tratamento da síndrome
coronariana aguda
IAM com supra do segmento ST), a presença de sangramento é marcador de maior mortalidade hospitalar. Da
mesma forma, a análise de quatro estudos que somaram mais de 26 mil pacientes (GUSTO II, PARAGON A e
B e PURSUIT) demonstrou que pacientes que evoluíram
com sangramento durante hospitalização, independentemente de sua gravidade (leve, moderada ou grave),
apresentaram maior mortalidade com 30 dias e seis meses de evolução quando comparados àqueles que não
apresentaram sangramento.17
No estudo de Mehran et al., que avaliou o impacto
do IAM ou sangramento em 30 dias na evolução de
12 meses, foram avaliados 13.819 pacientes do estudo
ACUITY.18 O paciente que evoluiu com IAM no primeiro mês após randomização apresentou um risco 3,1
(IC=95% 2,4 -3,9) maior de óbito no seguimento de
12 meses, e aquele com sangramento maior apresentou risco 3,5 vezes (IC=95% 2,7-4,4) vezes maior de
óbito. O risco de óbito em 12 meses é praticamente
o mesmo de um paciente que evoluiu com um IAM.
Entretanto, o paciente que apresenta um sangramento
maior e é submetido a transfusão sanguínea tem uma
evolução pior.
Vários são os fatores de risco para sangramento,
estes fatores podem ser clínicos ou relacionados ao procedimento. Na tabela ao lado, estão os fatores de risco
identificados no estudo REPLACE-2.
12
A evolução da terapia
antitrombótica na síndrome
isquêmica aguda coronária
Diante do exposto, não existem dúvidas de que o tratamento atual da SIA deve ter um objetivo composto da
redução de eventos isquêmicos cardiovasculares associada à segurança com a redução do sangramento (menor,
maior, trombocitopenia ou transfusão).
Tabela 1. Marcadores de sangramento maior
(dados do estudo REPLACE-2)
Fatores de risco
Razão
chance
IC 95%
p
Características basais
Idade > 75
1.482
1.009 até 2.176
0,045
Genero (M vs. F)
0,652
0.477 até 0.890
0,0072
Angina prévia
1.589
1.077 até 2.345
0,0197
Clearence Creatinina*
0.993
0.987 até 0.998
0,0061
Anemia
1.403
1.015 até 1.939
0,0401
Grupo de tratamento
(BIV vs. H+IGP)
0.508
0.352 até 0.733
0,0003
Tratamento IGP IIb/IIIa
2.679
1.591 até 4.512
0,0002
Fatores de risco
Peri-procedimentos
Duração procedimento > 1h
2.049
1.217 até 3.449
0,0069
Tempo de remoção
do sheat > 6h
1.614
1.064 até 2.448
0,0244
Tempo uco (dias)+
1.25
1.183 até 1.321
<0.0001
BIA
8.705
3.433 até 22.072
<0.0001
Feit F et al, Unpublished (in manuscript)
13
Novas perspectivas no
tratamento da síndrome
coronariana aguda
BENEFÍCIOS DO USO DE
TICAGRELOR NA SÍNDROME
CORONÁRIA AGUDA
Otávio Rizzi Coelho
Coordenador da Comissão de
Extensão e Assuntos Comunitários;
Chefe da disciplina de Cardiologia
na Faculdade de Ciências Médicas
Univesidade Estadual de Campinas
(Unicamp).
CRM-SP: 18.460
Introdução
Nesse tópico, será discutido o estudo PLATO20, realizado
com ticagrelor e publicado no New England Journal of
Medicine em 30 de agosto de 2009, mesmo dia em que
foi apresentado no Congresso Europeu de Cardiologia.
As diretrizes para o tratamento da síndrome coronária aguda (SCA) preconizavam o uso de AAS
com clopidogrel como terapia antitrombótica padrão nos pacientes com essa patologia. 21 Entretanto, como já apresentado pelo dr. Rui Ramos, a eficácia do clopidogrel pode ser deficiente devido a
vários fatores:
14
Benefícios do uso de
ticagrelor na síndrome
coronária aguda
•A transformação se apresenta lenta e variável ao metabólito ativo;
•A inibição plaquetária é modesta e também variável; e
•O risco de sangramento é aumentado e existe um
risco de trombose de stent e IAM em respondedores
lentos.
Isso fez com que novas moléculas fossem desenvolvidas, entre elas, o AZD6140, que recebeu o nome
de ticagrelor. O ticagrelor pertence a uma nova classe
química de antiagregantes plaquetários chamada de
ciclo–pentil–triazolo–pirimidina (CPTP)22 e apresenta as
seguintes características:
Ação direta
•Por não ser uma pró-droga, não há a necessidade de
ativação metabólica;
•Rápido início do efeito inibitório sobre o receptor P2Y12; e
•Maior inibição da agregação plaquetária do que o clopidogrel.
Ligação reversível
•O grau de inibição reflete a concentração plasmática;
•Supressão do efeito mais rápida do que o clopidogrel; e
•Recuperação funcional de todas as plaquetas circulantes.
Para se testar de maneira definitiva a eficácia e a
15
Novas perspectivas no
tratamento da síndrome
coronariana aguda
tolerabilidade desse produto na SCA, foi desenhado o
PLATO20, um estudo randomizado, multicêntrico e duplo-cego que randomizou 18. 624 pacientes com SCA
sem supra de segmento ST de risco moderado a alto, e
com SCA com supra de segmento ST.
Todos os pacientes tratados ou não com clopidogrel foram randomizados dentro das primeiras 24
horas do evento isquêmico. No grupo clopidogrel, os
pacientes recebiam uma dose de ataque de 300 mg
seguida de manutenção de 75 mg ao dia. A critério
médico, era permitido o uso de uma segunda dose
de 300 mg no momento da angioplastia. No grupo
ticagrelor, os pacientes recebiam uma dose de ataque
de 180 mg seguida de manutenção de 90 mg, duas
vezes ao dia. Também era permitida uma dose de 90
mg adicional no momento da angioplastia.
Os pacientes tiveram um seguimento de seis a 12
meses, e o composto primário de eficácia foi óbito CV,
IAM, AVC. Houve também um desfecho primário de
segurança, que consistiu na avaliação de sangramento
maior total (figura 5).
Foram randomizados 9. 333 pacientes no grupo
ticagrelor e 9.291 no grupo clopidogrel. Não houve diferença significativa entre os dois grupos em relação a
suas características basais, tempo de início de tratamento, aderência ao tratamento e tipo de procedimento invasivo realizado (tabela 3).
16
Benefícios do uso de
ticagrelor na síndrome
coronária aguda
Figura 5. Desenho do estudo PLATO
NSTE-SCA (risco moderado a alto) STEMI (se PCI primária)
Tratados ou nunca tratados com Clopidogrel;
randomizados dentro de 24 horas do evento índice
(N=18.624)
Clopidogrel
Se pré-tratados, sem dose de ataque adicional;
se nunca tratados, dose de ataque padrão 300 mg,
seguida por manuteção de 75 mg uma vez ao dia;
(300 mg adicional permitidos pré-PCI)
Ticagrelor
dose de ataque de 180 mg, seguida por
manutenção de 90 mg duas vezes ao dia;
(90 mg adicionais pré-PCI)
6-12 meses de exposição
Desfecho primário: óbito CV + IM + AVC
Desfecho primário de segurança: Sangramento importante total
PCI=intervenção coronária percutânea; ASA=ácido acetilsalicílico;
CV=cardiovascular; TIA=ataque isquêmico transitório
Tabela 3. Características basais dos pacientes – estudo PLATO
Ticagrelor
(n= 9.333)
Clopidogrel
(n= 9.291)
Idade mediana, anos
62,0
62,0
Mulheres, %
28,4
28,3
Fatores de risco CV, %
Tabagismo atual
Hipertensão
Dislipidemia
Diabetes mellitus
36,0
65,8
46,6
24,9
35,7
65,1
46,7
25,1
História, %
Infarto do miocárdio
Intervenção coronária percutânea
Revascularização do miocárdio
20,4
13,6
5,7
20,7
13,1
6,2
ECG na inclusão, %
Elevação persistente do segmento ST
Depressão do segmento ST
37,5
50,7
37,8
51,2
Troponina / positiva * %
85,3
86,0
Características
17
Novas perspectivas no
tratamento da síndrome
coronariana aguda
Resultados de eficácia
O resultado do estudo foi altamente favorável ao ticagrelor. Houve uma redução absoluta de eventos cardiovasculares principais de aproximadamente 2%. No final
de doze meses, o desfecho primário de eficácia (óbito
CV, IAM e AVC) ocorreu em 11,7% no grupo clopidogrel versus 9,8% no grupo ticagrelor (hazard ratio, 0,84;
95% intervalo de confiança [IC=0,77 a 0,92; p< 0,001]),
demonstrando uma redução do risco relativo de 16%
(figura 6). Ou seja, os pacientes que fizeram uso de ticagrelor tiveram um desfecho primário composto de óbito
Figura 6. Estimativa cumulativa (curva Kaplan-Meyer) para o
tempo da ocorrência do primeiro desfecho primário de eficácia
Incidência cumulativa (%)
Estimativa K-M de tempo para o primeiro evento de
eficácia primária (composto de óbito CV, IM ou AVC)
N° em risco
Ticagrelor
Clopidogrel
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Clopidogrel
9,8
Ticagrelor
HR 0,84 (IC 95%=0,77-0,92), p= 0.0003
0
9.333
9.291
60
120
180
240
300
Dias após randomização
8.628
8.460
8.219
6.743
8.362
8.521
8.124
6.743
K-M=Kaplan-Meier; HR=taxa de risco; IC=intervalo de confiança
18
11,7
360
5.161 4.147
5.096 4.047
Benefícios do uso de
ticagrelor na síndrome
coronária aguda
CV, IAM e AVC significativamente menor que o grupo
dos pacientes que receberam clopidogrel, o medicamento considerado padrão no tratamento da SCA.
Quando o endpoint primário de eficácia foi separado
entre os primeiros 30 dias de randomização e do 31º dia
ao final do estudo, a diferença entre os dois fármacos aumenta gradativamente, demonstrando que a vantagem
obtida no início do tratamento com ticagrelor aumenta
no transcurso da manutenção quando comparado com
clopidogrel (figura 7).
Na análise dos endpoints secundários (óbito total,
IAM, AVC), o resultado foi favorável novamente para ticaFigura 7. Desfecho primário de eficácia ao longo do tempo
(Composto de óbito CV, IM ou AVC)
8
6
Clopidogrel
4
5,43
4,77
Ticagrelor
2
HR 0,88 (IC 95%=0,77-1,00), p= 0.045
0
10
0
20
30
Incidência cumulativa (%)
Incidência cumulativa (%)
8
Clopidogrel
6
4
Ticagrelor
2
HR 0,80 (IC 95%=0,70-0,91), p= 0.001
0
31
8.942
8.875
8.827
8.763
90 150 210 270 330
Dias após randomização*
Dias após randomização
N° em risco
Ticagrelor 9.333
Clopidogrel 9.291
6,60
5,28
8.763
8.688
8.673
8.688
8.543 8.397
8.437 8.286
7.028
6.945
6.480 4.822
6.379 4.751
* Exclui sujeitos de pesquisa com qualquer evento primário durante os primeiros 30 dias.
19
Novas perspectivas no
tratamento da síndrome
coronariana aguda
grelor, com redução do risco relativo de 16%. Em outra
análise do endpoint secundário composto de óbito CV,
IAM, AVC, isquemia, acidente isquêmico transitório (AIT)
e eventos trombóticos arteriais, houve uma maior redução com o ticagrelor (12%, p< 0,001).
Da mesma forma, houve uma menor incidência de
IAM (16%, p < 0,005) e óbito CV (redução de 21%,
p< 0,001) no grupo ticagrelor (figura 8). A incidência de
AVC foi similar entre os dois grupos (p< 0,22).
A incidência de morte por qualquer causa (total) também foi menor no grupo que recebeu ticagrelor, quando
Figura 8. Incidência de desfechos secundários de eficácia
Desfechos secundários de eficácia ao longo
do tempo
Óbito cardiovascular
Infarto do miocárdio
Clopidogrel
6
5
6,9
7
5,8
6
Ticagrelor
4
3
2
1
HR 0,84 (IC 95%=0,75-0,95), p= 0.005
0
0
80
120
180
240
300
Incidência cumulativa (%)
Incidência cumulativa (%)
7
380
Dias após randomização
N° em risco
Ticagrelor 9.333 8.678 8.520 8.279 6.796 5.210 4.191
Clopidogrel 9.291 8.560 8.405 8.177 6.703 5.136 4.109
20
Clopidogrel
5
4
5,1
Ticagrelor
3
4,0
2
1
HR 0,79 (IC 95%=0,69-0,91), p= 0.001
0
0
80
120
180
240
Dias após randomização
300
380
9.333 8.294 8.822 8.626 7.119 5.482 4.419
9.291 8.865 8.780 8.589 7.079 5.441 4.364
Benefícios do uso de
ticagrelor na síndrome
coronária aguda
comparado com clopidogrel (4,5%, vs. 5,9%; p< 0,001),
com uma redução relativa de 22%.
Em relação a uma complicação importante no procedimento invasivo, que é a trombose de stent, houve
menor incidência de trombose definitiva no grupo ticagrelor, de 33% (p< 0,009); redução de 25% na trombose
provável ou definitiva e de 23% na trombose possível,
provável ou definitiva.
Resultados de segurança
Em relação ao endpoint primário de segurança (tempo
para sangramento maior), que atualmente passa a ter
um aspecto muito importante devido à evidência de uma
pior evolução com a sua ocorrência, o estudo PLATO20
demonstrou uma incidência similar de sangramento entre
ticagrelor e clopidogrel (figura 9).
Essa semelhança entre os grupos se manteve
quando utilizado qualquer critério de sangramento
(figura 10).
Devido à ocorrência de bradicardia em estudos preliminares com o uso de ticagrelor, o estudo PLATO realizou
uma monitoração cardíaca através do Holter. Houve maior
quantidade de pausas ventriculares com o ticagrelor versus
clopidogrel (p< 0,01), mas não houve diferenças entre os
grupos entre as pausas ventriculares maiores ou iguais a
cinco segundos. Da mesma forma, não houve diferença
21
Novas perspectivas no
tratamento da síndrome
coronariana aguda
Figura 9. Incidência do desfecho primário de
segurança estudo PLATO
Taxa estimada K-M (% por ano)
Tempo até o sangramento maior – evento primário de segurança
15
Ticagrelor
10
Clopidogrel
5
HR 1,04 (IC 95%=0,95-1,13), p= 0.434
0
0
Clopidogrel
60
120
180
240
300
360
Dias a partir da primeira dose IP
N° em risco
Ticagrelor
11,58
11,20
9.235
9.186
7.246
7.305
6.826
6.930
6.545
6.670
5.129
5.209
3.783
3.841
3.433
3.479
entre os grupos na necessidade de implante de marca-passo, síncope, bradicardia ou bloqueio de ramo. Portanto, as
pausas que ocorreram no grupo ticagrelor não ocasionaram nenhuma alteração hemodinâmica nos pacientes.
Outro achado encontrado com maior frequência no
grupo ticagrelor foi a dispneia (13,8% ticagrelor versus
7,8% no grupo clopidogrel, com significância estatística). A descontinuidade do tratamento em razão desse
evento adverso também foi maior no grupo ticagrelor.
Apenas 0,9% não continuaram no estudo PLATO devido
a esse evento adverso. Não houve nenhuma diferença
22
Benefícios do uso de
ticagrelor na síndrome
coronária aguda
Figura 10. Incidência de sangramento maior avaliada
por diferentes critérios
ITaxa estimada K-M (% por ano)
Sangramento maior total
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
NS
11,6
Ticagrelor
Clopidogrel
11,2
NS
8,9
NS
7,9
8,9
7,7
NS
5,8
5,8
NS
0,3
0,3
PLATO
sangramento
maior
TIMI
Transfusão de
PLATO
Sangramento
sangramento hemácias*
sangramento
fatal
maior
ameaça à vida/
fatal
Sangramento importante e sangramento maior ou menor, de acordo com critérios TIMI, refere-se aos eventos
não adjudicados analisados com o uso de análise estatística programada em conformidade com a definição
descrita em VViviott SD et al. NEJM2007;357:2001-15
* Proporção de sujeitos de pesquisa (%); NS=não significante
entre os grupos no surgimento de neoplasias, ocorrendo uma menor incidência de tumores benignos no grupo ticagrelor.
Após os resultados do estudo PLATO, pôde-se chegar
à seguinte conclusão:
•Baseado em mil sujeitos de pesquisa internados por
SCA, o uso de ticagrelor em vez do uso de clopidogrel
durante 12 meses resultou em:
- 14 óbitos a menos;
- 11 infartos do miocárdio a menos;
- De seis a oito casos com trombose em stent a menos;
23
Novas perspectivas no
tratamento da síndrome
coronariana aguda
- Nenhum aumento de sangramento que necessitasse
de transfusão; e
- Mudança de nove sujeitos de pesquisa para o tratamento com tienopiridina devido aos sintomas reversíveis
de dispneia.
•O tratamento de 54 sujeitos de pesquisa com ticagrelor
em vez de clopidogrel durante um ano prevenirá um
evento de óbito CV, IM ou AVC.
•Baseado no PLATO, pode-se dizer que a inibição reversível, mais intensa do receptor P2Y12, promove, durante
um ano com ticagrelor em comparação com o clopidogrel em uma ampla população SCA com ou sem elevação do segmento ST:
- Redução do infarto do miocárdio e da trombose
no stent;
- Redução da mortalidade cardiovascular e total; e
- Nenhuma alteração do risco global de sangramento
maior.
Dessa forma, ticagrelor passou a ser uma alternativa
mais eficaz que o clopidogrel para a prevenção contínua
de eventos isquêmicos, trombose no stent e óbito para
o tratamento agudo e de longa duração dos pacientes
com SCA.
24
O uso de ticagrelor na
intervenção coronária
percutânea
O USO DE TICAGRELOR NA
INTERVENÇÃO CORONÁRIA
PERCUTÂNEA
Expedito Ribeiro
Diretor do Serviço de Hemodinâmica
e Cardiologia Intervencionista –
INCOR – SP.
CRM-SP: 23.847
Introdução
Os stents coronários atualmente são utilizados em mais
de 90% dos procedimentos realizados em cardiologia
intervencionista.
Entretanto, no início os stents eram utilizados somente em situações emergenciais, porque o risco de trombose era muito elevado. A primeira publicação sobre a
trombose de stent ocorreu em 1991, na revista New
England Journal of Medicine, em que Patrick Serryus
relatou uma incidência de 24% de trombose de stent.23
Posteriormente, outros autores também publicaram
números elevados de trombose de stents, porém bem
25
Novas perspectivas no
tratamento da síndrome
coronariana aguda
menores (7% a 8%) quando se associou AAS a dipiridamol ou AAS a dipiridamol e varfarina.
A evolução dos conhecimentos passa por dois importantes estudos que reduziram as chances de trombose dos
stents a patamares baixos. Os dois estudos são do ano de
1995; O primeiro de Morice et al.24, que, utilizando aspirina, ticlopidina, um tienopirídinico pertencente a uma nova
classe de fármacos antiagregantes plaquetários e heparina de baixo peso molecular, conseguiram reduzir a 1,2%
a incidência de trombose dos stents coronários. O outro
artigo é o de Colombo A. et al.25, que utilizaram ticlopidina
e aspirina associados à pós-dilatação com balões de alta
prtessão, e fizeram reduzir para 0,6% a incidência em 30
dias da chance de trombose.
O estudo STARS26 – que randomizou pacientes para
receberem AAS e ticlopidina, AAS e varfarina, e AAS – demonstrou que a associação de AAS e ticlopidina resultava
em um efeito extremamente benéfico em termos de redução da trombose. Este estudo randomizado confirma os relatos iniciais não randomizados. Essa redução de trombose
com o advento do duplo bloqueio na agregação plaquetária
fez com que os stents passassem a ser utilizados de forma
mais ampla no contexto da cardiologia intervencionista.
Entretanto, a ticlopidina apresentava elevada incidência de efeitos adversos, e também necessitava de 72 horas para sua ação máxima. Surgiu, então, o clopidogrel,
fármaco mais utilizado até hoje que, quando associado
26
O uso de ticagrelor na
intervenção coronária
percutânea
ao AAS, apresenta uma redução significativa da incidência de trombose de stent.
Como já mencionado anteriormente, o clopidogrel também apresenta algumas limitações em termos de eficácia e
potência de ação. Com isso, surge uma nova geração de antiagregantes plaquetários, dentre os quais está o ticagrelor.
O ticagrelor é um antagonista oral reversível do receptor
P2Y12 não tienopiridínico e não é uma pró-droga. É um fármaco de ação direta que, por isso, tem maior ação, maior
rapidez e maior potência como antiagregante plaquetário.
O estudo PLATO efetuou um importante subestudo que
analisou 13.408 pacientes (72% do total) que foram tratados com intervenção coronária percutânea (ICP) primária.27
Esse subestudo tem o mesmo desenho do PLATO global e os
mesmos desfechos primários de eficácia e segurança. As características basais dos pacientes nos dois grupos foram similares. É importante citar que nesse subestudo aproximadamente 48% dos pacientes em cada um
dos grupos tinham IAM com elevação do segmento ST;
52% no grupo ticagrelor e 54% no grupo clopidogrel tinham depressão do segmento ST; e 28% e 29%, respectivamente, apresentavam inversão da onda T. Além disso,
82% no grupo ticagrelor e 84% no grupo clopidogrel
tinham troponina positiva na primeira medida realizada.
Aproximadamente, 97% dos pacientes em cada grupo foram submetidos à cinecoronariografia com uma
mediana de 0,62 hora. A ICP durante a internação foi re27
Novas perspectivas no
tratamento da síndrome
coronariana aguda
alizada em 76% no grupo ticagrelor e em 77% no grupo
clopidogrel. Entre os pacientes com IAM com supra do
segmento ST, a mediana foi de 0,47 hora com ticagrelor
e 0,48 hora com clopidogrel. Aproximadamente, 5% a
6% dos pacientes, respectivamente, foram encaminhados
posteriormente à cirurgia de revascularização miocárdica.
Em relação às medicações utilizadas, 100% fizeram
uso de AAS; 41% do grupo ticagrelor e 40% do grupo
clopidogrel fizeram uso de heparina de baixo peso molecular; fondaparinux e bivalirrudina foram utilizadas em
uma incidência muito baixa; os inibidores da Gp IIb/IIIa foram utilizados em aproximadamente 20% dos pacientes.
Resultados de eficácia
O desfecho primário (óbito CV, IAM, AVC) ocorreu em
10,65% no grupo clopidogrel e em 9,02% no grupo ticagrelor (p< 0,0025), com redução de 16% do desfecho
primário a favor de ticagrelor (figura 11).
Em relação à mortalidade por todas as causas, houve
uma incidência de 5,08% com o clopidogrel e de 3,94%
com ticagrelor, com uma redução de 19% a favor do último (p< 0,01).
A incidência de trombose, que é um fator extremamente complicador na cardiologia intervencionista, foi
38% menor no grupo ticagrelor quando comparado ao
grupo clopidogrel (1,6% versus 1,0%, p< 0,003).
28
O uso de ticagrelor na
intervenção coronária
percutânea
Figura 11. Estimativa cumulativa (curva Kaplan-Meyer) para
o tempo da ocorrência do primeiro desfecho primário em
pacientes submetidos a intervenção invasiva – estudo PLATO
Clopidogrel
Ticagrelor
Taxa estimada K-M (% por ano)
15
10,65
10
N° em risco
Clopidogrel
Ticagrelor
8,95
5
0
0
60
6.676
6.732
120
180
240
Tempo após a randomização (dias)
6.129
6.236
6.034
6.134
5.881
5.972
4.815
4.889
300
3.680
3.735
360
2.965
3.048
Resultados de segurança
Não houve diferença entre o grupo ticagrelor e o grupo clopidogrel no desfecho primário de segurança
(tempo para sangramento maior), sendo a incidência
de 11,6% e de 11,5%, respectivamente (figura 12).
O ticagrelor foi mais eficaz na redução de eventos
cardiovasculares principais, sem aumento da incidência de
sangramento. De forma similar ao PLATO global, a dispneia foi o evento adverso mais comum encontrado no grupo ticagrelor, entretanto, somente 0,9% dos pacientes necessitaram suspender o fármaco por esse evento adverso.
29
Novas perspectivas no
tratamento da síndrome
coronariana aguda
Figura 12. Incidência do desfecho primário de segurança –
estudo PLATO invasivo
Clopidogrel
Ticagrelor
Taxa estimada K-M (% por ano)
15
11,6
11,5
10
5
0
0
60
120
180
240
300
360
Tempo após a randomização (dias)
N° em risco
Clopidogrel
Ticagrelor
6.585
6.651
5.215
5.235
4.984
4.947
4.786
4.755
3.753
3.726
2.754
2.741
2.496
2.503
O uso de ticagrelor, avaliado no subestudo PLATO
invasivo, é um antagonista reversível e mais intenso do
receptor P2Y12 e uma alternativa mais eficaz que clopidogrel em pacientes com SCA tratados com uma estratégia invasiva para prevenção de eventos cardiovasculares e redução de trombose, sem, entretanto, aumento
de sangramento maior.
Para finalizar, poucos estudos recentes de novos
fármacos antiagregantes plaquetários ou antitrombínicos conseguiram demonstrar, como no PLATO, uma
redução tão expressiva de mortalidade total, que é o
principal desfecho nos pacientes com SCA.20
30
Debate entre os
especialistas
DEBATE ENTRE OS ESPECIALISTAS
Dr. Rui: Teoricamente, a maior causa de sangramento durante a SCA é o procedimento percutâneo, com taxas aproximadas de 80%, 15% gastrintestinal e o restante AVCH,
etc. Você acredita que a alteração da via de acesso do procedimento para a via radial diminuiria muito o sangramento
a ponto de não haver diferença entre os antiagregantes plaquetários?
Dr. Expedito:
A primeira consideração é que se deve
ter muito cuidado com a utilização de muitos fármacos. Se
analisarmos um caso, por exemplo, de um paciente que está
em uso de AAS, clopidogrel, enoxaparina e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa e que será submetido a procedimento percutâneo pela via femoral (a via mais utilizada atualmente),
existirá uma chance maior desse paciente apresentar complicações hemorrágicas. Isso ocorre predominantemente pela
associação de fármacos inibidores que agem na formação
do trombo vermelho como no trombo branco plaquetário.
Portanto, deve-se ter critério na escolha da melhor terapia antitrombótica para um determinado tipo de paciente. Como
exemplo, deve-se sempre ajustar as doses dos fármacos em
mulheres com baixo peso corpóreo, em idosos, hipertensos,
pacientes com antecedentes de AVC prévio e em portadores
de insuficiência renal.
Outra questão importante que deve ser considerada é a
via de acesso. Esse é um tema que está despertando grande
interesse entre os especialistas devido principalmente a evidências recentes de redução da incidência de sangramento
quando utilizada essa via de acesso.28 De fato, existe uma
tendência mundial para uma maior utilização dessa técnica.
31
Novas perspectivas no
tratamento da síndrome
coronariana aguda
Entretanto, novamente, deve-se ter critérios para a utilização
dessa via que contemplem, por exemplo, a curva de aprendizado do hemodinamicista.
Dr. Rui: Com o avanço da terapia antitrombótica na SIA,
você acha que ainda existe uma indicação para os inibidores
da glicoproteína IIb/IIIa?
Dr. Otávio: Na época da realização dos primeiros estudos
com os inibidores da glicoproteína IIb/IIIa, havia grande entusiasmo e expectativa de que essa classe de medicamentos iria
mudar completamente o tratamento da SIA. Com a experiência acumulada desse fármaco, observou-se que os resultados
estavam aquém dos esperados e havia um risco aumentado
de sangramento maior. Atualmente, na Unicamp, essa classe de medicamentos, especificamente o tirofiban, é utilizada
em pacientes de alto risco, como diabéticos, que são tratados
clinicamente, ou seja, não são submetidos a intervenções coronárias. Outra indicação ocorre quando o paciente com SIA
não responde ao tratamento farmacológico padrão, e o hemodinamicista decide utilizar esse fármaco como tentativa de
melhora dos resultados da intervenção coronária percutânea.
Devemos lembrar novamente que deve haver critérios
para a utilização desse fármaco em associação com outras
terapias antitrombóticas, devido à evidência de maior incidência de sangramento.
Por esse motivo que, após o diagnóstico da SIA, o primeiro passo a ser realizado é a estratificação de risco do
paciente. A associação de vários medicamentos antitrombóticos somente deve ser realizada em pacientes considerados
de muito alto risco e com ajuste criterioso de dose.
32
Debate entre os
especialistas
Dr. Rui: Qual é a sua opinião em relação ao prasugrel,
que é um inibidor não reversível do receptor P2Y12, teoricamente dez vezes mais potente que o clopidogrel e que no
estudo TRITON-TIMI 3811 demonstrou maiores benefícios
que o clopidogrel?
Dr. Otávio:
Devemos lembrar que o estudo TRITON11
avaliou somente pacientes submetidos à intervenção coronária percutânea, e ainda não existem dados publicados sobre o uso de prasugrel em pacientes tratados clinicamente.
Sabe-se que, apesar do avanço da cardiologia intervencionista, aproximadamente 40% a 50% dos pacientes têm alta da
Unidade Coronária com tratamento clínico, ou seja, sem ser
submetidos à intervenção coronária percutânea.
Um fato importante demonstrado no estudo TRITON11
foi o aumento da incidência de sangramento com o uso de
prasugrel, quando comparado com o uso de clopidogrel.
Quando se analisa o benefício final líquido, ou seja, a vantagem do prasugrel em relação à redução de eventos tromboembólicos associada à desvantagem em relação ao aumento
de sangramento, existe um benefício favorável ao clopidogrel. Na análise do estudo, verificou-se um maior risco do
uso de prasugrel em pacientes com antecedentes de AVC,
idosos acima de 75 anos e pacientes com baixo peso corpóreo, o que contraindica o seu uso nesses pacientes.
O prasugrel pode ser considerado um avanço em relação ao clopidogrel, e o ticagrelor é um avanço ainda maior
se considerarmos os resultados dos estudos avaliados até o
momento, principalmente no paciente clínico.
No entanto, o principal problema do uso do clopidogrel
é a ausência de uma resposta previsível. Sabe-se que cerca
de 8% a 30% dos pacientes em uso de clopidogrel podem
apresentar uma resposta inadequada, entretanto, não se
33
Novas perspectivas no
tratamento da síndrome
coronariana aguda
sabe qual paciente irá apresentar essa ineficácia. Para isso,
pode-se utilizar as provas de agregação plaquetária. Existem
nove testes disponíveis, sendo que quatro apresentam valor
prognóstico. Entretanto, no estudo GRAVITAS29, a utilização
de uma dose dobrada de clopidogrel nos pacientes com pior
resposta não apresentou nenhum benefício clínico.
A análise do estudo OASIS 710 também demonstrou que
o uso de uma dose de ataque de clopidogrel seguida de
dose de manutenção dobrada por somente um período resultou em benefício na redução, principalmente de isquemia
recorrente no subgrupo de pacientes submetidos à intervenção coronária percutânea.
Isso é extremamente complicado para o clínico que trata o paciente, porque não se tem como avaliar a ação e a
eficácia do medicamento. Em relação a isso, tanto prasugrel
como ticagrelor parecem mais eficientes e melhores para o
manejo quando comparados com clopidogrel.
Dr. Rui: Você tem alguma experiência com prasugrel na
intervenção coronária percutânea?
Dr. Expedito:
A minha experiência é bem pequena.
Nós temos sugerido a utilização de prasugrel para pacientes
diabéticos, principalmente para aqueles com os quais serão
utilizadas técnicas de bifurcação. Ocorreram dois casos de
trombose de stent; em um desses casos, o paciente era de
alto risco com uma lesão coronária longa, em que foi implantado um stent não farmacológico. Havia preferência ao
tratamento cirúrgico, entretanto, o paciente se encontrava
em pré-operatório para extirpação de um tumor benigno
na mandíbula. A trombose intrastent ocorreu no 5º dia e
respondeu bem ao tratamento com tirofiban e clopidogrel
34
Debate entre os
especialistas
e aspiração do trombo com expansão do stent. O paciente recebeu o prasugrel e avaliamos a eficácia com o exame
VERIFY NOW e está evoluindo bem.
Nós estamos na fase em que ainda iremos decidir qual
é a melhor terapia antitrombótica para determinado tipo de
paciente.
O dr. Otávio complementa que, para os clínicos, o estudo
PLATO20 apresentou uma grande vantagem, que foi o grande número de pacientes (mais de 18 mil) e a avaliação de todas as apresentações e tratamento da SIA (IAM com e sem
supra do segmento ST; submetidos à intervenção coronária
percutânea, revascularização miocárdica ou tratamento clínico). Isso deixa o médico mais tranquilo na sua prescrição.
O dr. Rui lembra ainda que os pacientes do estudo PLATO20 já poderiam estar em uso do clopidogrel na randomização do estudo, fato que não ocorreu no estudo TRITON11.
Esse fato é bastante semelhante ao que provavelmente ocorrerá no dia a dia e permite uma maior segurança ao uso do
ticagrelor.
Dr. Rui: Qual deve ser a conduta em relação à necessidade de cirurgia de revascularização miocárdica com os novos
antiagregantes plaquetários?
Dr. Otávio: Na bula do ticagrelor consta a necessidade
de suspensão por cinco dias. No entanto, no estudo PLATO20, houve uma vantagem evidente no subgrupo de pacientes submetidos à revascularização miocárdica e em uso
de ticagrelor, quando comparado com o uso de clopidogrel.
Com isso, deve-se pesar a recomendação de se aguardar um
período maior, ainda que haja comprovação de benefício demonstrada no estudo PLATO.30
35
Novas perspectivas no
tratamento da síndrome
coronariana aguda
Dr. Otávio:
Os testes de agregação plaquetária são indicados para utilização de forma rotineira? Se não, quando
devem ser indicados e qual é a sua aplicabilidade clínica?
Dr. Rui e dr. Expedito: O dr. Expedito responde
que existem testes disponíveis no Brasil, como o VerifyNow,
que é um teste comprovado como elemento útil na avaliação dos resultados dos esquemas antiplaquetários. Entretanto, ainda existem várias dúvidas em relação ao seu uso
e indicação no mundo real do manuseio destes pacientes.
O dr. Otávio lembra que o uso de agregômetros avaliado no estudo GRAVITAS29, em que a decisão terapêutica foi
baseada no resultado do teste de agregação plaquetária e
a dose de clopidogrel dobrada em pacientes considerados
pouco responsivos, não evidenciou nenhum benefício clínico nessa abordagem.
O dr. Rui complementa que, com o advento dos novos
antiagregantes plaquetários tais como prasugrel e ticagrelor, que não apresentam evidências de resistência, existe
uma tendência à redução do uso de testes de agregação
plaquetária.
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BRILINTA® (ticagrelor) é um membro da classe química ciclopentiltriazolopirimidinas (CPTP), que é antagonista
seletivo e reversível do receptor da adenosina difosfato (ADP), agindo sobre o receptor de ADP P2Y12 que
pode prevenir a ativação e agregação plaquetária mediada por ADP. O ticagrelor é ativo por via oral e interage
reversivelmente com o receptor plaquetário de ADP P2Y12. O ticagrelor não interage com o sítio de ligação
ADP, mas sua interação com o receptor plaquetário de ADP P2Y12 previne a transdução de sinal. Indicações:
BRILINTA® é indicado para a prevenção de eventos trombóticos (morte cardiovascular [CV], infarto do miocárdio
[IM] e acidente vascular cerebral [AVC]) em pacientes com Síndrome Coronariana Aguda ([SCA] angina instável,
infarto agudo do miocárdio sem elevação do segmento ST [IAMSSST] ou infarto agudo do miocárdio com
elevação do segmento ST [IAMCSST]), incluindo pacientes tratados clinicamente, e aqueles que são tratados
com intervenção coronária percutânea (ICP) ou cirurgia de revascularização do miocárdio (RM). Contraindicações: BRILINTA® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade ao ticagrelor ou a qualquer
componente da fórmula. Este medicamento é contraindicado a pacientes com sangramento patológico
ativo, com antecedente de hemorragia intracraniana e/ou com insuficiência hepática grave. Cuidados e
Advertências: Advertências: Risco de sangramento - Assim como com outros agentes antiplaquetários, o uso
de BRILINTA® em pacientes com reconhecido risco aumentado de sangramento deve ser balanceado em
relação ao benefício em termos de prevenção de eventos trombóticos. Não existem dados com BRILINTA® em
relação ao benefício hemostático de transfusões de plaquetas; BRILINTA® circulante pode inibir as plaquetas
transfundidas. Uma vez que a co-administração de BRILINTA® com desmopressina não diminuiu o tempo de
sangramento padrão, é improvável que a desmopressina seja efetiva no manuseio clínico do sangramento.
Terapia antifibrinolítica (ácido aminocapróico ou ácido tranexâmico) e/ou fator VIIa recombinante pode aumentar
a hemostasia. BRILINTA® pode ser retomado após a causa de sangramento ter sido identificada e controlada.
Cirurgia - Se um paciente necessita de cirurgia, os médicos devem considerar o perfil clínico de cada paciente,
bem como os benefícios e riscos da terapia antiplaquetária continuada determinando quando a interrupção
do tratamento BRILINTA® deve ocorrer. Pacientes com insuficiência hepática moderada - É aconselhada
cautela em pacientes com insuficiência hepática moderada, pois não há estudos com BRILINTA® nesses
pacientes. Pacientes com risco de eventos bradicárdicos - Devido a experiência clínica limitada nestes
pacientes, recomenda-se precaução. Dispneia - Dispneia, geralmente de leve a moderada e frequentemente de
resolução espontânea sem a necessidade de descontinuação do tratamento, foi relatada em pacientes tratados
com BRILINTA® (aproximadamente 13,8%). Outros - A co-administração de ticagrelor com altas doses de ácido
acetilsalicílico (>300 mg) não é recomendada. Descontinuações - Os pacientes que requerem a descontinuação
de BRILINTA® estão em risco aumentado para eventos cardíacos. A descontinuação prematura do tratamento
deve ser evitada.. Gravidez: Categoria B - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. (vide bula completa do produto). Interações medicamentosas: Efeitos de outros
medicamentos em BRILINTA® - Medicamentos metabolizados pela CYP3A4 - potentes inibidores da
CYP3A4: a co-administração de cetoconazol com ticagrelor aumentou a Cmax e AUC de ticagrelor igual
a 2,4 vezes e 7,3 vezes, respectivamente. A Cmax e AUC do metabólito ativo foram reduzidas em 89% e
56%, respectivamente. Outros potentes inibidores da CYP3A4, devem ter efeitos similares e não devem
ser administrados concomitantemente com BRILINTA®). - indutores da CYP3A4: a co-administração de
rifampicina com ticagrelor diminuiu a Cmax e AUC de ticagrelor em 73% e 86%, respectivamente. A Cmax do
metabólito ativo foi inalterada e a AUC diminuiu em 46%, respectivamente. Outros indutores da CYP3A4
devem diminuir a exposição ao ticagrelor e poderiam resultar em eficácia reduzida de BRILINTA®. Efeitos de
BRILINTA® em outros medicamentos - Medicamentos metabolizados pela CYP3A4 - a co-administração
de ticagrelor com sinvastatina aumentou a Cmax da sinvastatina em 81% e a AUC em 56% e aumentou a
Cmax em 64% e a AUC em 52% da sinvastatina ácida, com alguns aumentos individuais iguais a 2 a 3 vezes.
Consideração de significância clínica deve ser dada referente a magnitude e variação de alterações na exposição
a sinvastatina em pacientes que requerem mais de 40 mg de sinvastatina. Não houve efeito da sinvastatina nos
níveis plasmáticos de ticagrelor. BRILINTA® pode ter efeito similar sobre a lovastatina, mas não é esperado
ter um efeito clinicamente significativo sobre outras estatinas. - digoxina (substrato da GpP – glicoproteína P):
a administração concomitante de ticagrelor aumentou a Cmax da digoxina em 75% e a AUC em 28%. Portanto,
monitoramento laboratorial e/ou clínico adequado é recomendado quando da administração de medicamentos
dependentes da GpP– glicoproteína P de índice terapêutico estreito como a digoxina concomitantemente com
BRILINTA® (vide bula completa do produto). Reações adversas: As seguintes reações adversas foram identificadas
nos estudos com BRILINTA®: Reação muito comum: hiperuricemia, dispneia. Reação comum: cefaléia,
tontura, vertigem, epistaxe, dor abdominal, constipação, diarreia, dispepsia, hemorragia gastrointestinal,
náusea, vômito, sangramento dérmico ou subcutâneo, rash, prurido, sangramento do trato urinário, creatinina
sanguínea aumentada, hemorragia pós-procedimento (vide bula completa do produto). Posologia: O tratamento de
BRILINTA® deve ser iniciado com uma dose única de 180 mg (dois comprimidos de 90 mg) e então continuada
com a dose de 90 mg duas vezes ao dia. Os pacientes que estiverem utilizando BRILINTA® devem também
tomar ácido acetilsalicílico diariamente a menos que especificamente contraindicado. Após uma dose inicial
de ácido acetilsalicílico, BRILINTA® deve ser utilizado com uma dose de manutenção de 75-150 mg de ácido
acetilsalicílico. O tratamento é recomendado por pelo menos 12 meses, exceto se a interrupção do BRILINTA®
for clinicamente indicada. Em pacientes com Síndrome Coronariana Aguda (SCA), a interrupção prematura
com qualquer terapia antiplaquetária, incluindo BRILINTA®, poderia resultar em um aumento do risco de morte
cardiovascular ou infarto do miocárdio devido a doença subjacente do paciente. Superdose: Atualmente não há
antídoto para reverter os efeitos do BRILINTA® e não é esperado que BRILINTA® seja dialisável. O tratamento
da superdose deve seguir a prática médica local padrão. O efeito esperado da dose excessiva de BRILINTA® é
a duração prolongada do risco de sangramento associado com a inibição plaquetária. Se ocorrer sangramento,
devem ser tomadas medidas de suporte apropriadas. O ticagrelor é bem tolerado em doses únicas de até 900
mg. A toxicidade gastrointestinal foi dose-limitante em um único estudo de aumento de dose. Outros efeitos
adversos significativos que podem ocorrer com a superdosagem incluem dispneia e pausas ventriculares. Em
caso de superdosagem, deve-se observar os efeitos adversos potenciais e considerar o monitoramento ECG.
Apresentação(ões): Comprimidos revestidos de 90 mg em embalagens com 20, 30 ou 60 comprimidos. . USO
ADULTO ACIMA DE 18 ANOS DE IDADE. USO ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações,
consulte a bula completa do produto. (BRL002a) AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia ‑ SP - CEP
06707-000 Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com.br BRILINTA®. MS – 1.1618.0238
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Contraindicação: pacientes com sangramento patológico ativo, com
antecedente de hemorragia intracraniana e/ou com insuficiência hepática
grave. Interações medicamentosas: cetoconazol, diltiazem e rifampicina.
Referências bibliográficas: 1- Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al; pLATO investigators. Ticagrelor versus clopidogrel
in patients with acute coronary syndromes. N engl J med. 2009;361:1045-57.
A peRSISTIRem OS SINTOmAS,
O médICO deveRá SeR CONSuLTAdO.
material destinado exclusivamente à classe médica.
A bula do produto encontra-se no interior desta publicação.
1621443 - Produzido em julho / 2011
Brilinta® demonstrou superioridade em relação
ao clopidogrel no estudo PlatO: