Olho Seco

Doença da Superfície Ocular
& Conservantes
JORGE PALMARES
VII Reunião Temática – Córnea 2011
Sta Mª Feira
Superfície Ocular Externa
“ Unidade morfomorfo-funcional "
Superfície ocular (conjuntiva, córnea, glândulas lacrimais
acessórias, glândulas de Meibomius
e glândula lacrimal)
+ interconecções neuronais reflexas
Unidade funcional integrada,
cujas partes actuam juntas
e não isoladas.
… 16 cm2 de área
“Patch” teste
OD
OE
>6
meses
PseudoPseudo
-penfigóide ?
Filme lacrimal
evita evaporação das lágrimas
0,1 µm
Fact. moduladores epiteliais
(vit. A, fact. crescimento epitelial)
Ig A
Lisozima (bacteriolítica)
Lactoferrina (bacteriostática)
“7 µm”
0,05
µm
Células caliciformes (“goblet”)
Mucopolissacáridos, proteínas
OCULAR SURFACE
Glicocalix
Hidrofílico a revestir a
córnea hidrofóbica
Deficiência da Camada Lipídica
… disfunção das glândulas sebáceas de Meibomius:
rotura do filme lacrimal e
taxa de evaporação rápidas
alta osmolaridade
... ambiente com crescimento bacteriano
Meibomite
(Staphylococcus epidermidis,
corynebacterium e propyonibacterium acnes).
Associação:
Sicca (25-40%)
Blefarite & Acne rosácea
Dermatite seborreica
Intolerância L.C.
Retinóides
Rosácea
Deficiência da Camada Aquosa
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Doenças Autoimunes (AR, LES)
SIDA
Diabetes
Eritema multiforme (Stevens-Johnson, Lyell)
Inflamação (alergia, vascular)
Menopausa
Alterações neurológicas
Sarcoidose, linfoma
S. Sjögren, Tiroidite
Fármacos: antihistamínicos, -bloqueantes, diuréticos,
psicotrópicos, retinóides, conservantes...
Camada Mucínica
•
Microvilosidades do epitélio corneano
•
Células caliciformes (“goblet”) da conjuntiva
•
•
•
•
Mg++
K+
Aquosa
Mucopolissacáridos, glicocalix e proteínas
Hidrofílica a revestir a córnea hidrofóbica
Regula a tensão superficial
Electrólitos e água
Ca++
Lipídica
K+
0,1 µm
Mg++
NaCl
“7 µm”
NaCl
Ca++
Mucínica
CÓRNEA
0,05 µm
Glicocalix
Estrutura (“Cotton Candy”) de glicoproteínas,
receptores e mucinas, produzidas pelo epitélio corneano
Camada Mucínica
Glicocalix
Glicocalix
Glicocalix
Membrane bound
mucin
HP Guar
Superfície ocular
Células “Goblet”
Células epiteliais
Deficiência da
Camada Mucínica
• Conjuntivite crónica cicatrizante
• Penfigóide, S. Stevens - Johnson
• Radiação, queimaduras
• Tracoma
• Deficiência Vitamina A
• Preservantes químicos tópicos
Instabilidade do Filme lacrimal
Secura epitelial
Perda de
microvilosidades e
glicocálix
Mucinas não aderentes
Rutura filme lacrimal
BUT baixo
Filme instável
maior evaporação
Prevalência > 65 anos = 15%
Cerca de 4 - 15 milhões c/ olho seco
(U.S.A.).
Doença da
Superfície Ocular
Não- relacionada
Olho Seco
Camada
Aquosa
deficiente
c/ olho seco
Olho Seco
por
evaporação
Doença
Palpebral
Disfunção
glândula
Meibomius
“Break-up time” < 15 “
Blefarite
Outras...
Conjuntivite e queratite
(alérgica, infecciosa ou nãoinfecciosa)
Lemp MA. Ocul Surf 2007;5(2):69-204.
Olho seco
Sinais
“Grading Ocular Surface”
Injecção
Break-Up Time
Rosa Bengala
Conjuntivocalasis
Fluoresceína
Verde Lissamina
Olho Seco
doença da superfície ocular multi-factorial.
=>
infecção
metaplasia epitelial
disfunção glandular
lesão neurotrófica
=>
Descomforto
Secura
Sensação corpo estranho
Queimor /picadelas
Olhos cansados
Alterações visuais
Impacto da D. S. O. na Qualidade
de Vida (QoL
(QoL)) relacionada com a
Visão
Actividade
Diária
Interferência (%)
reportada pelos doentes
Condução
noturna
32.3
Leitura
27.5
Computador
25.7
Televisão
17.9
Rolando et al. Br J Ophthalmol 2010;94(Suppl1):i1-9.
Ozcura F, et al. Ocul Immunol Inflamm 2007;15(5):389-93
Sutphin JE. Am Acad Ophthalmol 2006-2007:20-22.
Lemp MA. Ocul Surf 2007;5(2):69-204.
Doença da
Superfície Ocular
Não- relacionada
Olho Seco
Camada
Aquosa
deficiente
c/ olho seco
Olho Seco
por
evaporação
Doença
Palpebral
Disfunção
glândula
Meibomius
“Break-up time” < 15 “
Blefarite
Outras...
Conjuntivite e queratite
(alérgica, infecciosa ou nãoinfecciosa)
Lemp MA. Ocul Surf 2007;5(2):69-204.
Blefarite
• Olho seco que não melhora c/ lágrimas artificiais
• Crónica, não é grave, mas não cura...
• Muito frequente => pele clara e >> idade
• 71%
(U.K.)
e 66%
(Espanha)
da consulta
Blefarite
• Anterior =>
Estafilocócica
Seborreica
• Posterior =>
Meibomiana
• Etiologia =>
Imune
Infecciosa
Blefarites
• Escamas ou crostas duras
ou brancas (collerettes)
• Rosetas (vasodilatação)
• Tilose (margem irregular e grossa)
• Madarose (perda de pestanas)
• Poliose (brancas)
• Triquíase
• Queratite (1/3 inferior)
Disfunção das
Glândulas de
Meibomius
Hipersecretora
Obstrutiva
=>
(seborreia meibomiana)
(meibomite)
tampões nos orifícios glandulares c/ inflamação peripunctal
Conjuntivocalasis
Blefarite - Etiologia
• Estafilococos: epidermidis & aureus
(>>> %)
• Propionibacterium acnes, corynebacterium
• Herpes simplex, Varicela-Zoster
•
•
•
•
Molluscum contagiosum (poxvirus)
Malassezia furfur
Demodex foliculorum
Ptiríase (phthirus pubis)
• Alérgica, Queratoconjuntivite atópica
• Dermatite de contacto
Blefarites - complicações
•
•
•
•
•
•
•
•
Hordéolos
Conjuntivite papilar crónica
QTC sicca
Infiltrados ou úlceras marginais
Flicténulas, Úlceras palpebrais
Queratite marginal periférica pós – lasik
Endoftalmite pós - cirurgia de catarata
Neovascularização pós - queratoplastia
Queratite marginal
Staphylococcus aureus
=> queratite após LASIK …
=> secreções meibomius podem provocar infiltrados
da interface e queratite lamelar difusa.
Psoríase & blefarite
Conjuntivite Alérgica
 Alergia tem impacto no sucesso cirúrgico devido
ao aumento da incidência de reações de toxicidade
a fármacos & conservantes.
 Cirurgia aumenta os níveis de citoquinas e mediadores
libertados nos tecidos conjuntivais inflamados.
40% dos portadores de LC têm disfunção das
glândulas de Meibomius e frequentemente olho seco.
Tratamento
•
•
•
•
Calor local
Massagem palpebral (meibopressão)
Limpeza palpebral
Anti-inflamatórios
• Azitromicina, doxiciclina, tetraciclina
Tratamento
• Lágrimas artificiais s/ conservantes
• Shampoo antiseborreico (selénio)
• Metronidazol (ketoconazol)
• Dermatologia
• Cps. óleo fígado bacalhau
• Ómega 3 e 6
(linoleico & gama-linolénico)
Glaucoma & Superfície Ocular Externa
Conservantes
vs
Mono – doses
Alergia
vs
Toxicidade
Olho seco
vs
Desconforto ocular
Doença Superfície Ocular
vs
Falência cirúrgica
Qualitative survey
Hitchings et al
European Glaucoma Society (EGS)
Berlin (2008)
Prevalência de D. Superfície
Ocular no Glaucoma
…. 59 % dos doentes com GPAA ou hipertensão ocular
têm sintomas de D.Sup.Oc…
Exame
Ocular Surface Disease Index
(OSDI) Questionnaire*
• 59% dos doentes têm sintomas
• 27% com graves sintomas
Teste de Schirmer
• 61% dos doentes têm diminuição da produção lacrimal
• 35% com grave deficiência lacrimal
Verde Lissamine positiva
• 22% dos doentes com coloração positiva
- Gotas c/ BAK - associadas c/ 2x odds de coloração lissamine anormal (odds ratio:
2.0; 95% CI: 1.1–3.9; P=0.034)
Break-Up Time
• 78% dos doentes com qualidade lacrimal anormal
• 65% com grave diminuição da qualidade lacrimal
Leung EW, et al. J Glaucoma 2008;17(5):350-5.
Consulta de Glaucoma (Flávio Paiva), 2007
Preserve our Eyes, not our Drops!
Would you knowingly put a harsh detergent into your eyes?
That's the preservative paradox:
Keratos 2007
European association on ocular surface diseases
and lachrymal dysfunctions
Tipos de Conservantes:
Derivados mercuriais
- Thimerosal
- Nitrato de fenilmercúrio
- Acetato de fenilmercúrio
Amónios Quaternários
(surfactante catiónico)
- Cloreto de Benzalcónio (BAK)
- Polyquad (policatiónico)
- Cetrimida
Amidinas
- Clorohexidina
Álcoois
- Clorobutanol
- Feniletanol
Parabenos
- Metilparabeno
- Butilparabeno
- Propilparabeno
Complexos oxicloretos
- Purite
- Oxyd
- SofZia
BAK e a toxicidade na superfície
ocular
• O cloreto de benzalcónio (BAK) é um conservante habitualmente
utilizado nas preparações oftálmicas.
• Efeito tóxico directo sobre a superfície ocular.
• Os anti-hipertensores oculares com BAK apresentam reacções
adversas e Doença da Superfície Ocular (parcialmente reversível).
Baudouin C. Acta Ophthalmol 2008;86(7):716-26.
Hong J, et al. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009;9(5):447-53.
Noecker RJ, et al. Cornea 2004;23(5):490-6.
BAK
=>
=>
=>
=>
=>
molécula 340 daltons
tensioactivo catiónico
pequenos domínios hidrófobos
0,004% e 0,02% (antiglaucomatosos)
propriedades detergentes…
=> desorganizam a película lacrimal, dispersando
a camada lipídica (evaporação),
=> alteram as células epiteliais, as microvilosidades
e as células caliciformes (mucina).
=> molécula pequena c/ domínio hidrófobo, atravessa
com facilidade a membrana, afectando os
processos intracelulares desorganizando
os lipídeos da membrana
=> buracos na membrana e morte celular …
=> libertam BAK para as células vizinhas, com efeitos tóxicos em cascata…
(parcialmente reversível)
Exposição crónica
=> inflamação subclínica e D.S.O. crónica e progressiva.
=> diminuição da qualidade de vida
=> menor “compliance”
Efeito do BAK na Superfície Ocular
Córnea
Filme lacrimal
↓ TBUT
↓ Secreção lacrimal
Instabilidade do filme lacrimal
↓ Espessamento epitelial
↑ Degenerescência
epitelial
↑ Permeabilidade epitelial
Lesão do epitélio córneo - conjuntival
Perda da integridade das células epiteliais
Apoptose epitelial e perda da permeabilidade da barreira corneana
Perda de células “Goblet” e diminuição da produção de muc5ac
Aumento da resposta inflamatória
Lemp MA. Ocul Surf 2007;5(2):69-204
Pisella PJ, et al. Br J Ophthalmol 2002;86(4):418-23.
.
Conjuntiva
↓ Mucina
↓ Integridade da membrana
↑ Inflamação
↑ Perda células goblet
↑ Apoptose
POLYQUAD
Alternativa “BAK-free”.
48
POLYQUAD® antimicrobiano é um sistema
conservante alternativo
• POLYQUAD® (cloreto de polidrónio; policuatérnio-1) é um
conservante policatiónico antimicrobiano
• … soluções para lentes de contacto > 1985
e em lágrimas artificiais > 1987.
– POLYQUAD® => propriedades moleculares e químicas
exclusivas que o diferenciam do BAK
– POLYQUAD® => peso molecular elevado, s/ propriedades
detergentes devido à ausência de domínios hidrófobos
Codling CE, et al. J Antimicrob Chemother 2003;51(5):1153-8.
Lopez Bernal D, Ubels JL. Curr Eye Res 1991;10(7):645-56.
POLYQUAD ®
=> conservante policatiónico
=> molécula de 9000 daltons
=> 27 vezes >>> molécula de BAK.
Concentração de => 0,001%
=> sem domínio hidrófobo
=> mistura-se com o filme lacrimal, mas não o desorganiza
=> não pode atravessar, nem desorganizar a membrana
de fosfolipídeos, devido ao grande tamanho
e à ausência de propriedades detergentes
=> mantém filme lacrimal, superfície ocular,
células epiteliais , microvilosidades
e células caliciformes (mucina).
As moléculas de POLYQUAD eliminam-se por via lacrimo-nasal.
A suavidade do POLYQUAD permite uma posologia diária e mantem a saúde da superfície ocular.
Objectivo no tratamento
do Glaucoma
• Função visual
• Qualidade de vida =>
Toxicidade e alergia (colaterais)
Dependência & incumprimento
Custos da terapêutica
Idade
Manipulação – Monodoses
Compliance ou falta de eficácia
Objectivo no tratamento
do Glaucoma
•
Combinações fixas (tolerância & compliance)
•
Ausência de BAK (Abak, Polyquad, Purite…)
•
Genéricos (<< custos)
•
Unidoses ( sem conservantes)
Auto-aplicação:
AutoUnidose vs Multidose
≥ 80 anos
unidose
50 a 65 anos
Unidose
(controle)
Abertura s/ ajuda ou explicação
34%
73%
64%
Abertura c/ explicação
61%
27%
35%
Abertura c/ ajuda manual
5%
0
7%
Sem conseguir expelir gotas
27%
5%
7%
Contacto córneo-conjuntival
68%
41%
61%
Gotas na pálpebra ou face
57%
18%
46%
Dietlein T , Jordan J , Krieglstein K et all Acta Ophthalmologica 2008 86: 856.
≥ 80 anos
multidose
(controle)
Conclusão::
Conclusão
Glaucoma & Doença Superfície Ocular
•
… com prevalência a aumentar nas próximas décadas…
• D. Sup. Oc. => induz problemas estruturais ou
funcionais das pálpebras, córnea, conjuntiva
e filme lacrimal:
– Fisiopatologia associada com olho seco
– Prevalência aumenta com idade
– Efeito negativo na visão e na qualidade de vida
Quigley HA, Broman AT. Br J Ophthalmol 2006;90(3):262-7.
Pauly A, et al. IOVS 2007;48(12):5473-83.
Rolando et al. Br J Ophthalmol 2010;94(Suppl1):i1-9.
Lemp MA. Ocul Surf 2007;5(2):69-204.
Miljanovic R, et al. IOVS 2007;48:4293.
Leung EW, et al. J Glaucoma 2008;17(5):350-5.
Alergia
Pseudopenfigóide
Conjuntivite crónica
Olho seco / blefarite
Queratite tóxica
QoL
Compliance
Falência cirúrgica
Trabeculite…
Inflamação subclínica
>> Citoquinas
Perda cél. “Goblet”
>> Fibroblastos
Toxicidade
57
58
59
Lágrimas => sumo que sai
dos olhos quando se
espreme o coração
Diagnóstico
• Fluoresceína
• “Break-up time”
do filme lacrimal (< 15 “)
T. Schirmer
Fundamento para o uso de
Hipotensores com Conservantes
• Os fármacos oftálmicos com multi-doses
tópicas incluem conservantes:
– Inibem crescimento microbiano contaminante.
– Prolongam “shelf-life” impedindo a biodegradação e
mantêm a potência do fármaco.
– Permitem o uso de um apropriado e seguro frasco
multi-dose.