Linfomas

Universidade Estadual Paulista - Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP / Curso Integrado Hematologia- Patologia - 4º med 1998
Linfomas: fisiopatologia & clínica
-
Profª Drª Lígia Niero-Melo
Bloco Hematologia-Patologia, 4º med
Linfomas
I] Conhecimento prévio:
 linfopoese: fisiologia (cinética & funções) dos linfócitos
 oncogênese
 manifestações gerais das neoplasias
II] Linfomas: apresentação/ discussão em classe:
A] Aspectos Gerais
B] Fisiopatologia
C] Manifestações Clínicas
D] Como proceder
Diagnóstico
E] Exames
F] Estadiamento
G] Linfoma Hodgkin e Linfomas não-Hodgkin
H] “Falha nossa”
I] Fatores Prognósticos
J] Como nós abordamos na UNESP
Lígia Niero-Melo
[1]
Universidade Estadual Paulista - Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP / Curso Integrado Hematologia- Patologia - 4º med 1998
- Profª Drª Lígia Niero-Melo
I.A] Linfopoese: morfologia/ cinética/ função dos linfócitos
Linfomas: fisiopatologia & clínica
[2]
Os linfócitos têm papel fundamental na manutenção do estado de “saúde”. Só podemos
entender suas variações ( nº , subtipos, modulações) se soubermos como estas cels se
formam/ migram/ diferenciam/ funcionam.
Fato nº 1= a linfopoese acontece em órgãos linfóides 1ários ( MO e timo)
e 2 ários (todo o tecido linfóide restante).
OL1=órgãos linfóides primários (=MO e timo) - OL2=órgãos linfóides secundários (=restante)




4 características fisiológicas peculiares aos linfócitos:
estas cels não são cels obrigatoria/e terminais, ou seja, elas não estão comprometidas com
apenas uma função e depois morrem, como acontece com as outras cels leucocitárias. A
linfopoese em OL1ários ( medula óssea=MO e timo) produz linfócitos incompletamente
diferenciados, capazes de se proliferarem e se diferenciarem em cels terminais que, aí sim,
podem cumprir sua função e morrer. Os OL2ários são todos os linfonodos, baço, anel
Waldeyer/amígdalas, placas de Peyer,numerosos focos de agregados linfóides subendoteliais/
subepiteliais e associados a mucosas/ pele, etc, ou seja, todo e qualquer tecido linfóide que
existe por todo o organismo.
os linfócitos são um grupo heterogêneo de cels, ou seja, abrangidos sob o mesmo “nome”,
mas completamente distintos, induzidos por diferentes mediadores, com diferentes respostas e
atuações, etc. Um grupo de precursores linfóides migra para o timo, onde são induzidos a cels
T, responsáveis pela imunidade celular. Outro fica na MO e se responsabiliza pela imunidade
humoral, com a produção de Ig. Outro grupo (Natural Killer = NK) é capaz de lisar cels-alvo;
alguns linfócitos não seguem nem a via T e nem a via B de maturação. Assim, muito embora os
linfócitos tenham quase a mesma aparência em colorações de rotina (cito-histologia), eles são
distintos entre si, a partir de diferenças na maturação, marcadores celulares, respostas a
estímulos mitogênicos e migração.
os linfócitos são predestinados a migrar. Após o estímulo de produção, estas cels podem
passar horas/dias em seu tecido de origem, mas não “resistem” ao seguinte fluxo: tecido
linfóide circulação periférica ducto linfáticotecido linfóide de origem.Esta peregrinação é
chamada recirculação e permite um contato intenso das cels com antígenos (Ag).
a MO tem tecido linfóide super ativo, distribuído em 85% cels B e 15% cels T. No sangue
periférico (SP) ocorre o inverso: 20% são cels B e 80% são cels T .Os OL2 têm áreas
específicas B ( folículos) e áreas específicas T( paracortex) .
Fato nº 2= a linfopoese nos OL1 é contínua e Ag-independente ( ie, não
requer estimulação antigênica). Nos OL2, os linfócitos tornam-se
imunocompetentes em resposta a estímulo antigênico.

o microambiente das cels linfóides é crítico ( crucial/ fundamental) para seu desenvolvimento
e função. A interação entre estes elementos promove a proliferação/ diferenciação das cels
linfóides.
Microambiente
matriz extracelular (MExC)
macrófagos
fibroblastos
cels dendríticas
cels endoteliais
fatores solúveis (interleucinas/ citocinas)
moléculas de adesão
 a linfopoese B acontece predominantemente na MO, mas a cel precursora pode migrar ao
OL2 e adquirir aí os marcadores de cel B. Estes marcadores são antígenos de citoplasma e/ou
de membrana que vão aparecendo/ desaparecendo conforme a maturação prossegue,
obedecendo ao programa genético de síntese de imuneglobulinas ( para as cels B é o
rearranjo VDJ, no cromossoma 14, que é transcrito e que determina em que “turma” a cel B
recém-produzida irá ficar). Sendo a presença de Ig de superfície a característica final de
Universidade Estadual Paulista - Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP / Curso Integrado Hematologia- Patologia - 4º med 1998
Linfomas: fisiopatologia & clínica
-
Profª Drª Lígia Niero-Melo
[3]
maturidade B,a cel B madura migra, então, para um OL2 à procura de ( ou, pelo menos,
preparada para encontrar) antígenos. Em condições de saúde: do total de cels B produzidas,
10% estão em regeneração ativa e 90% estão em repouso, mas prontas a se modularem /
proliferarem/ neutralizarem Ag.
 as cels NK saem da MO e têm sua diferenciação no timo. As NK são uma população
heterogênea de grandes linfócitos granulares (LGL), com Ag específivos de membrana (CD56)
e que são controlados pela IL-2
 a linfopoese T começa na MO, mas é no timo que o pró-timócito (este, já com alguns Ag
específicos) vai interagir com cels estromais, hormônios/ citocinas, etc, adquirindo/ perdendo
novos Ag, tornando-se imunocompetente e apto à migração . Esta etapa tímica implica em 3
estágios de diferenciação ( subcortical/ cortical/ medular) com intensa proliferação e
cumprimento do programa genético da síntese de receptores cel T (rearranjo TCR,também
no cromossoma 14, que define em que “turma” a cel T irá ficar). Desta produção total
intratímica, 95% das cels morrem por apoptose ( morte celular programada) e apenas 5%
saem do timo, migrando para OL2
 outro importante desenvolvimento sofrido pela cel T, ainda em fase intratímica, é a restrição do
complexo maior de histocompatibilidade ( Major Histocompatibility Complex). O MHC é um
grupo de genes no cromossoma 6 que codificam proteínas que atuarão como antígenos de
superfície celular ( próprios de cada indivíduo e que o distinguem das outras pessoas). Assim,
as cels T são programadas para reconhecer estes antígenos somente quando estes estiverem
ligados a certas moléculas na superfície de uma cel-alvo. Este evento de reconhecimento
específico é conhecido como restrição do MHC ( ie, “só reconheço o Ag se este estiver ligado a
alguma proteína de membrana, o que restringe minha atuação “ - Cel T) . Exemplo= cels T
auxiliares ( CD4) só podem reconhecer antígenos complexados com moléculas de superfície
classe MHC II; cels T citotóxicas são restritas à classe MHC I, etc, cada subtipo só pode
complexar com sua “turma” específica.
 a linfopoese nos OL2 se faz através da ecotaxia, ou seja, da capacidade que as cels B e T
têm de migrar exatamente para onde moram suas respectivas “turmas”; a isto chamamos
“homing”(= migração para um tecido específico). As áreas de linfopoese dinâmica e ativa são
os centros germinativos foliculares do baço, linfonodos, placas de Peyer e todo o tecidolinfóide-associado-à mucosa ( MALT). Desta atividade linfopoética nos OL2, saem linfócitos
para o SP no curso de uma resposta tipo Ag-Ac.
 o baço é composto de polpas vermelha e branca, ambas com estrutura anatômica ( vasos,
cels monocíticas-macrofágicas, etc) que formam uma rede super especial ( tipo “filtro”), com
fluxo migratório peculiar às cels B ( movem-se da zona marginalcentro germinativo da polpa
brancaseios venosos polpa vermelha) e às cels T (movem-se da zona marginal da polpa
branca  área periarteriolar)
 os linfonodos têm um fluxo peculiar, permitindo que a linfa (carregada de Ag) penetre a
cápsula :
a) pelos vasos linfáticos aferentes, seja filtrada, entre pelos sinusóides subcapsulares e aí
entre em contato com n linfocitos/ macrófagos, que finda se esvaziando em linfáticos eferentes;
estes, por sua vez, vão drenar para o ducto torácico e, aí, para o SP ;
b) linfócitos do SP entram pelas cels endoteliais das vênulas pós-capilares;
 existem densas acumulações de linfócitos (agregados linfóides) , não encapsuladas e
espalhadas por todo o organismo, dispersas no tecido conectivo, TGI, TGU e TResp, referidos
como MALT.
 a MO é o sítio de maior e mais rápido “turnover” de linfócitos. Nela, as cels pré-B demandam 34 dias para amadurecerem a cels B, muitas morrem antes de sair da MO, mas as que
sobrevivem ficam por mais 1-2 dias lá e “home” para o baço.
 a linfopoese T não pode ser mantida por stem-cells desenvolvidas dentro do timo, requerendo
um suprimento contínuo de precursores da MO. a MO é a fonte de renovação do tecido
linfóide B e T.
 a migração do linfócito é super controlada por cels endoteliais/ moléculas de adesão/ ligantes,
etc, tanto quando migram para tecidos linfóides, como quando migram por entre tecidos nãolinfóides, sempre à procura de antígenos estranhos [são todos tipo Rambo= programados para matar!!!].
Universidade Estadual Paulista - Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP / Curso Integrado Hematologia- Patologia - 4º med 1998
Linfomas: fisiopatologia & clínica
-
Profª Drª Lígia Niero-Melo
[4]
O tempo que os linfócitos gastam passando pelo SP ou pelo tecido linfóide é muito pequeno,
quando comparado com o tempo que gastam passando por entre tecidos não-linfóides.
 a função das cels B é, ao se diferenciar em plasmócitos, secretar Ig ( contra bactérias
piogênicas e alguns vírus, opsonização de substâncias estranhas); podem também se
resguardar em cels B de memória.
 as cels T têm função reguladora ( induzem ou suprimem proliferação/ diferenciação de cels B)
e efetora ( “fazem” a resposta de imunidade celular contra bactérias intracelulares, fungos,
lise de cels infectadas por vírus, rejeição de enxerto, reação enxerto x hospedeiro e certos tipos
de imunidade contra cels tumorais). O sistema celular T consiste de 4 subtipos com funções
bem definidas:
 CD4 ( ou TH ) auxiliares= ativam outras cels T e induzem cels B à produção de
Ac;
 TD hipersensibilidade tardia= respondem a Ag solúveis ou particulados, por
produção de linfocinas quimiotáticas;
 T citotóxicos ( CD4 ou CD8)= destróem cels-alvo por contato com Ag específico;
 CD8 ( ou TS ) supressoras= representam 3 tipos celulares ( 1 indutor, 1 efetor e
1 transdutor) que regulam as respostas humoral e de imunidade mediada por células.
 cadeia pesada Ig
cromoS 14 q32
cadeia leve Ig
cromoS 2 (  )
cromoS 22 (  )
síntese normal
 receptores cels T
cromoS 14 ( 
cromoS 7 ( 
Fato nº 3= câncer é doença genética





80-90% dos LÑH têm alterações citogenéticas 
> 70% LÑH-B envolvem alterações do cromoS 14
Linfoma Burkitt = t ( 8;14)
oncogene c-myc é codificado no cromoS 8, produzindo fator promotor de crescimento celular
80-90% dos linfomas foliculares -bcl2 +
t (14;18)
 20-30% dos linfomas grandes cels
 oncogene bcl-2 é codificado no cromoS 18, produzindo uma proteína que bloqueia apoptose
Fato nº 4=
agentes modificadores do genoma são
fatores etiológicos de linfomas




drogas ( difenil-hidantoína)
agentes químicos ( herbicidas tipo ácidos fenoxiacéticos, solventes orgânicos)
agentes físicos (exposição solar, radiação)
micróbios
bactéria= Helicobacter pylori
vírus linfotrópicos= Epstein-Barr ( EBV) e HTLV-I
 condições de imunossupressão
-imunodeficiências congênitas
“
adquiridas
-pós-transplantes de órgãos
-AIDS
Fato nº 5=
qualquer especialidade médica tem que
“encarar” diagnóstico de linfoma
Universidade Estadual Paulista - Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP / Curso Integrado Hematologia- Patologia - 4º med 1998
Linfomas: fisiopatologia & clínica
-
Profª Drª Lígia Niero-Melo
[5]
 freqüência idade-relacionada
 1,5 a 3,5 homens : 1 mulher
 40.000 casos novos/ ano [ 90’s nos EUA]
 envolvimento linfonodo
adultos, LÑH-B
TGI em crianças
 envolvimento extra-nodal
sítios mais comuns

40-50 % casos EUA
15-25 % casos Europa
MO
TGI
nasofaringe
pele
fígado
ossos
tireóide
mama
pulmão
testículos
SNC ( primário AIDS-relacionado)
comportamentos biológicos diferentes:
criança: alto grau de agressividade/ “blástico”/ maior índice mitótico PROLIFERATIVO
adulto : baixo grau de agressividade/ “maduro”/ mais “dormente” ACUMULATIVO
Em geral= na criança, as quebras cromossômicas brotam de populações celulares mais precoces,
Ag-independentes ( caráter predominantemente proliferativo). No adulto, as quebras
cromossômicas brotam de populações celulares mais plenamente diferenciadas, Ag-dependentes
( caráter predominantemente acumulativo).
Fato nº 6=
os linfomas apresentam-se ( clínica & laboratorialmente )
com 3 grandes manifestações .
A: manifestações
gerais das neoplasias
B: manifestações
de “massa” linfóide
C: manifestações de
“disfunção” linfóide
A] repercussões (principais) das neoplasías sobre o hospedeiro :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
síndrome de anorexia-caquexia
febre/ calafrios/ suores noturnos
fadiga/ astenia
distúrbios metabólicos iônicos: hipercalcemia, hiperuricemia
mielopatias infiltrativas
manifestações “paraneoplásicas” ( pele, SNC, TGI, hemostasia)
Universidade Estadual Paulista - Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP / Curso Integrado Hematologia- Patologia - 4º med 1998
Linfomas: fisiopatologia & clínica
-
Profª Drª Lígia Niero-Melo
[6]
7. dor/ depressão/ distúrbios do sono
B] manifestações de “massa” linfóide:
a) linfonodomegalia
cadeias periféricas
mediastinal
para-aórtica
mesentérica
b) visceromegalia
esplenomegalia
hepatomegalia
c) extranodal
pele
TGI (MALT)
todos os órgãos/ sistemas ( vide quadro fato nº 5)
C] manifestações de “disfunção” linfóide:
C1) Infecções em imunossupressão:
infecções bacterianas
disfunção cels B
neutropenia
virais
disfunção cels B
disfunção cels T
fúngicas
disfunção cels T
neutropenia
protozoários
micobactéria
disfunção cels T
(prolongada)
 São 5 as condições de imunossupressão:
1) fagopenia ( neutropenia + monocitopenia)
2) supressão cels B
3) supressão cels T
4) esplenectomia
5) perda integridade tegumentar
C2) Proteína Monoclonal: produção anômala e exagerada de Ig, que pode ocorrer nos
linfomas B que “conseguem” ter um grau de diferenciação celular tal, que permite a
produção de uma proteína tão específica ( como são as Ig) e as conseqüentes
complicações decorrentes deste excesso indesejado. Isto é uma “disfunção” que acontece
em detrimento da produção de Ig normais, contribuindo para maior imunossupressão ( vide
C1).
Fato nº 7= linfoma é doença clonal, de caráter proliferativo-acumulativo,
que pode originar-se em qualquer órgão linfóide.
(exceção: tumor linfóide que se origina na MO leucemia)
Universidade Estadual Paulista - Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP / Curso Integrado Hematologia- Patologia - 4º med 1998
Linfomas: fisiopatologia & clínica
-
Profª Drª Lígia Niero-Melo
[7]
 Linfoma: representa a expansão clonal de um compartimento / grupo de cels
linfóides, em determinado estágio de desenvolvimento maturativo, de qualquer
linhagem/ sub-etapa, onde múltiplos mecanismos fisiopatológicos levam a
proliferação/ acumulação/ disfunção destas cels e conseqüente impacto de
morbidade/ mortalidade sobre o hospedeiro.

Histórico:
Linf oma
sistema linfóide
tumor
1832 (Thomas Hodgkin ): linfonodos malignos chamou de “Doença de Hodgkin”
1863 ( Virchow): conceituou Linfoma, chamou de “Pseudo-Leucemia”
1947 ( Jackson & Parker): classificou L.Hodgkin (LH)
1956 ( Rappaport): 1ª classificação L.Não-Hodgkin ( LNH )
1972 ( Aisenberg ): estabeleceu linhagens celulares B e T das neoplasias
1974 ( Lennert ): classificação de Kiel (conceito de Linfoma de Centro Folicular)
1974 ( Lukes & Collins ): classificação imunológica Linfomas B e T
1982 ( Rosenberg): Working Formulation para uniformização de conceitos/
diagnóstico/ prognóstico
1994 (International Lymphoma Study Group): classificação R.E.A.L. ( Revised
European-American classification of Lymphoid neoplasms).
Fato nº 8= apesar da nomenclatura, Linfomas Hodgkin
e Linfomas Não-Hodgkin são doenças distintas
e de comportamentos biológicos particulares.
Linfomas Hodgkin

origem da cel Reed-Sternberg: CD30 e CD15
Linfomas Não-Hodgkin
origens nas diferentes sub-etapas de diferenciação T/ B
(antígenos de ativação linfocitária)
 linfócitos reacionais atraídos por citocinas
liberadas pelas cels RS
linfócitos tumorais/clonais

disseminação por contigüidade
crescimento multicêntrico

origem controversa ( > 50% EBV-associado )
e
EBV ( suficiente,mas não necessário, exceto Burkitt), HTLV-1

4 padrões histológicos definidos

quase nunca aparece como 2ª neoplasia freqüente como 2ª neoplasia e após imunossupressão

2,9/ 100.000/ ano EUA, homem/ branco
14,4/ 100.000/ ano, homem, branco

distribuição bimodal ( 15 anos e > 50anos)
dependente do tipo histológico

sobrevida > 5 anos: 75-80%
sobrevida > 5 anos: menos de 50% (total)
outros fatores não determinados
11 padrões histológicos B e 9 padrões T
Universidade Estadual Paulista - Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP / Curso Integrado Hematologia- Patologia - 4º med 1998
Linfomas: fisiopatologia & clínica

países 1º mundo mais em adultos-jovens
países 3º mundo mais em crianças

fatores consistentes de maior risco:
- status sócio-econômico
- história familiar
- infecção EBV
- infecções na infância
-
Profª Drª Lígia Niero-Melo
[8]
distribuição muito variável com a idade; portadores
AIDS/ imunossuprimidos ( > 50% dos tumores)
-AIDS-relacionado
 doença começa nas regiões interfoliculares de
um linfonodo e se dissemina para grupos de linfonodos contíguos, de forma ordenada
disseminação não-contígua, seguindo a recirculação
e multicentricidade (vários sítios simultâneos)

{cervical/ mediastinal/ para-aórtico}
envolvimento linfonodos centrais/ axiais
mais comum
envolvimento linfonodos periféricos
(mais freqüente)

raro= Waldeyer, mesentéricos,TGI
freqüente= Waldeyer, mesentéricos, TGI

raro envolvimento extranodal
envolvimento extranodal relativa/e
 abordagem terapêutica QT ( MOPP-ABV)
e/ou RxT, sempre após estadiamento

freqüente
sempre QT, adequada ao tipo histológico e
estadiamento
o padrão de apresentação clínica dependente muito do sub-tipo histológico do LH ou LÑH
Fato nº 9= os chamados SINTOMAS B que aparecem em LH
e LÑH significam doença sistêmica, mesmo que o
envolvimento de linfonodos seja aparentemente
“localizado”.
Sintomas B são 3:
1) perda de peso  10 % do peso anterior/ 6 meses
Exemplo: paciente refere ter perdido 5 quilos em 3 meses.
Raciocínio linear se perdeu 5 quilos em 3 meses, extrapolo que teria perdido 10 quilos em 6
meses.Se o paciente pesa menos de 100 quilos, então estes 10 quilos “calculados’ significam mais
que 10% do seu peso anterior, ou seja, está caracterizado um estado hipercatabólico, que
significa consumo ( estado consuntivo ou consuptivo).
2) febre : em geral vespertina/ noturna, revelando maior secreção de IL-1 no período de menor
nível circadiano de corticosteróides.
3) sudorese noturna: pelos mesmos mecanismos fisiopatológicos descritos para a febre.
Fato nº 10= mesmo não sendo onco-hematologista, devo ficar alerta
frente às seguintes manifestações clínicas & laboratoriais
Universidade Estadual Paulista - Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP / Curso Integrado Hematologia- Patologia - 4º med 1998
- Profª Drª Lígia Niero-Melo
[9]
Manifestações clínicas ( devo “pensar” em doença linfoproliferativa quando):
Linfomas: fisiopatologia & clínica
1.
2.
3.
4.
sintomas B ( perda peso/ febre/ sudorese noturna)
linfonodomegalia(s)
visceromegalia(s)
infecções de repetição ou “estranhas” para idade, que indiquem estado de
imunossupressão ( herpes zoster, candidíase muco-oral, Pbmicose, TB,
histoplasmose, etc)
5. quadro clínico de hipercalcemia: sonolência/ hiporreflexia/ obstipação/ coma
6. compressão de vias aéreas/ TGI/ TGU por “massa” ganglionar
7. “massa” retroperitoneal/ mediastinal
8. proptose, envolvimento meníngeo tipo “linfocitário”
9. tumores de pele ( extranodais)
10.massa abdominal em crianças
Achados laboratoriais (devo pensar em doença linfoproliferativa quando):
1. hemograma com linfocitopenia [contagem absoluta < 1000/mm3 ]
2. hiperuricemia
3. hipercalcemia [ > 12 mg% ]
4. proteinúria ( que não albuminúria)
5. proteína monoclonal sérica ( gamopatia monoclonal)
6.  DHL ( ****fator prognóstico)
7.  -2 microglobulina
Como proceder:
1) anamnese cuidadosa, com especial atenção aos sintomas B
2) exame físico completo, procurando cadeias ganglionares “estranhas”:
anel Waldeyer/ occipitais/ retroauriculares/ cervicais/ axilares/ ínguino-crurais/
epitrocleares/ poplíteas. Adenomegalia em fossa supra-clavicular esquerda
pode significar envolvimento tumoral em abdome ( atenção!!!)
2) pesquisa cuidadosa de hepato/esplenomegalia/ massas abdominais
3) punção ganglionar imediata (=sem atrasos), feita pelo patologista
4) avaliação laboratorial (=sem atrasos) de:
- hemograma completo + VHS ( na rotina)
- função renal e hepática
- bioquímicos ( Ca , ácido úrico, DHL, EPS/ EPU)
- Rx tórax
- USG abdominal ou CT
5) biópsia imediata de linfonodo ou da massa tumoral suspeita (=sem
atrasos****)
6) aspiração/ biópsia de MO crista ilíaca posterior bilateral
7) imediata avaliação bioquímica e citológica de qualquer derrame/ efusão
líquida (=sem atrasos); LCR em LÑH-alto grau
8) sorológicos para HVB, HVC, HIV, toxoplasmose, CMV, herpes simplex
Universidade Estadual Paulista - Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP / Curso Integrado Hematologia- Patologia - 4º med 1998
- Profª Drª Lígia Niero-Melo
[10]
9) avaliação adicional: citogenética, citometria de fluxo, rearranjos gênicos e EBV.
Linfomas: fisiopatologia & clínica
Fato nº 11= o tratamento do linfoma depende de seu tipo histológico
estabelecido por exame anátomo-patológico e imunofenotipagem ,
bem como do grau de disseminação da doença ( estadiamento)
O tratamento depende do estadiamento (=extensão) do LH ou LÑH, no momento
do diagnóstico. São 4 os estadios ( Costwolds Staging Classification, 1990) :
Estadio I:
 uma (1) região nodal ou extranodal
Estadio II:
 duas (2) ou mais regiões nodais limitadas pelo diafragma ( ou supra ou infra),
enumerando-se as cadeias acometidas
Estadio III:
 envolvimento supra e infradiafragmático ( inclusive baço). Para LH considera-se
também:
III-1= envolvimento de linfonodos de abdome superior ( esplênico/ hilar/
celíaco/ portal)
III-2= envolvimento de linfonodos para-aórticos, ilíacos e mesentéricos
Estadio IV:
 envolvimento disseminado de um ou mais órgãos/ tecidos (=visceralização),
com ou sem envolvimento linfonodal ( MO, fígado, etc)
A= sem sintomas gerais
B= com sintomas gerais ( febre/ perda peso/ sudorese noturna)
X= massas volumosas ( > 10 cm, na sua dimensão maior)
E= envolvimento extranodal contíguo/ proximal a linfonodo acometido
CS ( clinical stage)= estadiamento clínico
PS ( pathological stage) = estadiamento confirmado por biópsias
Exemplos:
1) paciente com diagnóstico de LÑH em linfonodo cervical lateral E e axilar D, sem
esplenomegalia, com perda de mais 10% do peso anterior. Não há envolvimento abdominal,
confirmado por imagem (USG e CT) e MO sem infiltração  estadio II-B
2) criança com febre há 2 meses, sudorese noturna e perda de peso.Biópsia confirmou LH. Exame
físico: adenomegalia supraclavicular E e cervical bilateral; hepatomegalia de 4 cm,esplenomegalia
de 6 cm, icterícia (++), fosfatase alcalina e -GT aumentadas estadio IV-B (fígado)
3) garoto com 1 linfonodo cervical lateral D há 2 meses, sem outras queixas. Exame físico: sem
outra linfonodomegalia, sem visceromegalias, confirmados por imagem & bioquímicos. Biópsia
Universidade Estadual Paulista - Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP / Curso Integrado Hematologia- Patologia - 4º med 1998
Linfomas: fisiopatologia & clínica
-
Profª Drª Lígia Niero-Melo
[11]
revelou LH (PL)  estadio I-A . Se os achados fossem os mesmos, exceto com esplenomegalia,
o estadio seria III-A.
Fato nº 12.a= são 8 os fatores prognósticos considerados
desfavoráveis para Linfomas Hodgkin
- múltiplos envolvimentos extranodais
- massa volumosa ( “bulky disease”)
- sintomas B
- não-remissão completa ou recaída dentro dos primeiros 12 meses de QT
indutória
- tratamento inicial ( QT / RxT) inadequado
- idade > 60 anos
- homem
- subtipo histológico “depleção linfocitária”
Fato nº 12.b= são 9 os fatores prognósticos considerados
desfavoráveis para Linfomas Não-Hodgkin
- transformação de baixo-grau para alto-grau
- linfomas difusos ( não-foliculares)
- LÑH primário de SNC ( AIDS-relacionado)
- pacientes idosos e sem “reserva” de MO
- “bulky disease”
-  DHL
- imunofenotipagem cels T
- alta cinética tumoral (clínica & marcadores celulares de proliferação)
- má resposta terapêutica inicial (“mau respondedor”)
Resumo:
 linfomas iniciam-se e desenvolvem-se segundo a maturação linfóide “normal”,
ie, são a contraparte tumoral do desenvolvimento fisiológico do tecido linfóide.
 sua origem está associada a quebras cromossômicas que funcionam como
“misturas explosivas”, ie, um gene estimulador de proliferação ou inibidor de
morte celular se une a um outro gene super-produtor de proteína.
 estas quebras muitas vezes são impostas por vírus ( EBV ) ou outros fatores
iniciadores/ promotores.
 as células linfomatosas têm “intimidade” para circular em todo o tecido linfóide
(homing/ migração/ recirculação) , bem como no sangue periférico, o que facilita
a disseminação delas para inúmeros outros sítios
 assim, mesmo aparentemente “localizados”, os linfomas devem ser abordados
como doenças sistêmicas, de grande potencial disseminativo, que vão ser
piores ou “menos piores” segundo sua histologia/ extensão clínica/ capacidade
proliferativa/ resposta ao tratamento.
Universidade Estadual Paulista - Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP / Curso Integrado Hematologia- Patologia - 4º med 1998
- Profª Drª Lígia Niero-Melo
[12]
 nenhuma especialidade médica fica “livre” de enfrentar um diagnóstico de
linfoma
Linfomas: fisiopatologia & clínica
 a suspeita diagnóstica, feita pelo clínico, deve ser confirmada por patologista
experiente, devendo o doente
também experiente
 o tratamento abrange:
- terapêutica de suporte
ser tratado por equipe ( onco-hematologia)
hidratação volumosa
profilaxia de síndrome de lise tumoral
anti-helmínticos
protetores gástricos
transfusão de hemocomponentes
controle clínico-laboratorial criterioso
- quimioterapia específica para o tipo histológico do linfoma, nas condições
“daquele” doente ( tratar o doente, não só a doença )
- condições favoráveis para transplante de MO ( T.M.O )
Drª Lígia Niéro-Melo
G] Linfomas Hodgkin e Linfomas Não-Hodgkin são doenças distintas:
Linfomas Hodgkin

origem da cel Reed-Sternberg: CD30 e CD15
Linfomas Não-Hodgkin
origens nas diferentes sub-etapas de diferenciação T/ B
(antígenos de ativação linfocitária)
 linfócitos reacionais atraídos por citocinas
liberadas pelas cels RS
linfócitos tumorais/clonais

disseminação por contigüidade
crescimento multicêntrico

origem controversa ( > 50% EBV-associado )
e
EBV ( suficiente,mas não necessário, exceto Burkitt), HTLV-1

4 padrões histológicos definidos
outros fatores não determinados
11 padrões histológicos B e 9 padrões T
Universidade Estadual Paulista - Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP / Curso Integrado Hematologia- Patologia - 4º med 1998
Linfomas: fisiopatologia & clínica
-
Profª Drª Lígia Niero-Melo
[13]

quase nunca aparece como 2ª neoplasia freqüente como 2ª neoplasia e após imunossupressão

2,9/ 100.000/ ano EUA, homem/ branco
14,4/ 100.000/ ano, homem, branco

distribuição bimodal ( 15 anos e > 50 anos)
dependente do tipo histológico

sobrevida > 5 anos: 75-80%
sobrevida > 5 anos: menos de 50% (total)
 países 1º mundo mais em adultos-jovens
países 3º mundo mais em crianças

fatores consistentes de maior risco:
- status sócio-econômico
- história familiar
- infecção EBV
- infecções na infância
distribuição muito variável com a idade; portadores
AIDS/ imunossuprimidos ( > 50% dos tumores)
-AIDS-relacionado
 doença começa nas regiões interfoliculares de
um linfonodo e se dissemina para grupos de linfonodos contíguos, de forma ordenada
disseminação não-contígua, seguindo a recirculação
e multicentricidade (vários sítios simultâneos)

{cervical/ mediastinal/ para-aórtico}
envolvimento linfonodos centrais/ axiais
mais comum
envolvimento linfonodos periféricos
(mais freqüente)

raro= Waldeyer, mesentéricos,TGI
freqüente= Waldeyer, mesentéricos, TGI

raro envolvimento extranodal
envolvimento extranodal relativa/e
 abordagem terapêutica QT ( MOPP-ABV)
e/ou RxT, sempre após estadiamento

freqüente
sempre QT, adequada ao tipo histológico e
estadiamento
o padrão de apresentação clínica dependente muito do sub-tipo histológico do LH ou LÑH
Ligia Niero-Melo