As teorias do Sistema Imune Que determinam A etiologia e terapia
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As teorias do Sistema Imune Que determinam A etiologia e terapia de doenças autoimunes Sumário Teoria da Selecção Clonal Rede Imunitária e Células T Reguladoras Parte II Das anomalias da Teoria da Selecção Clonal às Novas Perspectivas Sobre o Sistema Imunitário e a Autoimunidade Recapitulando Teoria da Selecção Clonal Teoria da Selecção Clonal Tolerancia ao próprio por anergia, apoptose ou deleção de células T autoreactivas Teoria da Selecção Clonal Etiologia da autoimunidade Antigénios sequestrados Delecção ineficiente Mímica antigénica e reactividade cruzada Determinantes crípticos e “epitope spreading” Teoria da Selecção Clonal Terapia da autoimunidade Objectivo: eliminar e silenciar linfocitos autoreactivos A práctica: Imunossupressão Selecção clonal prevê Correlacção directa entre incidência de Infecções microbianas e autoimunidade Mas ... Frequentemente infecções microbianas e Autoimunidade apresentam-se inversamente correlacionadas Terapia de autoimunidade Droga Acção Alvo Efeitos secundários Corticoides Depleção profunda de linfocitos T e B Todas Imunossupressão Osteopenia e fracturas Miopatia Necrose avascular Complicações oftalmologicas (e.g.Glaucoma) Ciclofosfamida Depleção profunda de linfocitos T e B Nefrite associada SLE Imunossupressão Ciclosporina Supressão de linfocitos T SLE, RA Vasculite Miosite Doença linforeticular Imunossupressão Elevada toxicidade renal Terapia de autoimunidade “In general, the management of human systemic autoimmune disease is empirical and unsatisfactory. For the most part, broadly immunosuppressive drugs, such as corticosteroids, are used in a wide variety of severe autoimmune and inflammatory disorders; in milder conditions, antiinflammatory agents acting on eicosanoid metabolism are often sufficient.” – Philipe Cohen In: Fundamental Immunology (Ed. W. Paul) A Teoria da Selecção Clonal como Paradigma Dominante da Imunologia e suas Implicações quanto a Autoimunidade O Rei vai nu! Burnet Organismo Lederberg Célula Lederberg Célula Jerne Organismo CST Prevê Tolerancia Recessiva Stem Cell G.O.D. 1 2 3 4 ... 111 112 ... 623 ... 1245 ... n 1 2 3 4 ... 111 112 ... 623 ... 1245 ... n CST Prevê Tolerancia Recessiva Stem Cell G.O.D. 1 2 3 4 ... 111 1 2 3 4 ... 111 112 112 ... 623 ... 1245 ... n ... 623 ... 1245 ... n CST Prevê Tolerancia Recessiva Stem Cell G.O.D. 1 2 33 4 ... 111 112 ... 623 ... 1245 ... n 1 2 33 4 ... 111 112 112 ... 623 ... 1245 ... n Tolerancia pode ser dominante Gershon, 1970 Suppressor cell as the Maestro of the Immunological Orchestra Niels Jerne Supressão dos linfocitos é a essência do Sistema Imune Para uma teoria de rede do sistema imunitário Tolerância dominante ao próprio Mediada por células reguladoras T CD4+ Shimon Sakaguchi Autoimmune CD25- CD4+ T cells T E E E T E T T T Healthy or Autoimmune (Target cells) CD25+CD4+T cells R R R Healthy R R R R R (Regulatory cells) CTL CTL CTL CTL TH CTL CTL TH TH TH Antigen TH TH TH TH TH B B B B B B B TH CTL CTL Antigen TH TH B Tolerancia versus autoimunidade Autoreactividade fisiológica vs patológica Dinâmica de populações patogénicas e reguladoras As anomalias da Teoria da Selecção Clonal 1. Existe uma autoreactividade fisiológica (autoimunidade não patológica) 2. Existem células reguladoras/supressoras 3. Correlação inversa entre incidência de infecções e autoimunidade Etiologia Autoimunidade como falência da regulação Alteração da autoreactividade fisiologica Estratégia terapeutica Repôr autoreactividade fisiológica Estimular as células reguladoras Suprimir as células patogénicas À procura das células T reguladoras À procura de uma teoria das células T reguladoras Dinâmica de populações patogénicas e reguladoras Principais classes de cooperation intercelular A B R IL-X T T R C D T R T R T Subclasses de cooperação intercelular H1 H2 R R R R R R T T Lechler T T Waldmann Shevach T T Sakaguchi H3 H4 R R Waldmann R T Coutinho R Carneiro R T T T R Hipótese Células reguladoras dependem de e inibem a expressão de um factor de crescimento produzido pelas células patogénicas T R Qual é o factor de crescimento? Quais a implicações funcionais? Quais a implicações da hipótese? 1. Faz inferências sobre o fenotipo Molecular das células 2. Prevê uma correlação inversa entre autoimunidade e infecção 3. Permite explicar o relativo sucesso dos imunossupressores 4. Antevê autoimunidade como um “complex genetic trait” Modelo do complexo IL-2–IL2Rα,β,γ IL-2 IL2Rα CD25 IL-2 as a good candidate growth factor In vitro Regulatory cells do no express IL-2 Regulatory cells express CD25 Regulatory cells proliferate when stimulated in the presence of IL-2 Regulatory cells inhibit IL-2 mRNA expression in their targets In co-cultures regulatory cells proliferate better than their targets In vivo Animals deficient in IL-2, CD25, IL-2Rβ chain exhibit lymphoproliferative disorders and autoimmunity Mecanismo e fenotipo moleculares Regulatory Cell CD28 TCR IL-2R(α)βγ IL-2 IL-2Rαβγ (TCR) TF mRNA IL-2 Gene Target Cell EM Mecanismo e fenotipo moleculares Programa bioinformatico de comparação dos promotores (sequencias reguladoras) dos genes do CD25 e da IL-2 Correlação inversa entre autoimunidade e infecção Modelação do mecanismo pelo qual uma infecção previne uma autoimunidade Relativo sucesso dos imunossupressores Explorar a não linearidade do mecanismo Autoimunidade como um “complex genetic trait” Autoimunidade reais não são um fenotipo Mendeliano Múltiplos alelos de susceptibilidade que não são NEM NECESSÁRIOS NEM SUFICIENTES à doença Modelação e simulação da evolução de genes de acordo com a hipótese das celulas reguladoras
