O que é a Terapia Personalizada?
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Farmacogenética, biomarcadores e medicina personalizada - Um desafio comum para a indústria, médicos e reguladores Everson Nogoceke, PhD Molecular Medicine Laboratories 1 Pauta • O que é a Terapia Personalizada? • Potenciais benefícios • A estratégia da Roche para Terapia Personalizada • Autoridades reguladoras • Comunidade médica 2 Pauta • O que é a Terapia Personalizada? • Potenciais benefícios • A estratégia da Roche para Terapia Personalizada • Autoridades reguladoras • Comunidade médica 3 Tratamentos atuais não levam em conta as diferenças entre os pacientes Responsivos Não-Responsivos Eventos Adversos 4 Medicina personalizada significa sobretudo informação – Sobre o desenvolvimento da doença e seu diagnóstico – Sobre o alvo certo, droga e dose certa – Sobre monitoramento do tratamento Isto não é na realidade inovador! Inovador é: a capacidade de medir vários parametros moleculares (DNA, RNA, proteínas e metabólitos) e derivar associações com a fisiopatologia da doença ou resposta ao produto terapêutico 5 Biomarcadores são componentes chave para Medicina Personalizada • Biomarcador (definição simplificada) – É uma característica que é objetivamente medida e avaliada como indicador de processos biológicos normais, processos patogênicos, ou respostas farmacológicas à terapia • Biomarcadores de DNA – Até recentemente eram considerados como um tópico de bioética extremamente sensível pela informação hereditária que contém e por suas propriedades estáticas – Farmacogenética: biomarcadores de DNA associados à resposta ao medicamento 6 O Genoma Humano • 2 m DNA/célula • 3 bilhões de bps • 20.000 a 30.000 genes • 98% idêntico ao chimpanzé •Diferença entre 2 pesssoas (SNP): 0.2%, or 4 milhões de bps 7 DNA, RNA and Proteinas agentes estáticos e dinâmicos CCTGAGCCAACT… CCUGAGCCAACU… mesmo Genoma PEPT… 8 A visão futura para Medicina Personalizada Evitar expor pacientes à drogas que não lhe trazem benefícios Tratamento A Responsivos tratamento A Tratmento B Resposta ao tratamento B Tratmento C Resposta ao tratamento C Melhoria na proporção de pacientes que se beneficiam da terapia em relação a aqueles que não se beneficiam 9 Já é uma realidade! Sra. Regula S. 1997 Diagnóstico: cancer de mama Prognóstico: 3 anos de vida No seu 55°aniversário … Em 12 de janeiro de 2006 10 Abordagem personalizada para o paciente Exemplo: cancer de mama, Trastuzumab Dados sobre cancer de mama: 700.000 novos casos na Europa e Estados Unidos – 200.000 óbitos Uma mulher em dez irá desenvolver cancer de mama durante sua vida 2/3 das pacientes: 7 anos de sobrevivência fator de crescimento Her2 1/3 das pacientes: 3 anos de sobrevivencia fator de crescimento Her2 + HER2 Diagnóstico da Sra. Regula S.: (1) Biopsia: + (2) Teste HerCep: + nl HER2 terapia com Trastuzumab iniciada 11 Pauta • O que é a Terapia Personalizada? • Potenciais benefícios • A estratégia da Roche para Terapia Personalizada • Autoridades reguladoras • Comunidade médica 12 Potenciais benefícios da medicina personalizada Beneficiando sobretudo os pacientes • Detectar a doenças num estágio mais precoce, quando o tratamento é mais eficaz • Permitir a seleção da terapia ótima e reduzir prescrição por tentativa e erro • Reduzir reações adversas do medicamento • Aumentar a adesão à terapia • Reduzir os custos totais de saúde (ex. hospitalização) • Mudar a ênfase da medicina de curativa para prevenção • Reposicionar medicamentos que falharam em estudos clínicos ou foram retirados do mercado mas que oferecem claro benefício em populações específicas • Melhorar a seleção de alvos para a pesquisa de novos medicamentos • Reduzir o tempo, custo e taxa de insucesso nos estudos clínicos 13 Tratamento apropriado – dose inapropriada $" ! " ! % ! # # ' ( ! %* + & ) "+ 14 Tratamento apropriado – dose inapropriada $" ! " ! % ! # # ' ( ! %* , & ) "+ + 3 ) ./ 0 #1 " 4 2 % 2 15 Microarray AmpliChipTM CYP450 Abre as portas para uso clínico de conhecimentos fundamentais: Primeiro chip de genes para uso médico " = 2 ./ . ! ./ .&= #6 ( 7 89: !* ;<" 5 9" >& !* 5 ?! 5 5 5 16 16 Metabolismo de drogas Diferenças hereditárias afetam o efeito do medicamento Concentração do medicamento Efeito adverso Efeito terapeutico Ineficaz Tempo Pobre Intermediário Extensivo Ultra-rápido 17 Reações adversas a droga - caso EUA • Contribuem para 6-7% de todos casos de hospitalização • Aumento de 2 dias em média no período de hospitalização • 100.000 mortes por ano • No período 1998-2005 o número de casos relatados aumentou 2,6 vezes • Cerca de 4% dos produtos medicinais retirados do mercado devido a problemas de RAD – No período 1995-2005: 34 produtos – Problemas mais comuns: problemas hepáticos e cardíacos 18 Farmacogenética de RAD • Procura de biomarcadores tem se concentrado em genes que codificam enzymas metabolizadoras de medicamentos (farmacocinética) • Análise de grande número de pacientes: baixa frequência Gene Droga Especificidade do biomarcador % de pacientes com RAD TPMT 6-Mercaptopurinas Muito boa 1-10 Irinotecan Boa 30-40 Warfarin Boa 5-40 Antidepressivos tricíclicos Intermediária 5-7 HLA-B Abacavir Muito boa 5-8 HLA-B Carbamazepine Muito boa 10 Ximelagatram Boa 5-7 UGT1A1 CYP2C9 e VKORC1 CYP2D6 HLA-DRB1 e DQA1 M I-SUNDBERG (2008) NEJM 358, 637 19 O custo do processo de P&D 10 - 12 anos 22 Validação do alvo Identificação do lead Otimização do lead Testes em animais Estudos Clínicos II 1 Estudos clínicos I 2 4.5 14 8 Lançamento no mercado 36 Estudos clínicos III 57 N°de Projetos 20 Pauta • O que é a Terapia Personalizada? • Potenciais benefícios • A estratégia da Roche para Terapia Personalizada • Autoridades reguladoras • Comunidade médica 21 Programa de Biomarcadores Roche Farmacêutica Experiência em biologia e clínica Health economics Comercialização de drogas Diagnósticos Desenvolvimento de protótipos & exames clínicos Avaliação de tecnologias Desenvolvimento de novas drogas guiado por biomarcadores Biomarcadores para seleção e diferenciação Compartilhamento de amostras Todos projetos com uma estratégia de biomarcadores 22 Nova organização de P&D da Roche Medicina Personalizada como objetivo Pesquisa Seleção do alvo Desenvolvimento Fase 0 Fase I Desenvolvimento Exploratório Desenvolvimento de Biomarcadores Fase II PoC Marketing Fase III Registro Mercado Fase IV Desenvolviment o Confirmatório Co-Desenvolvimento com Diagnóstico Pesquisa Clínica & Desenvolvimento Clínico 23 Pesquisa de biomarcadores nos programas de desenvolvimento clínico da Roche Histórico • Sangue total para análise genética – RSR (Roche Sample Repository): iniciado a 10 anos • Marcadores de DNA de linhas germinativas • Plasma, soro, sangue total para extração de RNA, fluido espinhal, tecidos sólidos, etc… – BSR (Biomarker Sample Repository): iniciado a 3 years – Análise de mRNA, proteína, mutações somáticas e imuno-microscopia de tecido – Expandindo para uma definição mais abrangente de biomarcador in-vitro • Atualmente tentando consolidar os esforços sob uma nova diretriz única apoiada numa infraestrutura centralizada sob a denominação de “Roche Clinical Repository” 24 Programa de Biomarcadores Roche Para todos “clinical candidates”, durante todo ciclo de vida da droga Operações • Vocabulário padronizado para os protocolos • Procedimentos padronizados de amostragem • Departamentto central de codificação das amostras (rótulos), entrega de kits, expedição das amostras, recebimento das amostras • Treinamento • Feedback do CE* Oncologia Virologia CN S Bco de Amostras: Amostras & Dados Análise Automatizada Dados de Biomarcadores e Bioestatística Metabolismo Ciência • Estratégias de amostragem para biomarcadores • Viabilidade da análise Virologia Resultados conduzem a Medicina Personalizada Roche Molecular Medicine Laboratories (MML): Rede Global Roche de laboratórios para análise de biomarcadores * Comite de Ética 25 Carta de Diretrizes em Genética da Roche Expressando nossos princípios éticos para a pesquisa genética Princípios orientadores: A Roche reconhece que • A importância da genética na etiologia das doenças comuns • Necessidade de usar genética para o progresso dos cuidados em saúde • O interesse legítimo da sociedade em usar informação genética • Reconhecimento do direito do indivíduo à auto-deteminação e privacidade • • • • • • • Respeito às leis e aos padrões internacionais e locais Responsabilidade em evitar discriminação e exploração Abstinência de clonagem humana Aderência aos mais altos padrões de excelência científica Transparência, incluindo publicação em tempo hábil e diálogo público Obrigação de providenciar benefícios derivados da pesquisa à comunidade ou sociedade Orientação, aconselhamento e revisão por um Grupo de Aconselhamento em Ciência e Ética Respeitando os direitos de autonomia e confidencialidade dos indivíduos participantes do 26 estudo Grupo de Aconselhamento em Ciência e Ética (SEAG) • Especialistas externos nas áreas de genética, bioética, direito e sociologia; adicionalmente, membros leigos da comunidade (ex. organizações que representam o interesse de grupos de pacientes) • Responsabilidades principais – Aconselha F. Hoffmann-La Roche Ltd em questões associadas com biomarcadores e banco de amostras. Também comentam sobre documentos de diretrizes internas 27 Quais são os desafios relacionados a biomarcadores que tem impacto no processo de desenvolvimento de medicamentos? No planejamento de uma estratégia para uso de biomarcadores em estudos clínicos temos que fazer 3 perguntas… 1. Quando queremos analisar as amostras… agora ou mais tarde? 2. Já sabemos o que queremos analisar e as razões? Queremos estar preparados para questões futuras e avanços? 3. Os biomarcadores a serem medidos são hereditários ou dinâmicos? Nossas respostas a estas perguntas deram forma às soluções para o nosso banco de amostras 28 Quando queremos analisar as amostras? • Coleção para análises pré-especificadas – Comprometimento de análise de biomarcadores específicos baseado no CDP* – Objetivo definido e comunicável – Objetivo limitado – Solução atual: descrever a análise no protocolo principal … não armazenar as amostras • Coleção para estudos exploratórios e propósitos preventivos – Permitir pesquisa em novos biomarcadores dirigida ou não por hipótese específica – Apoiar estudos posteriores em face de novas pesquisas e dados – Amplo termo de consentimento possível e necessário – Solução atual: usar o “Roche Clinical Repository” (RCR)… reter as amostras * CDP: Clinical Development Plan 29 Roche Clinical Repository O respositório de amostras biológicas Opcional Obrigatório (parte do objetivo do estudo) RNA, Proteinas, DNA somático RNA, Proteínas, DNA de tumor • Codificado uma vez • Descrição do estudo BSR é parte do Termo de Consentimento Escrito principal DNA linha germinativa • Amostras anônimas; anônimas análise exploratória • Protocol separado • TCE (ICF) separado Longo Prazo Roche Clinical Repository • Dados entregues antes do fechamento do banco de dados • Amostras destruídas ao final do estudo DNA linha germinativa • Amostras codificadas; ex. Análise CYP2D6 • Amostras destruídas ao final do estudo Outros biomarcadores DNA Protocolo do estudo principal Curto Prazo Destruição ao final de estudo (máx 2 anos após fechamento do banco de dados) 30 Fluxo de amostras e dados ID do paciente Dados Análise Análise de BM Informação dos pacientes Basiléia Seleção de amostra Expediçâo Armazenagem Preparo da amostra Registro CSO Investigador CSO Kits Armazenagem Requisiç Requisição da amostra ID do paciente nb BD clínico Dados 31 Conformidade com GCP • Sistema de Gerenciamento de Qualidade • Execução de tarefas automatizada: uso de robots • Validação de análises • Procedimento Operacional Padrão (SOPs) • Manutenção dos instrumentos • Laboratory Information Management System (LIMS) para rastreamento da amostra 32 Utilidade do banco de amostras preventivo Estudo de caso: Erlotininb e mutações somáricas em EGFR EGFR P EGF, TGFα P Raf Mek Erk P P P Proliferação celular Competitor ex. Erlotinib ATP Proteína + Kinase ADP Proteína + Kinase P 33 Repentinamente novas hipóteses surgem 34 Interesse de Autoridades Reguladoras 35 Mutações em EGFR, Erlotinib, and Sobrevida O quadro é complexo … Preditivo or Prognóstico? 36 Conclusões @ 9 !( ) " - 3 @ A ( ( ) BCD EB 3 @ 8 <" <" 37 Pauta • O que é a Terapia Personalizada? • Potenciais benefícios • A estratégia da Roche para Terapia Personalizada • Autoridades reguladoras • Comunidade médica 38 Importância da participação das agências reguladoras • Agências reguladoras, especialmente o FDA e a EMEA, estão indo além do seu papel de garantir a segurança e a eficácia do medicamentos • Estas agências estão trabalhando em parceria com instituições de pesquisa pública e a indústria no desenvolvimento de ferramentas e estudos que possibilitem melhor entender as potencialidades e limitações de biomarcadores em diferentes áreas terapeuticas 39 FDA e Medicina Personalizada 40 FDA e VGDS 41 Bringing Attention to the Problem to the “Pipeline Problem” in Drug Development ! " # % & $ ' ' Slide de Dr. Lawrence J. Lesko, FDA 42 Pauta • O que é a Terapia Personalizada? • Potenciais benefícios • A estratégia da Roche para Terapia Personalizada • Autoridades reguladoras • Comunidade médica 43 Mudando a prática médica “Educação em genética nos níveis de graduação, pós-graduação e especialização não tem acompanhado os enormes avanços científico e técnico nesta área. No futuro, médicos, enfermeiros e farmacêuticos necessitarão de treinamento muito mais intenso nos fundamentos de genética humana. Nós recomendamos que as necessidades de treinamento e educação destes profissionais da área da saúde seja revista por grupos professionais apropriados.” Personalised medicines: hopes and realities. The Royal Society, September 2005. http://www.royalsoc.ac.uk/displaypagedoc.asp?id=15874 44 Material de produzido pela Roche para educação em genética e biomarcadores www.rochegenetics.com 45 Sumário • Alguns poucos casos já demonstraram que medicina e terapia personalizada com modernos testes diagnósticos é possível • No entanto, a expansão do número de produtos de terapia personalizada deve aumentar lentamente devido a vários desafios – Nível de conhecimento da biologia das doenças, complexidade estatística, custo, etc • Grande avanço de tecnologias genômicas vai permitir um aceleramento dos estudos de associação genética • Acesso rápido à amostras dos estudos clínicos é essencial – coleções de estudos de fase 3 para análises rápidas • Infraestrutura para coleta, tratamento, armazenagem e análise de amostras assim como interpretação é um defasio (análises centralisadas) • Somente possível se houver trabalho em conjunto entre a indústria, autoridades reguladoras e comunidade médica 46
