Óleo de peixe ômega-3 e câncer: diminuição da proliferação celular

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Óleo de peixe ômega-3 e câncer: diminuição da proliferação
celular maligna, aumento da apoptose, indução da diferenciação celular e
diminuição da neoangiogênese tumoral
Escrito em 2006 e revisto em 2009
José de Felippe Junior
“O câncer já foi derrotado em animais de experimentação e culturas de células, faltam colocar esses ensinamentos na Clínica para
obtermos os mesmos resultados em seres humanos”
Os ácidos graxos poliinsaturados possuem vários efeitos contra as células malignas e o seu emprego em seres humanos no
combate ao câncer está muito perto, pois em modelos animais e em cultura de células eles diminuem a proliferação celular, aumentam
a apoptose, induzem a diferenciação celular, diminuem a neoangiogênese tumoral e diminuem o aparecimento de metástases. Existem
evidências que quanto menor o conteúdo de ácidos graxos intratumoral maior é o grau de malignidade do tumor (Hardman2002-2004, Shahidi-2004, Babcock-2005 , Rodriguez-Cruz-2005).
Em animais o consumo de ácidos graxos ômega-3 diminui a proliferação maligna de células cancerosas humanas neles
implantadas, aumenta a eficácia da quimioterapia, reduz os efeitos colaterais da quimioterapia e reduz os efeitos mórbidos do câncer.
Esses ácidos graxos são importantes em vários aspectos da saúde incluindo a cardiovascular (Hardman-1999-2000-2001-2002,
Barber-1999, La Guardia-2005, Moyad-2005).
Estudos epidemiológicos indicam que populações que consomem grandes quantidades de ácidos graxos ômega-3 apresentam
menor incidência de câncer de mama, de próstata e de colon quando comparadas com populações que consomem menores
quantidades desses elementos (in Hardman-2002).
Em estudo que envolveu 50.000 homens Giovannucci em “follow-up” de 10 anos observou que nos homens que consumiam
peixe mais do que 3 vezes por semana, o câncer agressivo e metastático de próstata caiu para a metade. O consumo de peixe não
diminuiu a incidência do câncer de próstata, mas, influenciou na agressividade e no potencial metastático do tumor (in-Aktas-2004).
Bioquímica dos ácidos graxos:
Devido ao fato dos seres humanos não conseguirem desaturar o ômega-3 ou o ômega-6, ambos ácidos graxos são
considerados essenciais e devem ser obtidos da dieta.
O ácido graxo ômega-6 é consumido na forma de ácido linoleico (LA),
18:2n-6, isto é, 18 carbonos com 2 insaturações a primeira delas 6 carbonos distante do terminal metila. É encontrado nos óleos
vegetais (milho, amendoim, soja), nas carnes vermelhas e nos laticínios.
Os ácidos graxos ômega-3 podem ser de origem vegetal ou animal. Os de origem vegetal se encontram no óleo de linhaça de
regiões geladas e nos vegetais verdes sendo consumidos como ácido alfa-linolenico (LNA). São os 18:3n-3, isto é, 18 carbonos com 3
insaturações a primeira delas 3 carbonos distante do terminal metila. Os de origem animal se encontram nos peixes de água fria ou nos
óleos de peixes de água fria e são de dois tipos: ácido eicosapentanoico (EPA) um 20:5n-3 (5 insaturações) e o ácido
docosahexanoico (DHA) um 22:6n-3 (6 insaturações).
Tanto os ômegas-3 como o ômega-6 são incorporados nos fosfolípides de membrana à medida que são consumidos na dieta,
sendo que o equilíbrio é encontrado rapidamente ao redor de 15 dias do início da ingestão. Eles não podem ser diretamente
desaturados, porém podem ser alongados e depois desaturados; e eles utilizam os mesmos tipos de enzimas. Importante saber que
os 3 principais ácidos graxos ômega-3: LNA, EPA e DHA, suprimem a produção de Ácido Araquidônico (AA) a partir do LA por
competição mais eficaz que o LA pelas enzimas delta-5 desaturase e delta-6 desaturase (Hague-1984).
Os eicosanoides são moléculas de sinalização celular derivados de ácidos graxos com 20 carbonos, EPA e AA. Os ácidos graxos
de 20 carbonos, EPA e AA são clivados dos fosfolípides da membrana celular pela fosfolipase A2 e produzem os eicosanoides. A
atividade da ciclooxigenase (COX) sobre o EPA e o AA produz as prostaglandinas ou tromboxanes e a atividade da lipoxigenase (LOX)
sobre o EPA e o AA produz os leucotrienos.
A atividade da COX ou da LOX sobre o AA produz eicosanoides pró-inflamatórios e pró-proliferativos na maioria dos tecidos. A
atividade da COX ou da LOX sobre o EPA produz uma série diferente de eicosanoides com menor atividade pró- inflamatória e
pró-proliferativa na maioria dos tecidos.
Existem duas isoenzimas da COX: a COX-1 e a COX-2. A COX-1 é produzida constitutivamente na maioria dos tecidos. A
COX-2 é induzida em resposta à inflamação e não é detectada nos tecidos normais, não inflamados. Entretanto, a COX-2 está
aumentada em grande variedade de cânceres humanos, incluindo de epiderme (Higashi-2000), hepatocelular (Kondo-1999), cervical
(Kulkarni-2001), pancreático (Okami-1999), carcinoma epidermoide de esôfago (Shamma-2000), carcinoma transicional de bexiga
(Shirahama-2000), colon (Kargman-1995) e mama (Parret-1997 , Hwang-1998).
Mecanismos de ação do óleo de peixe ômega-3 no câncer
1- Alterações do metabolismo dos eicosanoides
Os ácidos graxos ômega-3 inibem a indução da COX-2. Os ômega-3 por esse mecanismo diminuem a proliferação celular
maligna em células MDA-MB 231 do câncer de mama humano (Obata-1999, Hamid-1999) e do câncer de colon (Rao-1995,
Reddy-1990) e eles funcionam tanto no tumor primário como nos tumores metastáticos.
Existem evidências que os ômega-3 inibem o fator de transcrição nuclear NF-kappaB e assim suprimem a expressão da
COX-2 (in-Hardman-2002). O NF-kappaB é um fator de transcrição que induz a expressão de citocinas inflamatórias, IL-1, IL-6,
COX-2, TNF-alfa e fatores de crescimento como a IL-2 e o fator estimulante de colônias de granulócitos (Schwartz-1999). O
NF-kappaB é um fator de sobrevivência da célula maligna e a sua inibição provoca diminuição da proliferação celular, aumento da
apoptose e diminuição da angiogênese (Felippe-fev.2004).
2- Parada da mitose
Descreve-se 6 mecanismos de diminuição da mitose com os ômega-3:
a- Tanto o ácido linoleico como o ácido araquidônico ativam a proteína kinase C (PKC) indutora de mitose (Craven-1988). O
EPA e o DHA revertem a atividade da PKC na carcinogênese do colon (Rose-1999 , McCarty-1996).
b- O EPA e o DHA diminuem a atividade dos oncogenes Ras (Collett-2001) e AP-1 (Liu-2001) que freqüentemente estão
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ativos nos tumores malignos humanos e estimulam a mitose.
c- Os produtos derivados do AA pelas COX e LOX aumentam a mitose. Os produtos derivados do DHA e do EPA diminuem a
mitose e inibem a proliferação celular no câncer de mama e de colon (Rose-1993-1995, Buckman-1991, Abou-El-Ela-1988).
d- O DHA induz a parada do ciclo celular e a apoptose ativando fosfatases protéicas que promovem a defosforilação da
proteína retinoblastoma (Siddiqui-2004).
e- Os ômega-3 suprimem a ativação do fator de transcrição nuclear NF-kappaB de um modo dose dependente, isto é, quanto
maior a quantidade ingerida na dieta maior é a inibição (in-Hardman-2002). A inibição do NF-kappaB diminui a proliferação celular,
aumenta a apoptose e diminui a angiogênese tumoral (Felippe-fev.2004).
f- Os ômega-3 promovem a fosforilação da sub unidade IF2 com a subseqüente inibição do início da translação, o que leva à
inibição da proliferação celular maligna (Aktas-2004).
3- Restauração da via apoptótica
As vias de apoptose geralmente estão prejudicadas no câncer. O aumento da expressão da COX-2 provoca bloqueio da
apoptose (Tsujii-1995). No câncer o NF-kappaB freqüentemente está ativado e um dos seus efeitos é bloquear a apoptose
(Schwartz-1999, Felippe-fev.2004). Desta forma o bloqueio da COX-2 e do NF-kappaB pelos ácidos graxos ômega-3 contribui para a
restauração das vias normais de apoptose (Narayuan-2001).
O DHA inativa a família Bcl-2 de genes anti apoptóticos e aumenta a transcrição de genes e fatores de transcrição que induzem
a apoptose (Chiu-1999). O DHA ativa fosfatases protéicas envolvidas na inativação do Bcl-2 e na ativação da caspase-3, fatores que
de forma independente promovem o aumento da apoptose (Siddiqui-2004) .
4- Indução da diferenciação celular
Os ômega-3 induzem a diferenciação de células do câncer de mama (Wang-2000) e células diferenciadas não se multiplicam
elas seguem as vias normais de apoptose.
5- Supressão da angiogênese
Sabe-se que o alto consumo de gorduras ricas em ácidos graxos ômega-6 se associa com o pobre prognóstico das mulheres
com câncer de mama (Rose-2000). Os produtos derivados da atividade da COX e LOX sobre o ácido linoleico são angiogênicos in vitro
e estimulam a neoangiogênese tumoral in vivo, enquanto que os produtos dessas duas enzimas sobre os ômega-3 não somente
impedem a estimulação da neoangiogênese tumoral como provocam a sua diminuição (McCarty-1996 , Form-1983 , Connolly-1998 ,
Rose-2000, Wen-2003).
6- Modificação do metabolismo estrogênico
É bem conhecido o papel promotor do estrógeno na carcinogênese da mama, entretanto, é importante recordar que também
existem receptores de estrógeno na próstata e no colon os quais podem promover a proliferação neoplásica destes orgãos
(Weihua-2001, Foley-2000). A prostaglandina E2 (PGE2) produto do AA, ativa a aromatase P450, o que aumenta a produção de
estrógenos (Noble-1997). A prostaglandina E3 (PGE3) produto do EPA não ativa a aromatase P450. Desta forma, a diminuição da
PGE2 e o aumento da PGE3 diminuem a produção de estrógenos e conseqüentemente diminui a proliferação celular.
Os ácidos graxos ômega-3 provocam diminuição da proliferação mitótica neoplásica tanto em cultura de células (Telang-1988)
como em mulheres com câncer de mama (Osborne-1988).
7- Aumento do potencial redox da célula maligna
Os ácidos graxos poliinsaturados aumentam a geração do radical superóxido ( O2*) e de peróxido de hidrogênio (H2O2) nas
células tumorais provocando a sua morte por apoptose ou necrose, dependendo da potencia oxidante. Os radicais livres e os
peróxidos lipídicos suprimem a expressão do Bcl-2, ativam as caspases e encurtam os telomeros e assim induzem apoptose das
células neoplásicas (Bougnoux-1999, Felippe- 2005).
As células cancerosas são mais resistentes à peroxidação lipídica quando comparada com as células normais. As possíveis
razões são:
1- baixo conteúdo de ácidos graxos poliinsaturados na membrana celular dos tumores,
2- baixa concentração do citocromo P-450, elemento que gera radical superóxido,
3- alto conteúdo de NADPH, agente redutor, produzido no ciclo das pentoses pela enzima glicose-6-fosfatodehidrogenase e
4-elevada atividade antioxidante (Begin-1986).
Esses fatos levaram Begin e colaboradores a verificar quais eram as concentrações de ácidos graxos poliinsaturados que
adicionadas ao meio de cultura eram citotóxicas para as células malignas, mas não afetavam as células normais. Foram testados em
cultura de tecido, ácidos graxos contendo:
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duas ligações insaturadas (ácido linoleico - LA),
três ligações insaturadas (ácido alfa linoleico- ALA, ácido gama linoleico- GLA e ácido dihomogamalinoleico- DGLA),
quatro ligações insaturadas (ácido araquidônico - AA),
cinco ligações insaturadas ( ácido eicosapentanoico- EPA ) e
seis ligações insaturadas (ácido docosahexanoico- DHA)
Colocou-se os ácidos graxos diretamente sobre as células tumorais e diretamente sobre sua correspondente célula não tumoral e
observou-se a proliferação celular nas culturas.
Os experimentos revelaram que doses de 10 a 30 microgramas/ml (0,000 001 a 0,000 003g) desses ácidos graxos eram
letais para as células tumorais e totalmente inócuas para as células não tumorais. A dose letal por célula foi de 1 nanograma (0,000
000 001g). O efeito letal demorou 3 a 4 dias para se tornar aparente e de 7 a 10 dias para ser completo.
Diferentes tipos de ácidos graxos mostraram diferentes potências de citotoxicidade. Os mais eficazes para matar as células
tumorais em cultura foram o ácido gamalinolenico (GLA) e o ácido araquidônico (AA) seguido de perto pelo EPA, ácido linoleico (LA) e
ácido alfa linolenico (LNA). O DHA não foi letal (Begin 1986).
O DHA sensibiliza as células MDA-MB-231 e MCF-7 dox, mas, não a MCF-7 do câncer de mama humano à citotoxicidade do
quimioterápico doxorubicina, via aumento do potencial redox intracelular, com aumento da lipoperoxidação (Mah-2005).
8- Aumento do potencial transmembrana
Os ácidos graxos ômega-3 provocam aumento da excreção renal de sódio, diminuição do cálcio intracelular e aumento do potássio
intracelular (Knapp-1991) e desta forma interferem no potencial de ação das células malignas. Todos esses fatores levam ao aumento
do potencial de ação, isto é, polarização da membrana celular com o conseqüente aumento da produção de ATP. Sabe-se que o
aumento do potencial de membrana acima de -15mv faz cessar a proliferação mitótica e que o aumento da produção de ATP via
fosforilação oxidativa mitocondrial faz cessar a glicólise anaeróbia, motor da mitose (Felippe-jan 2004).
9- Modulação da enzima glicose-6-fosfatodehidrogenase (G6PD)
A G6PD é a responsável pela produção de NADPH potente agente redutor que aumenta a proliferação celular e uma das
responsáveis pela produção de ribose, coluna dorsal do RNA e do DNA das células malignas (Felippe-nov.2006).
Células C6 do glioma humano foram incubadas com EPA (20:5n-3) e DHA (22:6n-3). O EPA foi prontamente metabolizado em
22:5n-3 e o DHA simplesmente aumentou sua concentração dentro da célula. Após 72 horas de incubação observou-se citotoxicidade
com ambos ácidos graxos. Os níveis de espécies reativas tóxicas de oxigênio aumentaram mais nas células tratadas com DHA do que
nas células com EPA. Junto com a oxidação houve queda dos níveis da glutationa reduzida (GSH) e como esperado houve aumento da
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atividade da G6PD como mecanismo de defesa contra o estresse oxidativo (Leonard-2005). Trabalho brasileiro também mostrou o
papel protetor do aumento da G6PD no gliomaC6, após estresse oxidativo (Ramos- 2003).
Estes trabalhos mostram claramente a necessidade de inibirmos a G6PD se quisermos aumentar a eficácia dos ômega -3 nos
pacientes com câncer. Entendemos também o porquê dos resultados negativos em alguns estudos. A compreensão da bioquímica
celular “maligna” é primordial para conseguirmos êxito no tratamento do câncer. Não adianta aumentarmos a oxidação intracelular se
não inibirmos as enzimas de defesa das vias metabólicas do ciclo das pentoses, G6PD e transcetolase.
No fígado os ácidos graxos poliinsaturados inibem a expressão da G6PD agindo no pré RNA mensageiro do núcleo. O consumo
de dietas ricas em ácidos graxos poliinsaturados pelo camundongo diminui o acúmulo do pré RNAm da G6PD (Tao-2002).
A insulina e a glicose estimulam em 5-7 vezes o aumento da G6PD no hepatócito de rato. A adição de ácidos graxos
poliinsaturados à cultura diminui a expressão gênica da G6PD por um mecanismo nuclear pós transcripcional (Stabile-1998).
Em camundongos ingerindo dieta rica em carboidratos os níveis de G6PD estão elevados. A adição de ácidos graxos
poliinsaturados a esta dieta diminui em 70% os níveis de G6PD por diminuição da expressão pós transcripcional da enzima (Hodge1997). A re-alimentação de camundongos em jejum com carboidratos aumenta 13 vezes os níveis de G6PD.
10- Inibe a translação do RNA mensageiro (RNAm)
O EPA depleta o cálcio iônico intracelular levando à fosforilação da sub unidade elF2 com a subseqüente inibição da translação
do RNAm o que provoca diminuição da proliferação celular e apoptose das células neoplásicas em vários tipos de câncer. Para revisão
sobre a regulação translacional da expressão gênica pelos ômega-3, vide o trabalho de Atkas e Halperin de 2004.
11- Efeitos sobre o sistema imunológico
Alguns trabalhos mostram que os ômega-3 podem aumentar a imunidade celular e a citotoxicidade das células “Natural Killer”
(Field-2004).
Redução do Risco de Câncer com o consumo de ácidos graxos ômega-3
A incidência de câncer de mama em mulheres Japonesas aumenta na primeira geração quando elas migram para os Estados
Unidos (Ziegler-1993). A incidência de câncer de mama, próstata e colon estão aumentando assustadoramente no Japão
(Wynder-1991) e no Alasca (Ziegler-1993), à medida que essas culturas adotam a dieta americana, isto é, diminuem a ingestão de
peixes e aumentam a ingestão de ácidos graxos ômega-6.
Estudos epidemiológicos e em animais indicam que não é o valor absoluto da ingestão dos ômega-3 o importante para reduzir
o risco de câncer, o que possui valor é
a relação ômega-6/ômega-3 (n6/n3). Em animais a relação n6/n3 de 1,2/1,0 reduz a incidência de câncer (Somonsem-1998). Não
entendemos porque organizações internacionais como FAO/WHO recomendam que a ingestão ótima de n6/n3 seja de 5-10 / 1
(Rodriguez-Cruz-2005).
Em 2006 uma revisão sistemática de 38 artigos não conseguiu mostrar que o consumo de ômega-3 diminui a incidência de
câncer, entretanto lamentavelmente os autores “digamos” se esqueceram de verificar a relação ômega-6/ômega-3 (MacLean-2006).
Tratamento do câncer humano com ômega-3
Em 1995, Gogos usou 18 g / dia de óleo de peixe em 20 pacientes com tumores sólidos. No final de 40 dias detectou
significante aumento da razão T-Helper / T-Supressor, principalmente devido a diminuição dos linfócitos T-Supressores.
Em 1998, Gogos em estudo prospectivo, randomizado e controlado com placebo, usou 18g /dia de óleo de peixe em 60
pacientes. No grupo suplementado houve aumento da relação CD4/CD8, diminuição do fator de necrose tumoral no grupo subnutrido
e um aumento da sobrevida no grupo bem nutrido e subnutrido.
Burns, em 1999, mostrou que a dose tolerada de ácidos graxos ômega-3 como óleo de peixe é de 0,3 g/kg por dia ou 21
g/dia em pessoa com 70 kilos.
Em pacientes com câncer de pâncreas i ingerindo 12 g/dia de óleo de peixe (18%EPA e 12%DHA) verificou-se diminuição da
perda de peso. Alguns pacientes realmente começaram a ganhar peso (Wigmore-1996).
O EPA, 2,18 g ao dia, aumentou o apetite de pacientes com câncer que estavam em caquexia e observou-se um real aumento
do peso. O uso de megestrol provocou os mesmos efeitos (Jatoi-2004). A melhor dose para caquexia está entre 2 a 4 g/dia de EPA.
Bougnoux, em 1999, mostrou que os pacientes com câncer de mama e que apresentavam maiores concentrações tissulares
de DHA a longo tempo responderam melhor à quimioterapia, com maior número de remissões completas ou respostas parciais. Outro
autor mostrou que se consegue este tipo de resultado em apenas 3 meses de suplementação (Bagga-1997).
Resumo dos Mecanismos de Ação do óleo de peixe ômega-3
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Inibe o fator de transcrição nuclear NF-kappaB
Inibe a indução da COX-2
Diminui a produção de PGE2 (proliferativo) e aumenta a de PGE3 (não proliferativo)
Inibe a aromatase P450 diminuindo a produção de estrógenos
Inibe a proteína kinase C (PKC)
Diminui a expressão dos oncogenes: Ras e AP-1
Inativa a família Bcl-2 de genes anti apoptóticos
Aumenta a transcrição de genes pró apoptóticos
Ativa a caspase-3
Induz a diferenciação celular
Inibe a neoangiogênese
Aumenta o potencial redox intracelular
Aumenta a atividade da G6PD secundária ao aumento do potencial redox: efeito indireto
Diminui a expressão da G6PD no fígado: efeito direto
Aumenta o potencial transmembrana da membrana celular
Defosforila a proteína retinoblastoma
Inibe a translação do RNA mensageiro
Fosforila a sub unidade IF2 inibindo translação
Ativa o sistema imune
Aumenta o efeito da quimioterapia
Conclusão:
Os ácidos graxos ômega-3 interferem tanto no tumor primário como nos metastáticos ou residuais pós cirúrgico alterando o
metabolismo dos eicosanoides, diminuindo a proliferação mitótica maligna, aumentando a apoptose, induzindo a diferenciação celular,
modificando o metabolismo estrogênico, produzindo aumento do potencial redox na célula maligna e provocando aumento da
polarização da membrana.
São necessários trabalhos clínicos mais extensos e controlados, que sabemos não virão, porque a indústria farmacêutica não
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possui verbas para despender com medicamentos não passíveis de patente.
A célula colocada durante anos em regime de sofrimento chega um momento de “estado de quase morte”. Neste momento
para não morrer ela desencadeia e utiliza todos os mecanismos bioquímicos adquiridos nos milhões de anos de evolução, para
sobreviver. Ela é carne da nossa própria carne e esta desesperada para se manter viva. As células mais indiferenciadas, as mais
malignas, dificilmente serão controladas e o que nos resta é a aniquilação, porém as menos malignas podem se diferenciar e fazer
parte novamente da sociedade normal das células do organismo.
Os ácidos graxos ômega-3 do óleo de peixe faz parte integrante do nosso tratamento que dirige sua atenção para as diversas
estruturas celulares, visando promover a diferenciação da célula neoplásica e assim diplomaticamente aceitar estas células agora
recuperadas para continuarem a sua missão no organismo.
Não vamos desistir desta luta.
No mundo não há fracassados e sim desistentes
Confucio
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