Autoimunidade Arquivo

Autoimunidade é uma resposta imune
específica contra um antígeno ou uma série
de antígenos próprios.
Autoimunidade fisiológica: Remoção de hemácias senescentes
Doença Autoimune é uma síndrome
provocada por lesão tissular ou alteração
funcional desencadeadas por uma resposta
autoimune.
HLA ou MHC (principalmente)
Falha na
tolerância
central e
periférica
Infecção
Hormônios
Fármacos
Estresse psicológico
Dieta
Doenças auto-imunes são multifatoriais em origem
Tolerância central
Eliminação de linfócitos T e B auto-reativos pela seleção negativa
(deleção clonal) nos órgãos linfóides primários.
células epiteliais
medulares
Todos os linfócitos T auto-reativos são eliminados ?
NÃO
Mecanismos de quebra da tolerância central
1. Apesar da PGE (promiscuous gene expression) nem todos os autoantígenos são expressos no timo.
2. Falha no mecanismo de indução da apoptose (proteínas Fas e Fas
ligante).
Assim, alguns linfócitos auto-reativos escapam para periferia.
Tolerância Periférica
Alguns linfócitos potencialmente auto-reativos escapam da deleção clonal.
Existem algumas maneiras de o sistema imune evitar autoimunidade:
1. Anergia (incapacidade funcional)
Linfóctito T
Ocorre pela ausência de moléculas co-estimulatórias nas APCs, pois o
reconhecimento TCR-MHC-II induz anergia na falta de tais moléculas.
Linfócito B
Ativação de linfócitos B por antígenos T-dependentes
necessitam dos sinais estimulatórios dados pelo linfócito T
auxiliar
Citocinas e CD40L
2. Sequestro antigênico
Existem antígenos que se encontram em sítios que o sistema imune não
entra em contato (ex: cérebro, câmara anterior do olho, ovário, placenta,
testículo e útero gravídico). Sítios imunologicamente privilegiados.
Nesses locais não há resposta imune em condições normais.
Quebra da tolerância periférica
Mecanismo
Efeito
Exemplo
Quebra de barreira
anatômica
Saída de autoantígenos
sequestrados e ativação
de linfócitos
Oftalmia
simpática
Mimetismo
molecular
Produção de anticorpos
ou linfócitos T com
reatividade cruzada
Febre reumática,
Diabetes ?
Esclerose múltipla ?
Superantígenos
Ativação policlonal
de linfócitos autoreativos
Artrite reumatóide?
Liberação de Ag de Sítios imunologicamente privilegiados
Mimetismo molecular
Ex:
•Espondilite anquilosante: reação cruzada entre epítopos de HLA B-27 e da
Klebsiella pneumonie
•Artrite reumatóide: Reação cruzada entre epítopos de HLA-DR4 e Proteus
mirabilis
• Febre reumática: Reação cruzada entre epítopos de Proteína M de
estreptococos E hemolíticos e proteínas do sarcolema do miocárdio e miosina
(cardite).
HLA ou MHC (principalmente)
Infecção
Hormônios
Fármacos
Estresse psicológico
Dieta
Falha na
tolerância
central e
periférica
Doenças autoimunes são multifatoriais
Por que as doenças auto-imunes são frequentemente associadas
ao polimorfismo de MHCII ?
1. Determinados alelos de MHC apresentam precariamente os epítopos
relevantes no timo aos linfócitos T, levando-os a escapar da seleção negativa.
2. Algumas proteínas MHC apresentam epítopos que são reconhecidos de forma
cruzada.
OUTROS IMPORTANTES GENES INCLUEM:
1. Citocinas e seus receptores
2. Sistema do complemento
HLA ou MHC (principalmente)
Infecção
Hormônios
Fármacos
Estresse psicológico
Dieta
Falha na
tolerância
central e
periférica
Doenças autoimunes são multifatoriais
Sex differences in autoimmunity
Nature Immunology 2, 777 - 780 (2001)
Doenças autoimunes podem afetar qualquer orgão/sistema
Autoimmune Uveitis
Sjogren’s Syndrome
Multiple Sclerosis
Pemphigus
Goodpasture’s Syndrome
Rheumatic Fever
Autoimmune Hepatitis
Diabetes type I
Addison’s Disease
Ulcerative Colitis
Rheumatoid Arthritis
Autoimmune hemolytic Anemia
Doenças autoimunes podem ser
classificadas como órgão específica ou
sistêmica
Miastenia gravis
auto-anticorpos ligam-se ao receptor para acetilcolina,
impedindo a ação deste neurotransmissor.
Hipertireoidismo
(Doença de Graves)
auto-anticorpos ligam-se ao receptor para TSH, mimetizando a
ação deste hormônio.
SINAIS E SINTOMAS
Bócio
Exoftalmia
calor excessivo
aumento do ritmo intestinal
Nervosismo
suor exacerbado
perda de peso
Taquicardia
pele úmida e dores musculares
Tireoidite de Hashimoto
„
É a tireodopatia mais comum (HIPOTIROIDISMO)
„
95% dos casos em mulheres, principalmente entre 20-40 anos.
„
Sintomas
„
- Pele seca. Cabelos secos e quebradiços, com maior propensão a
queda. Unhas fracas e quebradiças.
- Redução da pressão arterial e da freqüência cardíaca.
- Aumento de colesterol. Aterosclerose.
- Depressão. Desânimo. Lentificação do pensamento.
- Ganho de peso.
- Alterações do ciclo menstrual.
AC ANTITIREOGLOBULINA (ATIN)
AC ANTI PEROXIDASE (ATPO)
•Aumento do volume da glândula com extensa substituição da
arquitetura folicular normal por infiltrado linfoplasmocitário.
Diabetes tipo I
HIPERGLICEMIA
Diferenças Básicas Entre DM 1 e 2
„
„
„
„
„
„
„
DM 1
Doença Auto-Imune
Deficiência Insulina
Jovens, Adolescentes
Insulite
Auto-Anticorpos
Indivíduos Magros
Início Abrupto
„
„
„
„
„
DM 2
S. Metabólica
Resistência Insulínica
Indivíduos Meia Idade
Obesidade (85 %)
Início Geralmente Lento
Causas
Mimetismo molecular
MHC
Diabetes tipo I
-Doença auto-imune órgão-específica, progressiva, que acomete as células
E das ilhotas de Langerhans no pâncreas.
„
Sinais e Sintomas:
„
Baixa reabsorção de glicose no rim (glicosúria)
Aumento do volume urinário ou vontade de urinar várias
vezes ao dia e também à noite(poliúria);
Aumento da sede, ou sede excessiva (polidipsia);
Fome exagerada (polifagia); Perda de peso; Turvação
ou embaçamento visual; Muita fadiga ou cansaço físico;
Tonturas;
„
„
„
„
aterosclerose :amputação, insuficiência renal,
neuropatia
„
Tratamento: insulina exógena
Lúpus Eritematoso Sistêmico
„
Multissistêmica crônica com desenvolvimento
de focos inflamatórios em diversos tecidos e
órgãos do corpo, evoluindo com períodos de
exacerbações e remissões.
„
O mecanismo inflamatório depende
basicamente da auto-imunidade humoral.
„
ANTICORPOS ANTINUCLEARES
Anti-DNA
Anti-Histonas
„
„
Epidemiologia
„
Sexo: nítido predomínio no sexo feminino (9:1).
„
Idade: primeiros sintomas, em geral, ocorrem entre a
segunda e quarta década.
„
Etnia: em todas. Estudos epidemiológicos realizados
nos Estados Unidos mostram uma prevalência de LES
variando de 1 caso/2.000 a 1/10.000 habitantes.
Etiologia e Patogênese
¾
Causa: ?
„
Fatores
‰
‰
‰
‰
‰
Genéticos
Hormonais
Ambientais
Medicamentosos
Infecciosos
“Gatilhos”
Etiologia e Patogênese
„
Fatores Genéticos
-
Principais HLAs associados: B8, DR2, DR3, DQA1,
DQB1.
-
Outros genes que predispõe ao LES: Homozigose
para deficiência da via clássica do complemento (C2
e C4) e deficiência do receptor eritrocitário do CR1.
-
Taxa de 15 a 60% entre gêmeos univitelinos.
Etiologia e Patogênese
„
Fatores Ambientais:
- Luz UVB: efeitos imunogênicos nos queratinócitos
cutâneos;
¼Estrogênio: a atividade de linfócitos B autoreativos
¼Medicamentos: Hidralazina, procainamida,
isoniazida.
¼Infecção Viral: Mimetismo Molecular
Etiologia e Patogênese
„
Imunocomplexos se
depositam nos glomérulos
renais, articulações, pele e
vasos sangüíneos
Nucleossomo
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
¼ Períodos de exacerbações intercalados por
períodos de relativa melhora ou mesmo de
inatividade.
„ Gerais:
- fadiga (90%)
- febre (80%)
- emagrecimento (60%)
Manifestações Laboratoriais
¼
Auto-anticorpos específicos
1. Antinucleares;
2. Antimembrana nuclear;
3. Anticitoplasmáticos.
4. Antifosfolipídios;
Tratamento
•
•
Drogas anti-inflamatórias
Drogas imunosupressoras
•
•
•
anti-CD20 (Rituxan)
anti-CD3 (Teplizumab)
ANTI-TNF (Humira, Enbrel)