A prática off label e os riscos associados à terapia
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1 A PRÁTICA OFF LABEL E OS RISCOS ASSOCIADOS À TERAPIA MEDICAMENTOSA SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA Marcos de Souza Pereira1 Carina Rau2 RESUMO O medicamento off label é aquele utilizado, sem a aprovação da ANVISA, para doenças que não as indicadas em bula. Este artigo teve como objetivo orientar a prática off label e alertar quanto aos riscos associados que esta ação, comum entre os profissionais de saúde, apresentando o uso off label sem orientação médica como prejudicial à saúde, tendo em vista os danos imprevisíveis àquele que é prescrito. Além de compreender a prática off label perante o Conselho Federal de Medicina (CFM), ANVISA e o Ministério da Saúde (MS); como são definidas as indicações na bula do medicamento e a ação da Farmacovigilância. A metodologia utilizada foi a revisão bibliográfica contemplando pesquisas em bases de dados. Os resultados encontrados confirmaram a prática do uso de medicamentos off label na medicina pediátrica, por não haver indicação de posologia ajustada às fases de desenvolvimento da criança, contribuindo para o aumento de reações adversas nesse público alvo. Confirmou-se que há substâncias indicadas, como a heparina, de ação anticoagulante do sangue, usada em acidentes de queimadura que provou ser eficaz nesse evento. Por fim, o estudo mostrou que há dois tipos de uso de medicamento off label, sendo que o primeiro revela que substâncias não específicas para determinadas doenças podem ser benéficas e sugere-se que a ANVISA autorize o uso, e o segundo, onde práticas não indicadas podem trazer danos à saúde do paciente, devendo haver maior controle da Vigilância Sanitária. Palavras-chave: Medicamentos Off Label, uso indevido de medicamentos, Farmacovigilância. OFF LABEL PRACTICE AND ASSOCIATED RISKS WITH DRUG THERAPY WITHOUT MEDICAL ADVICE ABSTRACT The off label drug is that used without the approval of ANVISA for diseases other than those indicated on label. This article aims to guide off label practice and warn about the risks associated with this common action among health professionals, with the off-label use without medical supervision as harmful to health, given the unpredictable damage to that which is prescribed. In addition to understanding the practice off label before the Federal Council of Medicine (CFM), ANVISA and the Ministry of Health (MS), are defined as the directions in the package leaflet and action of Pharmacovigilance. The methodology used was the literature review covering research databases. The results confirmed the practice of off1 Aluno de Especialização em Vigilância Sanitária IFAR/PUC-GO, 2013. Graduação em Farmácia, pela Universidade Unieuro, em 2011. E-mail: [email protected]. 2 Orientadora: Farmacêutica Industrial pela Universidade Federal do Paraná-UFPR. Mestre em Ciências Farmacêuticas pela UFPR. E-mail: [email protected]. 2 label drug use in pediatric medicine, as there is no indication dosage adjusted to the stages of child development, contributing to the increase in adverse reactions that target audience. It was confirmed that no substances indicated as heparin anticoagulant for blood, used in burn injury that has proven effective in this event. Finally, the study showed that there are two types of off-label use of medication, the first of which shows that non-specific substances may be beneficial certain diseases and it is suggested that ANVISA authorizes the use and the second, where the practices not listed may bring harm to the health of the patient, should be more control of the Sanitary. Keywords: Off Label Drugs. Misuse of drugs. Pharmacovigilance. 1 INTRODUÇÃO Cada medicamento registrado no Brasil possui aprovação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), órgão regulador vinculado ao Ministério da Saúde. Dentre suas atribuições indelegáveis estão o registro de medicamentos, visando o bem-estar físico, mental e social da sociedade brasileira, promovendo seu bem estar e saúde. Para que sejam aprovadas as suas indicações, são necessárias que sejam comprovadas a qualidade, eficácia e segurança desse medicamento baseando-se em avaliações de estudos clínicos que comprovem, mais especificamente, os dois últimos requisitos citados acima (ANVISA, 2005). Contudo, existe uma prática paralela ao uso desse medicamento. A Organização Mundial da Saúde (OMS) conceitua medicamentos off label como todas as indicações usuais que não foram descriminadas em bula ou que ainda não possuam sua indicação aprovada pela agência reguladora para o fim no qual foi destinado. Nos EUA, o uso off label é uma prática legal. Porém, o FDA (Food and Drugs Administration) regulamenta a comercialização de medicamentos que ainda não possuam estudos aprovados para as indicações prescritas por profissionais de saúde (DAL PAN, 2009). Segundo a ANVISA, a prática off label é todo medicamento administrado sob orientação médica fora da indicação prevista em bula, seja a administração de medicamentos por vias diferentes da recomendada ou doses elaboradas por especialidade e práticas não usuais de posologias (ANVISA, 2005). Para o Ministério da Saúde (2012), o uso off label apenas se justifica quando as indicações estiverem apresentadas em estudos científicos com perfis comparativos, apresentando custo-benefício além de eficácia, efetividade e segurança na sua indicação. 3 A prática off label pode elevar os riscos de danos à saúde, portanto, não tem aprovação da agência reguladora brasileira. Embora a prática não seja incorreta, são necessários anos de estudos e ensaios clínicos para então se concluir uma nova indicação de um medicamento. É comum que possam existir novas indicações para os medicamentos existentes no mercado, mas para sua aprovação, será obrigatória a sua comprovação científica por meio dos resultados apresentados à ANVISA que, por sua vez, terá o poder de decisão no deferimento ou no indeferimento dessa petição (ANVISA, 2005). Portanto, este trabalho visa orientar a prática de indicações off label, além de alertar sobre os riscos à sociedade quanto ao seu uso sem orientação médica. A prática off label tem sido utilizada com muita frequência por médicos, principalmente da área pediátrica. Embora o seu uso, mesmo que consciente, pelo profissional de saúde não seja totalmente aprovado, é uma prática comum entre eles. A indicação que difere das posologias e vias de administração de medicamentos que ainda não estão descriminados em bulas, não possuem estudos científicos comprovados e aprovados pelo órgão regulatório responsável pelos registros dos produtos da indústria farmacêutica. Este estudo propõe orientar as pessoas que desconhecem a prática off label e alertar quanto aos riscos associados a esta prática comum entre os profissionais de saúde, apresentando o uso off label sem orientação médica como prejudicial à saúde, tendo em vista os danos imprevisíveis àquele que é prescrito. Já especificamente, o objetivo deste trabalho é compreender a prática off label perante o Conselho Federal de Medicina (CFM), ANVISA e o Ministério da Saúde (MS); como são definidas as indicações na bula do medicamento; Farmacovigilância; e o uso da prática off label pela medicina e os riscos associados. 2 METODOLOGIA É um estudo qualitativo, descritivo, documental e de caráter retrospectivo, por meio de pesquisa bibliográfica, coleta de dados em base de dados da Biblioteca Virtual de saúde (BVS), como Bireme (Biblioteca Regional de Medicina), Lilacs (Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciência da Saúde), Scielo Brasil (Scientific Electronic Library Online). Utilizaram-se os seguintes descritores constantes no DeCS (Descritores em Ciências da Saúde): Off label; Medicamentos Off Label; Medicamentos reações adversas, que se relacionavam à Farmacovigilância, Farmacoterapia, uso indevido de medicamento. Nos dois 4 primeiros descritores, houve incidência de artigos publicados na língua inglesa, nenhum achado em português. Para o termo Off Label, realizou-se a pesquisa em ambiente livre da internet em periódicos não categorizados na BVS. A pesquisa às bases de dados ocorreu entre os meses de junho e julho de 2013. Segundo Ferrão (2005), “a pesquisa bibliográfica é baseada na consulta de todas as fontes secundárias relativas ao tema que foi escolhido para a realização do trabalho”. Esse tipo de pesquisa, de acordo com o autor, busca explicar um problema, fundamentando-se apenas nas contribuições secundárias, como materiais de apoio de diversos autores para fundamentar o referencial teórico permitindo-se a análise, interpretação, confronto de informações e elaboração de novas conclusões, a fim de buscarem-se mais contribuições acerca do tema. 3 RESULTADOS 3.1 Leis e Diretrizes A incorporação de medicamentos para tratamento de doenças em um determinado país se dá por meio da existência de órgãos competentes para poder exercer a vigilância e o controle desses a sua população. E para a introdução de novos medicamentos, existem as comissões, criando-se uma rede multidisciplinar, como, no caso do Brasil. 3.1.1 Órgãos competentes No país, em âmbito federal, existe o Sistema Único de Saúde (SUS), vinculado ao Ministério da Saúde (MS), que compreende a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC), cuja atribuição é a de incluir, alterar ou excluir novos medicamentos, produtos e procedimentos na saúde pública, além de promover a constituição ou alteração de protocolos clínicos ou diretrizes terapêuticas. O Decreto nº 7.646, de 21 de dezembro de 2011, dispõe sobre a composição, competências e funcionamento da CONITEC (BRASIL, 2011). Compõe também a rede multidisciplinar, instituída pela Portaria nº 2.915, de 12 de dezembro de 2011, a Rede Brasileira de Avaliação de Tecnologias em Saúde (REBRATS), a 5 qual deve adotar os princípios da Política Nacional de Ciência, Tecnologia e Inovação em Saúde (PNCTIS), além da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), que é o órgão regulador de todo medicamento disponível no país para tratamento de doenças (SÃO PAULO, 2013). Já em nível intersetorial, existem as Comissões de Farmácia e Terapêutica, no âmbito hospitalar e que atendem aos Estados e Municípios (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2012). 3.1.2 Condutas profissionais e orientações dos conselhos na prática off label Além de todo esse arcabouço legal, existe ainda a regulamentação por parte dos Conselhos Federais de Medicina, Enfermagem e Farmácia, cujas atribuições dizem respeito às condutas profissionais e éticas de cada classe dos prestadores de serviços de saúde quando da prática e uso de medicamentos off label (SÃO PAULO, 2013). O Código de Ética do Conselho Federal de Medicina (CFM), por meio da Resolução CFM nº 1.931/09, capítulo XII, autoriza a prática off label desde que os médicos observem o que determinam o parágrafo abaixo: Parágrafo único. A utilização de terapêutica experimental é permitida quando aceita pelos órgãos competentes e com o consentimento do paciente ou de seu representante legal, adequadamente esclarecidos da situação e das possíveis consequências (CFM, 2009). Quanto aos profissionais de enfermagem, esses estão regulamentados pela Lei nº 7.498/86, a qual trata sobre as competências do enfermeiro em exercer consulta de enfermagem e prescrição de assistência de enfermagem (art.11) livre de riscos devidos à imprudência, negligência e imperícia, além da conduta ética contida na Resolução COFEN nº 311/2007, a qual especifica, no art. 10, a recusa de execução de atividades que não ofereçam segurança ao profissional, à família e à coletividade em práticas proibidas em “administrar medicamentos sem conhecer a ação da droga e sem certificar-se da possibilidade de riscos” (art. 30) e de “executar prescrição de qualquer natureza que comprometam a segurança da pessoa” (art. 32) (COFEN, 2007). Quanto ao profissional farmacêutico, também encontra-se a regulamentação da prática profissional na Resolução 417/04, do Conselho Federal de Farmácia (CFF) ao qual diz que “o farmacêutico deverá adotar postura científica perante as práticas terapêuticas alternativas, de 6 modo que o usuário fique bem informado e possa melhor decidir sobre a sua saúde e bemestar” e quanto às proibições é vedado: Art.13 III. praticar procedimento que não seja reconhecido pelo Conselho Federal de Farmácia; IV. praticar ato profissional que cause dano físico, moral ou psicológico ao usuário do serviço, que possa ser caracterizado como imperícia, negligência ou imprudência; [...] VIII. produzir, fornecer, dispensar, ou permitir que seja dispensado meio, instrumento, substância e/ou conhecimento, medicamento ou fórmula magistral, ou especialidade farmacêutica, fracionada ou não, que não contenha sua identificação clara e precisa sobre a(s) substância(s) ativa(s) contida(s), bem como suas respectivas quantidades, contrariando as normas legais e técnicas, excetuando-se a dispensação hospitalar interna, em que poderá haver a codificação do medicamento que for fracionado, sem, contudo, omitir o seu nome ou fórmula; [...] XV. expor, dispensar, ou permitir que seja dispensado medicamento em contrariedade à legislação vigente (CFF, 2004). Encontra-se na Resolução RDC nº 47, de 08 de setembro de 2009, a determinação do documento oficial que permite a utilização e características dos fármacos: “a bula é o documento legal sanitário que contém informações técnico-científicas orientadoras sobre os medicamentos para o seu uso racional” (BRASIL, 2009). Portanto, havendo dissonâncias quanto à finalidade sobre o uso de um medicamento divergentes das que constam na bula desse registrado junto à ANVISA é considerado off label, não tendo o aval do órgão sanitário. Nesse caso, é de inteira responsabilidade do médico assistente que utilizou ou prescreveu o medicamento, devendo esse estar em comum acordo com o paciente, ou seu representante para utilizá-lo de forma experimental. 3.2 O Medicamento Off Label e suas Características Todas as comissões analisam e dão seus pareceres, favoráveis ou não, em conformidade com os critérios adotados pela ANVISA e do registro feito por essa como requisito para a incorporação de determinado medicamento como nova tecnologia. Contudo, muitas vezes, existem situações em que o medicamento apresenta evidências fortes e robustas, com efeitos colaterais mínimos e custo vantajoso, porém não possui a aprovação da ANVISA. Quando a indicação para determinado tratamento não consta em sua bula, esse medicamento é chamado de off label. Este fato pode ocorrer pelo fato de o medicamento ser indicado e utilizado em outra faixa etária que a não indicada, além de outra via de administração, dose e frequência, ou devido ainda às contraindicações (RODRIGUES; PINHO, 2013). 7 Dessa forma, há a necessidade de se incorporarem estudos e pesquisas que evidenciem a eficácia e segurança para o uso desse medicamento em determinadas doenças, sendo que o seu uso já é padronizado e regulamentado em outras indicações, além de se buscarem alternativas viáveis ou considerar a gravidade da doença (PAULA et al., 2011). Outro problema que se apresenta é quando não existe determinado medicamento autorizado no país, devendo importá-lo, pois corre-se o risco de deixar de serem tratadas doenças tais como a Doença de Wilson, cujo tratamento não está disponível no Brasil (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2012). Há também outra dificuldade para que tal situação aconteça ao não se incorporarem determinados medicamentos por questões econômicas, haja vista que a solicitação da autorização de registro se dá pelo interesse da empresa fabricante, tendo de comprovar estudos randomizados e apresentar o custo-benefício, pode levar ao desinteresse comercial do mercado ou acordarem entre empresas já incorporadas a tecnologia, reduzindo-se assim a concorrência (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2012). Por isso, existe um entendimento pejorativo em relação ao termo off label, pois esse deveria ser utilizado somente ao uso irrestrito e inseguro, sem evidências, de determinados medicamentos. Enquanto que a prática de incorporar ou prescrever determinado medicamento já cientificamente comprovado, que não tem registro ou por razões de mercado, deveria ser aceita, segundo o Ministério da Saúde (2012). 3.2.1 Acontecimentos adversos por medicamentos A associação de medicamentos off label estão sempre relacionadas ao tema sobre reações adversas. Rodrigues e Pinho (2013) alertam sobre os acontecimentos adversos por medicamento (AAM) serem um problema de saúde pública pelos vários problemas advindos com o seu uso ou a falta desse. Classificam os acontecimentos como não preveníveis, como as reações adversas a medicamentos (RAMs) e os preveníveis, causados por erro de medicação ocorrido na cadeia terapêutica medicamentosa. Outro fator importante a ser revelado trata-se de determinados fatores de riscos encontrados na utilização de medicamento off label quanto à faixa etária. Segundo Noblat et al. (2011), na maioria dos casos de RAMs há o uso de prescrições que atingem crianças e adolescentes, além de idosos, devido às “[...] alterações fisiológicas que determinam mudanças farmacocinéticas e farmacodinâmicas nesses grupos etários”. 8 Rodrigues e Pinho (2013) realizaram um estudo em um hospital de ensino, constatando-se o uso indevido de medicamentos não aprovados ou não autorizados para uso pediátrico, cuja utilização pode levar a AAM evitáveis, como as interações medicamentosas, pois os pacientes hospitalizados geralmente são submetidos à polifarmacoterapia e esse fator pode predispor à ocorrência de interação medicamentosa indesejável. As autoras revelam que isso acontece quando há “[...] diferentes métodos de administração, posologia, preparação, armazenamento, agentes de diluição e tempo de estabilidade de algumas preparações”, principalmente quando há a administração intravenosa (IV) para crianças utilizando-se fármacos destinados a adultos (RODRIGUES; PINHO, 2013). Noblat et al. (2011) realizaram em quatro hospitais de Salvador/BA uma pesquisa sobre internação de pacientes diagnosticados com RAMs sendo admitidos 212 pacientes, ocorrência de 316 tipos de reações e internação média de aproximadamente oito dias. A maioria dos tipos de RAMs foi do tipo A, “[...] reações dose-dependentes de alta morbidade e baixa mortalidade, portanto previsíveis, mas nem sempre evitáveis”, sendo uma das possíveis explicações para a recuperação dos pacientes sendo que desses, um veio a óbito por acidente vascular cerebral (AVC) quando do uso de warfarina (NOBLAT et al., 2011, p.43). 3.2.2 Vantagens e desvantagens da medicação off label Paula et al. (2011) esclarecem que a medicação off label em pacientes infanto-juvenil tem consequências, pois o médico prescreve uma medicação adulta para um paciente pediátrico, baseando-se apenas na condição de peso, o que pode ser considerado pouco seguro quando não se tem o suporte e informação concreta para a indicação. Isso leva à insegurança e dilema por parte dos prescritores, haja vista que sem informações sobre a segurança e eficácia pode haver complicações devido às RAMs, porém, deixar o paciente sem terapêutica também pode ser prejudicial, sendo essa imprescindível em alguns casos. Paula et al. (2011) explicam as vantagens e desvantagens do uso off label: A liberdade de prescrição médica, bem como a opção pelo uso off label, pode conduzir a vantagens importantes, como permitir inovação na prática clínica (particularmente quando o tratamento aprovado não foi eficaz), fornecer aos pacientes e médicos acesso precoce a medicamentos potencialmente valiosos e permitir aos médicos a adoção de novas práticas baseadas em evidências emergentes e, em alguns casos, pode ser a única opção disponível para certas condições. Ao mesmo tempo, essa liberdade possui algumas desvantagens, como a falta de avaliação completa sobre segurança e eficácia para determinada condição clínica e os altos custos, além de não incentivar a realização de estudos mais rigorosos pelo fabricante e expor o paciente aos riscos de eventos adversos. 9 Pelo entendimento visto nos autores, é válido tentar um acerto haja vista os benefícios que podem trazer, contudo, deve haver cautela e atenção redobrada para que o mal não seja maior do que o benefício, mas não se deve ficar passível sabendo-se que, muitas vezes, o erro pode levar ao acerto e na ciência é por meio dos experimentos que se conseguem realizar grandes feitos. 3.3 Fatores Externos que Levam ao Uso de Medicamentos Off Label Paula et al. (2011) realizaram um estudo na Secretaria de Saúde do Estado do Paraná, em pedidos advindos da justiça para o fornecimento de medicamentos por ordem judicial no ano de 2008, sendo encontradas 934 solicitações. Foram analisados os pedidos em que havia indicação prescrita diferente na faixa etária correspondente na população pediátrica, com idade entre 0 e 18 anos, consultando-se as bases Drugex System (recomendações aprovadas pela FDA) e a ANVISA (consulta a bulas de medicamentos registrados no Brasil). Os autores copilaram os dados com base nessas fontes de pesquisa a fim de identificarem se esses órgãos mantinham padronização das aprovações, e consideraram off label as indicações divergentes das recomendadas. Foram encontrados nessas solicitações, o percentual de 22,53% de uso off label considerado pela FDA e 26,79% considerados pela ANVISA, havendo maior intercorrência na faixa etária de 0 a 5 anos, sendo um dado preocupante e que também confirma a maior apreensão por saber que essa faixa é mais vulnerável. Como justificativa, os autores acreditam que, na maioria das vezes, este uso off label é devido a muitos prescritores desconsiderarem as recomendações e advertências em bulas sobre o uso indevido em crianças; além de existirem casos graves com risco de morte de pacientes que se encontram hospitalizados sem resposta à terapia convencional ou sem opções terapêuticas. 3.4 Usos de medicamentos Off Label 3.4.1 Toxina botulínica Como exemplo, trata-se da análise e parecer da CONITEC sobre o uso da toxina botulínica (TXB) em pacientes com síndrome da bexiga hiperativa. O uso da toxina botulínica é autorizado pela ANVISA para tratamento das seguintes doenças: estrabismo e blefarospasmo associado com distonia, incluindo blefarospasmo essencial benigno ou distúrbios do VII par craniano em pacientes com idade acima de 12 anos; distonia cervical; 10 espasmo hemifacial; espasticidade muscular; linhas faciais hipercinéticas; hiperidrose focal palmar e axilar; incontinência urinária causada por hiperatividade neurogênica do músculo detrusor da bexiga, não tratada adequadamente por anticolinérgicos; profilaxia em adultos de migrânea crônica - enxaquecas crônicas e refratárias (CONITEC, 2012). No parecer da CONITEC, o uso não foi aprovado porque a empresa fabricante do medicamento apresentou quantitativo de estudos insuficientes para confirmação da eficácia no tratamento da doença. As doses recomendadas na bula do medicamento de 200U de TXB também não foram evidenciadas nos estudos, havendo divergências entre os estudos apresentados pela empresa e da pesquisa realizada pela CONITEC, pois os resultados foram melhores em dosagens mais baixas (100 a 150U), e nas doses de 300U, as reações causadas foram mais relatadas, como infecção do trato urinário e dor no local da injeção, retenção urinária, fraqueza muscular, dor pélvica e disúria. A não recomendação se deu por causa da correlação das duas análises, onde não fica evidenciada a relação custo/benefício para o paciente. Nos estudos realizados houve a conclusão da eficácia da TXB em relação ao placebo, e pacientes que receberam doses repetidas não se tornaram refratários ao medicamento, havendo evidência de que seria efetivo o tratamento a pacientes não respondedores ou intolerantes a tratamentos usuais, como anticolinérgicos, porém estes não estão disponíveis no SUS. Para a aprovação da TXB em pacientes com bexiga hiperativa, há a recomendação da comissão para que o MS investigue todas as tecnologias, inclusive a toxina botulínica. 3.4.2 Uso off label em pediatria Paula et al. (2011), já citados acima, também relataram o uso de medicamentos não aprovados em pediatria (23,33%). Trata-se da sildenafila que é indicada no tratamento da disfunção erétil e hipertensão arterial pulmonar (HAP) em pacientes adultos, mas que são utilizados em pacientes pediátricos com HAP por sua gravidade e possibilidade de mortalidade elevada. Tonello et al. (2013) realizaram uma pesquisa em uma unidade pediátrica hospitalar entre 2006 e 2007, no RS, investigando 382 prontuários de crianças, com média de uso de até quatro medicamentos por pacientes, observando-se a faixa etária entre 0 e 11 anos. O cálculo para diluição dos medicamentos foi feito com base em prescrições acima e abaixo das recomendadas pelas bulas e pelo cálculo do peso da criança, à exceção da penicilina potássica que se calcula pela idade da criança, e 117 prontuários não registraram o 11 peso da criança. As autoras analisaram as condições de diluição e as características físicoquímicas do fármaco, comparando-as ao que recomenda-se em manuais, observando o volume, tipo, reconstituição e/ou diluição e estabilidade da preparação e concluíram que “[...] o procedimento de diluição é realizado com volume fixo e um único tipo de diluente para todos os fármacos, sendo que o volume dos pós não é considerado no ajuste do volume final de reconstituição.” (TONELLO et al., 2013). Nesse estudo, os achados foram contundentes e houve a preocupação dos autores em divulgar os resultados para a direção sugerindo mudanças para a prevenção e o controle da prescrição e diluição, haja vista cada medicamento ter características próprias e não padronizações quando há indicação de uso profilático na clínica pediátrica. Houve a sugestão de maior atuação do farmacêutico e treinamento para a equipe de saúde. Entre 2005 e 2006, Rodrigues e Pinho (2013), já citadas anteriormente, realizaram uma pesquisa em uma unidade pediátrica de um hospital de ensino, no DF, com 110 prescrições a pacientes pediátricos entre um e 12 anos de idade. As autoras também analisaram as indicações dos medicamentos e houve maior prevalência para os do sistema nervoso (analgésicos, antipiréticos e antipiléticos); dos anti-infecciosos para uso sistêmico; do aparelho digestivo e metabolismo; sistema musculoesquelético; sistema cardiovascular e preparados hormonais sistêmicos e hormônios sexuais. Foram encontrados nos estudos das 110 prescrições, o uso de medicamentos não aprovados no total de 101 (91,8%), com maior incidência de dipirona em 58 pacientes e ranitidina em 16, e não padronizados ou off label no total de 57 (51,8%) prescrições com maior incidência de paracetamol em 54 pacientes e nistatina em 3 desses. Ao finalizarem o estudo, as autoras destacam o grande problema havido quando da medicação na clínica pediátrica sobre “o sério dilema da padronização de medicamentos em pediatria é reconhecido desde 1968 referindo-se como “órfão da terapêutica medicamentosa” devido à utilização de medicamentos cuja informação procede de estudos realizados em adultos.” (RODRIGUES; PINHO, 2013, p.1625). Fato esse, segundo as autoras, que levou à indicação de maior aprofundamento por parte dos experimentos pelas agências financiadoras e dos laboratórios para que se alcancem a prescrição correta a partir da análise do perfil do paciente, além do envolvimento do farmacêutico com a equipe de saúde, destacando-se a necessidade de haver, nas unidades de tratamento, o programa de farmacovigilância e, quando houver AAM, que seja notificada aos órgãos competentes, para que sirva como fonte de investigação a fim de buscar soluções eficazes prevenindo riscos ou danos não intencionais. 12 3.4.3 Uso off label em adultos com anuência médica Barreto et al. (2010) apresentaram um estudo randomizado em 58 pacientes vítimas de queimaduras e houve o tratamento convencional e o com heparina tópica. Os autores revelaram que a prática desse tratamento é bem antiga, porém não é oficializada e pouco divulgada, haja vista que a heparina tem efeitos e indicações para ações anticoagulantes. Segundo os autores, provavelmente sua ação sobre queimaduras se dá por propriedades antiinflamatórias e angiogênicas além de sua ação liquidificante do sangue. Em estudo com animais provou-se a sua eficácia no tratamento. Sendo assim, conduziram esse estudo em três centros especializados, no Brasil, em pacientes vítimas de “[...] queimaduras de 2º grau em 10% a 30% da superfície corpórea causadas por fogo ou escaldo e atendidos até 48 horas após o acidente”. A análise foi feita em um grupo de 38 pacientes que atenderam os requesitos e procedimentos especificados. Estabeleceu-se que em um grupo de cada 4 pacientes, 2 receberiam tratamento convencional (C) (receberam balneoterapia e curativos com sulfadiazina de prata trocados sob analgesia com periodicidade definida por cada centro conforme autorizado pelo protocolo) e 2 receberiam tratamento com heparina tópica (HT) (ferimentos deixados abertos e administração de 4.200 UI de heparina em spray para cada 1% de superfície corpórea afetada três vezes ao dia, até a formação das crostas). Os resultados apontados por Barreto et al. (2010) comprovaram a eficácia de superioridade analgésica e cicatrização com o tratamento da heparina nos pacientes tratados e, como benefícios, redução no custo no tratamento, além dos benefícios à saúde do paciente. Evocam ainda, que se façam mais estudos para vir a ser aprovada definitivamente no tratamento estudado, melhorando a qualidade de vida e oficializando a prática. Outro estudo interessante foi visto em Carlini et al. (2009) sobre o uso de fármacos como a fluoxetina associada a processos de emagrecimento, evidenciando-se a prática off label perigosa para a saúde. Nesse estudo, os autores apontam que a fluoxetina é eficaz para o tratamento dos sintomas da depressão humana e pode ocasionar diversas reações no organismo. Essa droga tem associação com 62 reações adversas constantes em sua bula, e muitas são graves, inclusive, em estudos comprovados, podendo levar ao suicídio. Os autores ainda enumeram onde a droga pode agir causando algumas reações em sistemas do organismo, destacando-se o cardiovascular; respiratório; digestório; hematológico; endócrino/metabólico; neurológico; hepático; renal/urogenital e distúrbios 13 psiquiátricos. Como observado, essa substância é muito perigosa, ainda mais quando estudos demonstram que sua associação com outras 94 substâncias, dentre elas, alprazolam, amoxapina, acido acetilsalicílico, carbamazepina, desipramina, diazepam, diclofenaco, dipirona, Ginkgo biloba, fenitoína, sibutramina, zolpidem podem causar danos ao organismo e destacam que uma das reações adversas é a perda de peso, por isso, essa droga tem sido usada no tratamento da obesidade indiscriminadamente. Para a confirmação do uso indevido, Carlini et al. (2009) realizaram uma pesquisa de campo entre os meses de agosto de 2005 a julho de 2006, numa cidade do interior de São Paulo, com 73 farmácias (magistrais ou de manipulação em fórmulas criadas pelo médico) das quais, 28 manipulavam substâncias controladas, e 135 drogarias (medicamentos acabados) das quais, 53 dispensam medicamentos controlados, por meio das receitas aviadas considerando as características de prescrição e dispensação da fluoxetina. O estudo pesquisou estabelecimentos nas diversas regiões da cidade e, das 28 farmácias autorizadas, foram analisadas 13 (46%), com um total de 16.124 receitas especiais e, das 53 drogarias, foram analisadas 27 (51%), com um total de 23.658 receitas, também especiais, perfazendo o total de 39.782 documentos identificados. A análise compreendeu a presença da fluoxetina, associação a outros princípios ativos e o sexo do adquirente, extraindo-se os resultados das farmácias, e o uso da fluoxetina chegou a 27,4%. Quanto ao perfil do paciente, Carlini et al. (2009) afirmaram que nas farmácias, 87,2% das receitas foram fornecidas por mulheres, já nas drogarias, o percentual encontrado de prescrições por mulheres foram 79,8%, comprovando a alta incidência de uso dessa droga para as mulheres, num total de 86% contra 14% em relação aos homens. Quanto à associação da fluoxetina com outras substâncias, o estudo revelou que, nas drogarias, essa não ocorreu, sendo consideradas prescrições monodrogas. Já nas farmácias, encontrou-se entre 4 e 7 diferentes associações, inclusive, em uma prescrição encontrou-se o absurdo de 22 substâncias e as mais psicoativas utilizadas foram benzodiazepínicos (em 62,5% das prescrições), anoréticos anfetamínicos (femproporex, amfepramona e mazindol em 45,8%), além de substâncias como extratos de plantas medicinais, hormônios, diuréticos, laxantes, vitaminas, metais, sais minerais, entre outros. Os autores concluíram, após estudos, que essas associações e o uso da fluoxetina estão interligados com o objetivo de redução de peso, haja vista que para o tratamento da depressão, essas drogas não terem efeito e nem indicação, e a proporção de mulheres com depressão não justifica o número de prescrições. Não há, tanto na legislação brasileira, quanto pela FDA autorização para essa interação medicamentosa denominada, por muitos, como fórmulas de 14 emagrecimento, o que pressupõe-se que, por contas das reações adversas causadas já analisadas como ideação suicida, bruxismo, elevação das enzimas hepáticas, hiperglicemia, alucinação, metrorragia, sintomas extrapiramidais, amenorreia, tremores, além do consumo ser maior para mulheres, que fórmulas disfarçadas podem causar mais efeitos indesejáveis e perigosos à saúde. Guimarães et al. (2006) realizaram um estudo randomizado em 35 pacientes categorizados com obesidade mórbida (associado a comorbidades como dislipidemia, hipertensão, diabetes, osteoartrite e apneia do sono) não reagentes a outros tratamentos e que participaram de um programa de reeducação alimentar por 6 meses, mas que não obtiveram resultados satisfatórios. Estes pacientes tinham idade entre 18 e 51 anos, divididos em quatro grupos, utilizando substâncias como a metformina, fluoxetina, sibutramina e placebo. As três substâncias utilizadas foram a sibutramina, que é uma drogra simpaticomimética, inibe a recaptação de serotonina e norepinefrina, é indicada no tratamento da obesidade e para o grupo indicou-se a dose de 15mg/dia. A fluoxetina, indicada para tratamento da depressão, atua especificamente por intermédio do bloqueio na recaptação da serotonina, que acredita-se atuar na capacidade de reduzir a ingestão de alimentos por inibir a ação do neuropeptídeo Y, por isso sua utilização em dietas de emagrecimento, e no grupo específico foi administrado 60mg/dia. A metformina, cuja indicação é para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2, age na diminuição da produção de glicose pelo fígado e aumento da absorção periférica dessa, elevando o número de receptores da insulina. Não se conhece o porquê da ação da metformina na redução de peso, mas acredita-se que a redução da resistência à insulina promove algumas mudanças no equilíbrio de energia que poderia reduzir a necessidade calórica diária do indivíduo e, consequentemente, um menor consumo de alimentos. No grupo tratado com essa substância administrou-se dose diária de 1700mg/dia. No quarto grupo, foi administrado placebo com dose diária de 3 comprimidos. Guimarães et al. (2006) monitoraram os pacientes em entrevistas durante 90 dias, realizando avaliações antropométricas, metabólicas e dinâmicas, analisando proporções de peso, altura, circunferência abdominal e pressão arterial. Os resultados encontrados sobre a ação da fluoxetina comprovou maior redução no IMC (11%), peso (10%), circunferência abdominal (11%) e tecido adiposo (13%). Houve elevação de HDL-colesterol (25,8%) e uma redução nos níveis de triglicérides (28,3%). No caso da sibutramina, os resultados apresentaram redução da circunferência abdominal (8%) e redução de 10% em tecido adiposo. A metformina reduziu o IMC (4%), circunferência da cintura (7%), HOMA (23,5%) e pressão 15 arterial. Quanto ao grupo que recebeu placebo os resultados mostraram um aumento significativo nos níveis de insulina (95%). Quanto aos efeitos colaterais do grupo da sibutramina, foram relatados secura da boca (79%), constipação (42%), sudorese (46%), insônia (21%) e dor de cabeça (17%). No grupo metformina, os principais efeitos colaterais relatados foram diarréia (46%), secura da boca (38%), sudorese (29%), vertigem (29%), náusea (25%) e alterações no paladar (21%). No grupo de fluoxetina, as reações adversas mais relatadas foram anorexia (93%), insônia (30%), sonolência (30%), náusea (15%) e disfunção sexual (11%), enquanto que no grupo placebo, as reações adversas mais comumente relatadas foram anorexia (13%), sede (7%) e diarréia (7%). O resultado final, na análise dos autores, indicou que a fluoxetina foi mais eficaz na redução do IMC no grupo que a recebeu, mudando a classificação do IMC de moderadamente obeso para ligeiramente obeso, houve redução no grupo da sibutramina, mas não tão significativa, e na média geral, o índice IMC foi de 29,8% kg/m2, passando os pacientes do estado de obesos para pacientes com excesso de peso, promovendo uma melhora geral no quadro. As reduções nos grupos metformina e placebo foram poucas, não alterando o IMC. Nos grupos que receberam fluoxetina e sibutramina não houve redução significativa no peso corporal (entre 5 a 15%), mas que devem ser considerados como benefício para o controle de desenvolvimento de outras complicações em relação à obesidade, como diabetes tipo 2, hipertensão e dislipidemias. Em relação à pressão alta, verificou-se no grupo dos que receberam sibutramina, um aumento não significativo da pressão arterial diastólica, mas que necessita ser observada e controlada e, se indicada indiscriminadamente, pode comprometer e trazer riscos à saúde. Ao compararem-se os estudos realizados por Carlini et al. (2009) com os de Guimarães et al. (2006) sobre as vantagens e desvantagens do uso da fluoxetina em tratamentos para emagrecimento pode-se inferir que, desde que não haja interação medicamentosa e mantendo-se estudos controlados e avaliação constantes dos efeitos da fluoxetina por meio de exames e condutas; essa poderá ser uma opção benéfica no controle da obsidade mórbida, melhorando significativamente a qualidade de vida daqueles que sofrem dessa doença. 3.4.4 Uso recreativo ou não convencional de medicamento pela população Mota et al. (2010) realizaram um estudo, entre julho e agosto de 2005, sobre o uso abusivo do cloridrato de benzidamina no Brasil. Os autores informam que as indicações dessa 16 substância são para o tratamento de “[...] estados inflamatórios, tumefações edematosas de origem cirúrgica, traumática ou inflamatória e adjuvante no tratamento de dores musculares e articulares”, além de possíveis indicações para ações antimicrobianas. No caso de reações adversas ou uso abusivo do medicamento podem “[...] causar agitação, ansiedade, alterações visuais, alucinação e convulsão. Casos de falência renal, associados à superdosagem com medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais, [...] bem como agranulocitose, pancitopenia e coagulopatia.”, seu uso não deve ser prolongado e deve ser controlado devido aos elevados efeitos colaterais, não se recomenda seu uso para pacientes com problemas de epilepsia e psiquiátricos. Os autores relataram que em 11 farmácias pesquisadas a venda do medicamento aparentou normalidade e, em 2, houve demanda maior. Os autores também correlacionaram na revisão bibliográfica realizada em jornais e revistas da internet, relatos sobre o uso da substância para efeitos alucinógenos, como uso recreativo, por jovens, dos remédios Flogoral®, Benflogim® e Benzitrat® associados às bebidas alcoólicas. Quanto às pesquisas realizadas nos centros de toxicologia, no período entre 2002 a 2005, houve o registro de intoxicação por cloridrato de benzidamina em três dos sete existentes em São Paulo, perfazendo um total de 105 casos. Os efeitos alucinógenos causados no organismo pela utilização da benzidamina de modo recreativo e em altas doses, segundo Guimarães et al. (2010), são: [...] aumento da produção de dopamina no cérebro. Esse neurotransmissor acelera a atividade do sistema límbico, que controla funções como memória e emoções. Como consequências, as experiências armazenadas na memória afetiva vêm à tona de maneira deformada, o que provoca a percepção alterada da realidade. O usuário sofre alucinações visuais e fala coisas absurdas. Esgotado o estoque de dopamina, o indivíduo deixa de sentir euforia e prazer, ficando cansado, sonolento e irritadiço. No dia seguinte, sente tonturas, fortes dores de estômago e falta de apetite. Os autores advertiram sobre a necessidade de maior controle sobre essa substância, haja vista que se trata de medicação de tarja vermelha, devendo ser dispensada somente com prescrição médica. Seus efeitos são danosos à saúde, e com associação de bebidas alcoólicas, podem por em risco a saúde, não só física como mental dos usuários dessa interação medicamentosa, por causar dependência química. 17 4 DISCUSSÃO Foram observados que os problemas sérios encontrados referentes às alterações vistas nas prescrições de medicamentos às crianças poderiam ser sanados ou minimizados por meio da atuação de farmacêuticos a fim de disponibilizar mais informações acerca das dosagens e diluições corretas para toda a equipe de saúde envolvida, possibilitando a cura e não a complicação ou morte. Quanto à atuação da equipe de saúde, cabe destacar que, na maioria dos trabalhos analisados, ficou evidente a importância da atuação do profissional farmacêutico no acompanhamento e controle tanto nas ações para evitar erros de medicação, como nos AAMs preveníveis, sugerindo-se que sejam implantadas e planejadas ações para educação continuada, boas condições de trabalho, uma assistência farmacêutica planejada e a otimização da comunicação interdisciplinar. Na pesquisa apresentada sobre alguns estudos, identificou-se quatro variações de uso off label: 1) na medicina pediátrica, confirmando-se o uso inapropriado, sugerindo falta de informação na diluição e fracionamento; 2) na utilização de substância fluoxetina em associação com outros medicamentos para inclui-la em fórmulas de emagrecimento não autorizadas ou contraindicadas. Em contrapartida, outro estudo identificou que essa substância, se bem utilizada e com orientação, traz benefícios à doença da obesidade. 3) benefícios da heparina para tratar queimaduras; 4) uso recreacional de medicamentos, cujas autoridades e profissionais da saúde não têm conhecimento, associando substâncias medicamentosas com álcool, trazendo não só problemas à saúde física como mental. 5 CONCLUSÃO O estudo realizado sobre a utilização de medicamentos registrados e com usos não autorizados (uso off label) contribui para a disseminação da informação sobre como e quando pode-se fazer uso de sua prática a fim de minimizar os riscos que podem advir da administração terapêutica e medicamentosa de substâncias para usos diferentes dos comprovadamente indicados. Mostrou-se que os órgãos controladores, vinculados ao Ministério da Saúde e ao SUS, como a ANVISA e a CONITEC, entre outros, que compõem a Vigilância Sanitária, possuem atribuições de farmacovigilância, como ações de fiscalização, autorização, inclusão ou exclusão dos medicamentos após os procedimentos de certificação sobre a eficácia e 18 eficiência desses, sendo os responsáveis pela legislação que regulamenta a obrigatoriedade de acompanhamento da bula para qualquer tipo de medicação como documento oficial sanitário. No Brasil, a prática off label não é proibida desde que seja justificada por meio de estudos comprovados sobre a segurança, eficácia e efetividade na indicação e com o controle da Vigilância Sanitária, o que demanda anos de estudos até a certificação ou não, podendo também trazer desvantagens quando não há no país medicamentos que possam substituir ou tratar doenças raras. Quanto aos conselhos profissionais que regulamentam as práticas de médicos, enfermeiros e farmacêuticos, estes prevêem a prática off label, desde que haja a responsabilização por parte do profissional, a autorização por parte do paciente, no consentimento e ciência de fazer parte do experimento, com as possibilidades de sucesso ou não, e quando o paciente for considerado incapaz, deve-se ter o consentimento e autorização do responsável desse. Quanto à ética desses profissionais, as leis e resoluções definem que, caso percebam o uso indevido ou não autorizado, são obrigados a denunciarem às autoridades competentes. Percebe-se a necessidade de realizar-se pesquisas científicas e estudos controlados para o grupo específico de crianças, adolescentes e idosos, por suas características biofisiológicas, precisando que a indústria farmacêutica conduza ensaios clínicos e submeta informações para uso de novos medicamentos. Essa necessidade foi observada principalmente em pacientes pediátricos, rotulados como “órfãos terapêuticos”, os quais são mais suscetíveis à interação medicamentosa e administração de medicamentos fracionados e padronizados, deixando-se de observar constituições individuais, como visto nas pesquisas realizadas para esse público, percebendo-se como uma prática recorrente desenvolvida por médicos em que não há a recomendação e nem autorização para o uso em crianças, Cabem ainda ações por partes das instituições da saúde, bem como do governo, de promoção a disseminação e divulgação do que é o uso off label, haja vista em alguns trabalhos poder ter-se observado a falta de informação pelos agentes da saúde e pela população, o que compromete seriamente a efetividade e eficácia de medicamentos que podem ser benéficos, ou podem complicar mais ainda o quadro da doença, inclusive, levando a óbito. 19 REFERÊNCIAS ANVISA. 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