Comentários ao estudo ACCOMPLISH. António Jorge de Paiva Jara

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Comentários ao estudo ACCOMPLISH
Comentados
The Avoiding cardiovascular Events trough Com­
bination Therapy in Patients Living with Systolic
Hypertension (ACCOMPLISH) estudo, foi desenhado
para avaliar a hipótese de que o tratamento com um
IECA combinado com Amlodipina teria menos eventos
cardiovasculares do que o tratamento de um IECA com um
diurético tiazidico.
Foi um estudo clínico multicêntrico, duplamente cego,
que comparou as taxas de morbilidade e mortalidade
cardiovasculares quando estas duas associações terapêuticas eram utilizadas como intervenção inicial em
doentes com HTA que estavam em alto risco para eventos
cardiovasculares.
Foram incluídos 11.462 hipertensos de cinco Países
(USA, Suécia, Noruega, Dinamarca e Finlândia), com um
total de 548 centros.
Todos os doentes tinham HTA e estavam em alto risco
de eventos cardiovasculares; foram incluídos doentes
com história de eventos coronários, enfarte do miocárdio,
revascularização ou AVC; insuficiência renal; doença arterial
periférica; hipertrofia ventricular esquerda; ou diabetes
mellitus.
Os doentes começaram o tratamento com uma
combinação de 20 mg de benazepril com 5 mg de
amlodipina ou com 12,5 mg de hydrochlorotiazida (HCTZ)
uma vez ao dia em comprimidos únicos. Conforme o
protocolo o componente benazepril em ambos os grupos
foi aumentado para 40 mg diários um mês depois da
randomização. Depois os investigadores podiam aumentar
a amlodipina para 10 mg diários e aumentar a HCTZ para
25 mg diários se necessário, para atingir a pressão alvo
de menos de 140/90 mmHg (ou 130/80 mmHg para os
doentes com diabetes ou doença renal).
Era permitido adicionar outros agentes hipotensores
(excluindo qualquer bloqueador dos canais do cálcio(BCC),
IECA, ARA II ou diurético tiazídico).
Foram incluídos homens e mulheres com idades > ou =
a 60 anos, com TA sistólica > ou = a 160 mmHg ou a fazer
terapêutica anti- hipertensora.
Entre Outubro de 2003 e Maio de 2005, 13,782 doentes
foram rastreados, e foram incluídos 11,506 doentes no
grupo de estudo – 5744 doentes no grupo de benazeprilamlodipina e 5762 no grupo de benazepril-HCTZ.
Não havia diferenças significativas nas características
basais entre os doentes dos dois grupos terapêuticos.
A idade média foi de 68.4 anos de idade, e 39.5% dos
doentes eram mulheres. Aproximadamente metade da
população do estudo (49.6%) tinha um IMC maior que 30
António Jorge de Paiva Jara
Licenciado em Medicina pela Faculdade de Medicina
de Lisboa em 1972. Director do Serviço de Cardiologia
do Hospital Distrital de Évora desde 1986, Grau de
Chefe de Serviço de Cardiologia em 1989, concurso de
Chefe de Serviço de Cardiologia em 1992, actualmente
Director do Serviço de Cardiologia
do Hospital do Espírito Santo de Évora-EPE. Membro
da Fundação Portuguesa de Cardiologia, do Corpo
Redactorial da Revista Portuguesa de Cardiologia,
do Conselho Científico Nacional da Revista Portuguesa
de Hipertensão e Risco Cardiovascular, e da Direcção
da Sociedade Portuguesa de Cardiologia no biénio
de 1995/1997. Várias comunicações em Congressos
e participação em trabalhos de investigação Nacionais
e Internacionais.
Benazepril mais Amlodipina ou Hydrochlorotiazida
para doentes hipertensos em alto risco
Kenneth Jamerson, M.D.; Michael A weber,M.D.;
GeorgeL.Bakris,M.D.;Björn Dahlöf,M.D.;Bertram
Pitt,M.D.;Victor Shi,M.D.; Allen Hester,Ph.D.; Jitendra
Gupte, M.S.; Marjorie Gatlin, M.D.; and Eric J. Velazquez,
M.D.; for the ACCOMPLISH trial investigators
N Engl J Med 2008; 359:2417-28
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Revista Factores de Risco, Nº13 ABR-JUN 2009 Pág. 90-92
de 1,1 mmHg que houve entre os dois grupos.
Estamos perante uma população de alto risco cardio­
vascular e sabemos que o risco de AVC e de DC é tanto
maior quanto maior a TA, quer sistólica quer diastólica,
mesmo dentro dos valores considerados normais.
Estudos epidemiológicos observacionais mostraram
que cada vez que a TA é reduzida de 20 /10 mmHg o risco
de AVC é reduzido e isto até à TA sistólica de 115 mmHg
(Levington S and al. Lancet 2002: 360:1903-1913).
Por outro lado, o estudo VALUE (J.Hypertension 2006:
24:1405-12), que envolveu 15.245 doentes com > 50 anos
com HTA e alto risco cardiovascular, mostrou a importância
que tem nestes doentes o controlo rápido da TA, e
como pequenas diferenças da TA se podem traduzir em
diferenças em número de eventos prevenidos.
É ainda de considerar que a amlodipina aumente o
óxido nítrico endotelial, tem efeito aditivo na redução
da HVE e da rigidez da parede arterial (em humanos),
e atrasa a progressão da aterosclerose (em animais de
laboratório).
Os bloqueadores dos canais de cálcio (BCC) conseguem
uma redução de 38% de AVC quando comparados com
placebo em 4RCTs e ainda mais 12% quando comparados
com IECA (Blood Pressure Triaists 2003), e a protecção dada
pelos BCC parecem não resultar do grau de redução da TA
sistólica (Angeli e al. 2004).
Aproximadamente metade dos doentes tinha um IMC
>30 e 60,4% dos doentes tinha diabetes.
Os diuréticos podem causar múltiplas perturbações
metabólicas, podem provocar excesso de depleção
de volume e induzir azotemia pré-renal e favorecer a
trombose, podem aumentar o colesterol total, colesterol
das LDL e triglicéridos (sobretudo em doses maiores que
50 mg de hydrochlorotiazida (HCTZ)), provocam insulinoresistência, intolerância à glicose, diabetes de novo e
agravamento do controlo da diabetes.
A clorotalidona tem um efeito metabólico menos
intenso e uma acção mais prolongada que a HCTZ, mas
não há estudos comparativos entre os dois diuréticos.
A hipokaliemia é três vezes mais frequente com a
clorotalidona do que com a HCTZ, é dose dependente e
acentua-se por aumento da ingestão de sódio. O risco
potencial major de depleção de potássio é o aumento
da incidência de AVC (Levine et Coull 2002) e este efeito
relaciona-se como aumento da reactividade plaquetária
(Kimera et al. 2004).
Existe aumento da morte súbita com diuréticos não
poupadores de potássio, dependente da dose, e no estudo
e a média eram de 31. É de notar que 60,4 % dos doentes
tinham o diagnóstico de diabetes.
Ao fim de 6 meses 60,9% dos doentes no grupo
benazepril-amlodipina recebiam a dose máxima de 40mg
de benazepril e 10 mg de amlodipina, e 60,3% do outro
grupo recebiam a dose máxima de 40 mg de benazepril e
25mg de hydrochlorotiazida. Em ambos os grupos 32,3%
dos doentes recebiam ao fim de um ano medicação
adicional.
A tensão arterial média depois dos ajustamentos de
doses foi de 131,6/73.3 mmHg no grupo benazepril-amlodipina e 132,5/74.4 mmHg no grupo benazepril-hydrochlorotiazida. A diferença média de tensão arterial
entre os dois grupos foi de 0.9 mmHg sistólica e 1.1 mmHg
diastólica (P<0,001) para ambos os valores de tensão
arterial). A tensão arterial controlo, definida como menos
de 140/90 mmHg, foi atingida em 75,4% dos doentes
no grupo benazepril-amlodipina e em 72,4% no grupo
benazepril-hydrochlorotiazida.
O estudo foi terminado antecipadamente depois de
um follow-up de 36 meses. Houve 552 eventos (outcomeprimário) no grupo benazepril-amlodipina (9.6%) e 679
no grupo benazepril-HCTZ (11.85), representando uma
redução de risco absoluto coma terapêutica benazepril-amlodipina de 2,2%, e uma redução de risco relativo de
19,6% (HR,0,80,95% CI, 0,72 a 0,90; P<0,001). Para os end
point secundários de morte de causa cardiovascular, enfarte
do miocárdio não fatal, e AVC não fatal foi o HR 0,79 (95%
CI, 0,67 a 0,92; P= 0,002). A taxa de eventos adversos foi
consistente com as observadas com a experiência clínica
dos fármacos estudados.
Conclusão
A combinação benazepril-amlodipina foi superior à
de benazepril-hydrochlorotiazida, na redução de eventos
cardiovasculares, em doentes com hipertensão arterial
que estavam em alto risco para tais eventos.
Este estudo mostrou que um simples comprimido
com a combinação benazepril-amlodipina reduz o risco
de morbilidade e mortalidade em 20% comparado com
a terapêutica convencional, e sugere que a terapêutica
combinada é provavelmente uma boa estratégia inicial
para doentes de alto risco.
A alta taxa de controlo da TA com ambas as combinações
é um dado adquirido de estudo.
No entanto, consideramos que temos que valorizar as
diferenças na TA sistólica de 0,9 mmHg e da TA diastólica
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Comentários ao estudo ACCOMPLISH.
SHEP entre os doentes com 12,5 e 25 mg de clorotalidona,
os 7,2% que desenvolveram hipokaliémia tiveram metade
da redução dos eventos cardiovasculares major do que os
com potássios normais.
A incidência de diabetes de novo no estudo ALLHAT,
nos doentes medicados com clorotalidona (a maioria com
doses de 25 mg, equivalentes a 40 a 50 mg de HCTZ) foi
de 11,5%, comparada com os 8,3% com amlodipina e
7,6% com lisinopril. Durante os quatro anos do estudo não
foram evidentes consequências adversas deste aumento
de diabetes. No entanto estes doentes eram doentes
diferentes na medida em que não eram doentes de alto
risco cardiovascular (doentes com um factor de risco) e não
tinham IMC>30 e altas percentagens de diabetes.
O estudo SHEP, a despeito de um aumento de diabetes
não houve um aumento de eventos cardiovasculares, e
fez um follow-up de 15 anos, mas nos anos pós- trial não
houve controlo das medições e e das condições médicas
(Kortis et al. 2005).
Está perfeitamente estabelecido que a hiperglicemia
está fortemente associada com complicações micro vas­
culares. Verdecchia et al. (Hypertnsion 2004:43:963-969)
calculam que pode ser prevenido um evento cardiovascular
para cada 385-449 doentes com “novos “ hipotensores do
que com os antigos por cada quatro anos.
Um estudo observacional sugere que o uso de diuréticos
a aumenta a mortalidade cardiovascular em doentes com
HTA e DM que permaneçam hiperglicémicos a despeito do
tratamento (Alderman e tal. Hypertension 1999:33. 12301134).
A diabetes de novo implica um significativo aumento
de risco de AVC (HR 1,67;95% (CI): 1,1-2,6 – P< 0,051),
EAM (OR: 1,66; 95% CI 1,1- 2,5 -<0,05) e mortalidade (OR:
1,42; 95% CI ; 1,1- 1,9¸P<0,05) conforme um follow-up de
25-28 anos - Torbjörn Almgren et al. (J.Hypertension 2007,
25: 1311-1317).
É de notar ainda que os estudos com dados positivos
com diuréticos são apenas com a clorotalidoana e
indapamida. A HCTZ isolada não tem estudos e no OSLO
study foi pior que o não tratamento, no MRFIT foi pior que
a clorotalidona e no austrlian foi pior que o enalapril. O
único estudo positivo foi no Va em que a dose foi de 50mg
2x dia.
Considerando que as Recomendações para o diagnós­
tico e tratamento da HTA da ESH, da ESC- 2007 , preconizam
que as estratégias terapêuticas sejam decididas em função
do risco global do indivíduo e não apenas do seu valor
de TA, e o objectivo é “obter uma redução máxima do
risco cardiovascular a longo prazo. Considerando ainda
que as recomendações salientam que os principais
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benefícios da terapêutica farmacológica anti hipertensiva
se devam à redução da TA per si, afirmam também que os
efeitos cardiovasculares protectores de um dado fármaco
decorrem também dos seus efeitos específicos sobre as
alterações metabólicas, as lesões dos órgãos alvo (HVE,
Aterosclerose assintomática, micro albuminúria, disfunção
renal) e os factores de risco cardiovasculares.
Assim, pensamos que os diuréticos não têm que ser
necessariamente os fármacos a utilizar preferencialmente
como 2ª linha e que esta associação é mais fisiológica e
num comprimido único vai permitir uma maior adesão à
terapêutica
António Jorge Jara
Bibliografia
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