Terapêutica anti-inflamatória nas BQ
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Fernanda Gamboa Serviço de Pneumologia - HUC Etiologia diversa População heterogénea Evidência limitada a suportar terapêuticas § heterogeneidade da população e da gravidade da doença § diversidade de orientação terapêutica dos doentes § fundos limitados para ensaios clínicos Poucos ensaios clínicos randomizados Defesas ineficazes Agressão Inflamação VA Lesão pulmonar Hipersecreção de muco ↓ clearance mucociliar • Mecanismo de defesa essencial • Resposta fisiológica protectora • Agentes físicos, químicos e microorganismos • Elementos celulares e mediadores químicos Bactérias: protease alcalina elastase fosfolipase C Espaço alveolar Células epiteliais Interstício Vaso capilar Eosinófilos: TNF-α MPO Neutrófilos: IL-8 IL-6 GM-GCSF Células epiteliais: Il-6 IL-8 Anti-inflamatórios gerais • Corticóides • AINEs • Anti-leucotrienos Imunomoduladores • Macrólidos • Inibidores da HMGCoA reductase Terapêuticas alvo • Antagonistas de receptores de quimiocinas • Anti-TNFα Diminuição da migração de células inflamatórias Inibição da síntese e libertação de mediadores inflamatórios Estimulação apoptose eosinófilos ? Efeitos anti-inflamatórios amplos Inibição apoptose neutrófilos • Sem indicação • Efeitos adversos! Inalados • Sem dados suficientes para recomendar uso por rotina • Considerar em doentes muito sintomáticos ou com asma associada • Monitorizar efeitos adversos Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 1. Art. No.: CD000996 Meta-análise de 6 ensaios clínicos randomizados 278 doentes (303 randomizados) Sem evidência conclusiva quanto a: § § § § melhoria significativa da função pulmonar diminuição da taxa de exacerbações melhoria da qualidade de vida segurança! Referência Desenho do estudo Nº. doentes Fármaco e duração Benefícios Elborn et al., 1982 Duplamente cego, randomizado, com placebo, cruzado 20 Beclometasona 1500μg/dia, 6 semanas ↓Volume da expectoração (18%) ↑Peak flow e FEV1 Tsang et al., 1998 Duplamente cego, randomizado, com placebo 24 Fluticasona 500μg/12h, 4 semanas ↓IL-1, IL-8 e LTB4 na expectoração Tsang et al., 2004 Randomizado, com placebo 60 Fluticasona 500μg/12h, 52 semanas Sem alterações no eNO Joshi et al., 2004 Duplamente cego, randomizado, com placebo, cruzado 20 Dipropionato de beclometasona 400 μg/12h, 4 semanas Sem alterações na função pulmonar Tsang et al., 2005 Duplamente cego, randomizado, com placebo 86 Fluticasona 500μg/12h, 52 semanas ↓Volume da expectoração Martínez-García et al., 2006 Duplamente cego, randomizado 93 Fluticasona 250μg/12h e 500μg/12h, 36 semanas ↓Volume da expectoração ↑Qualidade de vida Eur Respir Mon 2011. 52, 223-238 Arch Bronconeumol. 2011;47(12):599–609 Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 1. Art. No.: CD000996 Chest 2012; 141(2):461-468 Estudo duplamente cego, randomizado, 12 meses 40 doentes Formoterol + budesonida 18/640 μg/dia vs budesonida 1600μg/dia ↓ volume de expectoração e da dispneia ↑ Qualidade de vida Diminuição dos efeitos adversos locais Mas… Sem efeito na função pulmonar ou nº exacerbações Limitações (dimensão da amostra e ausência de grupo controlo) Guidelines SEPAR (2008) Guidelines British Thoracic Society (2010) Thoracic Society of Australia and New Zealand (2010) Bloqueio não selectivo da via da ciclo-oxigenase Inibição da função dos neutrófilos e da libertação de elastase neutrofílica Estudos randomizados em doentes com FQ Æ Ibuprofeno § Declínio mais lento do FEV1 e melhor manutenção do peso (sobretudo se <13A) Sem estudos que apoiem o seu uso European Respiratory Journal 1995 Sep;8(9):1479-87 9 doentes; Indometacina 25 mg 3id – 4 semanas Inibição da quimiotaxia dos neutrófilos e da degradação de fibronectina >50% Sem efeitos na inflamação pulmonar, volume ou características da expectoração Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 4. Art. No.: CD007525 25 doentes - 8 com bronquiectasias Indometacina inalada vs placebo – 14 dias ↓ quantidade de expectoração; melhoria da dispneia Inibição da inflamação neutrofílica das VA potencialmente úteis… Sem estudos que apoiem o seu uso Interferem com a síntese proteica através de ligação reversível com a subunidade 50S dos ribossomas – Actividade antibiótica Eritromicina Roxitromicina Claritromicina 14 Anel lactónico 15 16 Actividade anti-inflamatória Azitromicina Espiramicina Josamicina Diferentes propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas Ligação à subunidade 50S do ribossoma de microorganismos susceptíveis Inibição da síntese proteica Actividade contra Gram-, Gram+ e organismos intracelulares Diminuição da quantidade e viscosidade da expectoração Aumento dos batimentos ciliares Cél epiteliais e muco Consolidação das junções das células epiteliais Inibição da síntese de agentes pró-inflamatórios por bactérias, eosinófilos, neutrófilos e células epiteliais Redução da quimiotaxia dos neutrófilos Estimulação da desgranulação dos neutrófilos Aceleração da apoptose dos neutrófilos Estimulação da fagocitose pelos macrófagos alveolares Redução da expressão de moléculas de adesão Diminuição da produção de citocinas Sistema imunitário Modulação da função das células dendríticas Redução da formação do biofilme Perda da motilidade flagelar Supressão do quorum sensing bacteriano Diminuição da aderência bacteriana Redução da produção de toxinas bacterianas Bactérias Referência N.° doentes Idade média (anos) Randomizado, duplamente cego, 25 controlado com placebo 13 A Fármaco Duração (meses) Roxitromicina 4 mg/kg/12 h 3M Benefícios Randomizado, duplamente cego, 21 controlado com placebo 54,3 A Prospectivo, aberto 39 51,6 A Eritromicina 500 mg/12 h 2M Azitromicina 500 mg/dia 6 dias " 250 mg/dia 6 dias " 250 mg 3 dias /semana 4M ↑FEV1 e FVC ↓ Volume de expectoração ↓Volume de expectoração ↓Sintomas ↓Exacerbações (e da toma de AB) ↑DLCO Rash (1) Cymbala et al., 2005 Randomizado, aberto, cruzado 11 ND Azitromicina 500 mg 2 dias/semana 6M ↓Volume de expectoração ↓Exacerbações ↑Bem-estar geral Diarreia (25%) Yalcin et al., 2006 Randomizado, controlado com placebo 34 12,5 A Claritromicina 15 mg/kg/dia 3M ↑FEF25-75 ↓Volume de expectoração ↓Marcadores inflamatórios no LBA Anwar et al., 2008 Retrospectivo, aberto 56 63 A Azitromicina 250 mg 3 dias/semana 9,1M ↑FEV1 ↓Exacerbações ↓Volume de expectoração ↓densidade de bactérias Serisier et al., 2011 Prospectivo, aberto 24 62,5 A Eritromicina 250 mg/dia 12M ↓Exacerbações ↓Uso de antibióticos Koh et al., 1997 Tsang et al., 1999 Davies et al., 2004 Desenho do estudo Efeitos adversos (n.° doentes) ↓Reactividade das VA ↓Purulência da expectoração Diarreia (2); alteração das provas hepáticas (2); rash (1); tinnitus (1) Diarreia (3); dores abdominais (2); rash (1) Arch Bronconeumol. 2011;47(12):599–609 Pulmonary Medicine. Volume 2011 , Article ID 751982 ESTUDO DESENHO POPULAÇÃO FÁRMACO Austrália BIS Nova Zelândia Bronchiectais Intervention Study Austrália BLESS Bronchiectasis and Low-dose Erythromicin Study Duplamente cego Randomizado (paralelo) Crianças Azitromicina (30 mg/kg/sem) 104 Duplamente cego Randomizado (paralelo) Adultos Eritromicina 400 mg 2id Holanda BAT Bronchiectasis and long-term Azithromycin Treatment Duplamente cego Randomizado (paralelo), estratificado consoante P.aeruginosa Adultos Nova Zelândia Duplamente cego Randomizado (paralelo) Austrália EMBRACE Effectiveness of Macrolides in patients with BRonchiectasis using Azithromycin to Control Exacerbations PAÍS Duplamente cego Randomizado (desenho factorial) estratificado consoante P.aeruginosa DURAÇÃO Nº DTES (semanas) ENDPOINTS ESTADO 88 Exacerbações Segurança/efeitos adversos Resistências Terminado 48 118 Exacerbações Necessidade de AB Qualidade de vida Vol expect/marc inflamatórios Terminado Azitromicina 250 mg id 52 72 Exacerbações Função pulmonar Sintomas Microbiologia VA Marc inflamação na expect Qualidade de vida Efeitos adversos Terminado Adultos Azitromicina 500 mg 3vezes/sem 26 140 Exacerbações Terminado Função pulmonar Qualidade de vida Contagem células expectoração Adultos Azitromicina (250 mg id) e/ou Soro hipertónico 7% 26 130 Qualidade vida Exacerbações Função pulmonar Sintomas Microbiologia VA Marc inflamação na expect Efeitos adversos Recrutamento iniciado em Nov.2011 Adapt Eur Respir Mon 2011. 52, 223-238 International Clinical Trials Registry Platform Guidelines SEPAR (2008) Guidelines British Thoracic Society (2010) Thoracic Society of Australia and New Zealand (2010) Agentes hipolipemiantes Propriedades anti-inflamatórias e imunomoduladoras o Inibição da migração dos neutrófilos o Inibição da produção de quimiocinas e proteases pelas células epiteliais o Potenciação da eferocitose in vitro The Journal of Immunology, 2006, 176: 7657-7665 • Aumento da eferocitose in vitro e in vivo • Papel terapêutico em patologias com eferocitose comprometida e inflamação desregulada Chest 2009;136;734-743 9 estudos – apenas 1 randomizado controlado prospectivo Papel benéfico no tratamento DPOC o função pulmonar o taxa de exacerbações o mortalidade … mas limitações metodológicas • estudos retrospectivos • análise populacional q A Trial of Atorvastatin as an Anti-Inflammatory Agent in NonCystic Fibrosis Bronchiectasis (Ago.2013) q Atorvastatin in Bronchiectasis in Patients With Pseudomonas Aeruginosa (Nov.2013) Universidade de Edimburgo ClinicalTrials.gov • Atorvastatina 80 mg id vs placebo Endpoint primário Redução da tosse Endpoints secundários Capacidade de exercício Volume expectoração Microbiologia da expectoração (quantitativa e qualitativa) Qualidade de vida Frequência de exacerbações Segurança Avaliação de inflamação sistémica e das VA Antagonistas dos ReceptoresCXC Inibidores da elastase neutrofílica Inibidor da fosfodiesterase-4 Anti-TNFα q A Phase II Randomised, Double-Blind, PlaceboControlled, Parallel Group Study to Assess the Efficacy of 28-Day Oral Administration of AZD5069 Twice Daily in Patients With Bronchiectasis (Fev.2012) • AZD5069 = Antagonista dos receptores CXCR2 Endpoint primário Neutrófilos na expectoração Endpoints secundários Sintomas e qualidade de vida Segurança Efeitos adversos Marcadores inflamatórios (sangue e expectoração) Farmacocinética q A Phase II, Randomised, Double-blind, Placebocontrolled, Parallel Group Study to Assess the Efficacy of 28 Day Oral Administration of AZD9668 in Patients With Bronchiectasis (Abr.2009) • AZD9668 = Inibidor da elastase neutrofílica Endpoint primário Neutrófilos na expectoração Sinais e sintomas Endpoints secundários Segurança Farmacocinética Farmacodinâmica q Phase 2, Single Group, Open Clinical Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Roflumilast in Symptomatic Bronchiectasis Patients (Dez.2012) • Roflumilast = Inibidor da fosfodiesterase-4 Inibição da libertação de mediadores inflamatórios e da activação de células imunitárias Endpoint primário Tosse e expectoração Endpoints secundários VEMs CVF Alanina transaminase Arch Bronchoneumol 2008;44(1):8-14 Concentrações elevadas de TNFα associam-se a vários parâmetros commumente utilizados para avaliar a gravidade em doentes com bronquiectasias não-FQ clinicamente estáveis (VS, PCR, % neutrófilos periféricos) Uso em doentes com patologia pulmonar – risco infecções oportunistas e reactivação de micobacteriose e possível associação com deterioração aguda de fibrose pulmonar Necessidade de estudos para avaliar potencial clínico e terapêutico ¡ Embora o uso de anti-inflamatórios pareça constituir uma opção de tratamento nas bronquiectasias, não existem evidências que suportem o uso por rotina destes fármacos ¡ Não há evidência suficiente para recomendar o uso por rotina de corticóides inalados em doentes com bronquiectasias em fase estável. No entanto, podem considerar-se em doentes adultos com obstrução brônquica ou maior broncorreia tendo em atenção potenciais efeitos adversos sobretudo se se utilizarem altas doses ¡ Há algumas evidências de que o uso de macrólidos se associa a diminuição do volume de expectoração e pode ser benéfico nos doentes com exacerbações frequentes ¡ Antes de iniciar tratamento com macrólidos e periodicamente a cada 6 meses, deve ser excluída infecção por micobactérias não tuberculosas ¡ São necessários mais estudos para esclarecer o papel dos macrólidos e os efeitos adversos do seu uso a longo prazo, nomeadamente o aumento das resistências bacterianas ¡ Não há evidências que suportem o uso de corticóides orais, AINEs, anti-leucotrienos, estatinas ou terapêuticas alvo Necessidade de mais estudos randomizados controlados! Obrigada!
