REUNIÃO DE DIRETRIZES DE DOENÇAS COLESTÁTICAS E

REUNIÃO DE DIRETRIZES DE DOENÇAS COLESTÁTICAS E HEPATITE
AUTOIMUNE DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE HEPATOLOGIA
INTRODUÇÃO
A Sociedade Brasileira de Hepatologia (SBH) promoveu na cidade de São Paulo
em 18 de outubro de 2014 a I Reunião sobre Doenças Colestáticas e Autoimunes do
Fígado com o intuito de promover uma ampla discussão sobre os principais avanços
recentes no diagnóstico e tratamento destas enfermidades, visando elaborar um
documento com diretrizes que possam nortear o manejo dos pacientes com hepatite
autoimune, colangite esclerosante primária e cirrose biliar primária.
Dentro
da
sistemática adotada, foi escolhido pela atual diretoria da SBH um comitê organizador
composto por três sócios-titulares com linha de pesquisa e/ou publicações na área que
elencaram os principais temas a serem debatidos em seis módulos: 1) hepatite autoimune,
2) colangite esclerosante primária, 3) cirrose biliar primária, 4)
síndromes de
sobreposição, 5) manifestações da colestase, 6) situações especiais.
Cada módulo foi divido em três a seis tópicos. Cada tópico foi elaborado por um
relator escolhido pelos coordenadores de cada modulo, tendo ficado o relator responsável
por: revisão sistemática de literatura do seu tópico respondendo aos questionamentos
previamente levantados pelos seus respectivos coordenadores; elaboração de um resumo
em inglês e em português da evidência disponível em duas páginas A4 Times New
Roman 12 espaço 1,5 (além de 5-10 referências bibliográficas) a serem entregues dentro
do prazo estipulado no cronograma da diretriz; elaboração da proposta de recomendações
para incorporação na diretriz acerca do seu tópico; apresentação oral do seu tópico em 15
minutos no dia 18/10/14 (com exceção do módulo situações especiais que contará apenas
com apresentação da diretriz); revisão do documento final após o evento e as sugestões
dos associados da SBH enviadas via homepage. O coordenador, por outro lado, teve
como incumbência a elaboração dos principais questionamentos a serem abordados em
cada um dos tópicos, a revisão dos resumos e das propostas de recomendações de seus
respectivos tópicos, a adequação das recomendações à realidade nacional, a elaboração
de um documento final conciso referente ao seu módulo seguido da elaboração das
diretrizes e a revisão final de todos os módulos após o evento e sugestões via homepage
dos associados da SBH.
A diretoria da SBH também escolheu doze sócios titulares de notório saber que
não estavam fazendo parte da elaboração do documento final para discussão presencial
das diretrizes apresentadas durante o evento levando em consideração a evidencia
apresentada e a possibilidade de sua implementação diante da realidade nacional, além da
moderação dos temas apresentados.
A comissão organizadora ficou responsável em conjunto com a diretoria da SBH
pela viabilização do evento e publicação da diretriz em inglês em periódico indexado e
em português em fascículo suplementar.
A coordenação da reunião ficou a cargo dos Drs. Paulo L Bittencourt (BA), Eduardo
Luiz Rachid Cançado (SP), Gilda Porta (SP) e Antônio Eduardo Benedito Silva (SP). Os
discutidores de notório saber escolhidos pela diretoria da SBH foram Fernando
Wendhausen Portella (RJ), Renata de Mello Perez (RJ), Angelo Alves de Mattos (RS),
Tiago Sevá-Pereira (SP), Henrique Sérgio Moraes Coelho (RJ), Maria Lúcia Gomes
Ferraz (SP), Edmundo Pessoa de Almeida Lopes Neto (PE), Janaína Luz Narciso
Schiavon (SC), Helma Pinchemel Cotrim (BA) e Alberto Queiroz Farias (SP). Os
nomes dos coordenadores e relatores estão descritos abaixo dos seus respectivos módulos
e tópicos.
A participação de cada um vocês durante esta etapa de consulta pública é crucial
para o sucesso da nossa diretriz. O sistema de graduação das recomendações adotado foi
adaptado da American College of Cardiology and the American Heart Association, sendo
empregado de acordo com classificação abaixo:1,2
Classe I: Situações para as quais existem evidências e/ou consenso que uma
avaliação diagnóstica, procedimento ou tratamento sejam benéficos, úteis e efetivo.
Classe II: Situações para as quais existe evidencias conflitantes e/ou divergências de
opinião sobre a utilidade e/ou eficácia de uma avaliação diagnóstica, procedimento ou
tratamento. Classe IIa: O peso da evidencia e/ou opinião é favorável a sua utilidade e/ou
eficácia. Classe IIb: Utilidade e/ou eficácia é pouco sustentada pelas evidencias e/ou
opiniões
Classe III: Situações nas quais existe evidencia e/ou consenso que uma avaliação
diagnóstica, procedimento ou tratamento não sejam úteis, efetivos ou mesmo deletérios
em alguns casos.
Referências bibliográficas:
1) Methodology Manual for ACC/AHA Guideline Writing Committees: Methodologies
and Policies from the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines April 2006. 2006.
2) Shiffman RN, Shekelle P, Overhage JM, Slutsky J, Grimshaw J, Deshpande AM.
Standardized reporting of clinical practice guidelines: a proposal from the Conference on
Guideline Standardization. Ann Intern Med 2003;139:493-498.
MÓDULO 1: HEPATITE AUTOIMUNE
Coordenadores: Eduardo Luiz Rachid Cançado e Gilda Porta
Tópico I. Formas de apresentação e quadro clínico
Andreia Silva Evangelista (SP)
A hepatite autoimune (HAI) é doença hepática crônica caracterizada por hepatite
de interface associada com hipergamaglobulinemia e reatividade de autoanticorpos,
sendo, na maioria dos casos, responsiva à terapia com corticoides e imunossupressores.
Tipicamente, em 50% dos casos, o paciente pode se apresentar de maneira
insidiosa, com fase prodrômica que perdura por semanas ou meses, caracterizada por
sintomas inespecíficos como astenia, náuseas, anorexia, desconforto em abdome superior,
artralgia, mialgia, rash cutâneo e oligomenorréia. Metade dos pacientes com essa forma
de apresentação insidiosa pode apresentar icterícia e, em um terço dos casos, pode haver
sinais clínicos de cirrose hepática na apresentação inicial, como ascite, hepatomegalia,
esplenomegalia e até mesmo encefalopatia. Em cerca de 30% dos casos, especialmente
em meninas jovens, a apresentação se dá de forma aguda, que mimetiza os quadros de
hepatite aguda viral. Dessa maneira, o paciente apresenta icterícia, colúria, acolia fecal e
eventualmente prurido, porém não apresenta tanto mal-estar geral como aqueles que se
apresentam de forma insidiosa. O paciente pode estar assintomático em 15-20% dos
casos, sendo detectadas alterações em exames laboratoriais realizados para outros fins,
como rastreamento clínico, avaliação de doenças autoimunes concomitantes, como
diabetes do tipo 1 e doença tireoidiana ou artrite reumatoide.1,2
Em estudo comparativo com 115 indivíduos brasileiros e 161 pacientes norteamericanos, todos portadores de HAI do tipo 1 (HAI-1, cujos marcadores são o anticorpo
antimúsculo liso [AAML] e o anticorpo antinúcleo [AAN]), observou-se que os pacientes
brasileiros eram mais jovens que os norte-americanos ao início do quadro clínico e
exibiam alterações laboratoriais sugestivas de doença mais grave e maiores níveis de
gamaglobulinas. Além disso, observou-se também que esses pacientes apresentavam
maior frequência de HLA DR13, quando comparados aos norte-americanos, em que foi
notada maior frequência de HLA DR3.3
Em estudo de casuística de 268 pacientes com HAI avaliando a experiência de 20
anos do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo 4,
a forma de apresentação mais comum da HAI foi a aguda (56%). Em 25% da casuística,
sinais de hepatopatia crônica estavam presentes inicialmente e 10% eram assintomáticos.
Essas diferenças nas formas de apresentação certamente têm explicações regionais,
porém deve contribuir a maneira como foi analisado o conjunto manifestações clínicasexames complementares, uma vez que ao se analisar o exame anatomopatológico do
fígado, em mais da metade dos pacientes, fibrose avançada é encontrada (F3 ou F4).
Ao contrário do que ocorre em adultos, em crianças a doença caracteriza-se por
início agudo, com menor período prodrômico e maior incidência de cirrose hepática na
apresentação do que os adultos (60-80%).5
Na análise de pacientes brasileiros com HAI-1, a comparação entre grupos
divididos por idade (maiores de 18 anos versus menores de 18 anos), verificou-se que as
crianças/adolescentes apresentaram maior frequência de forma aguda, presença mais
frequente de AAML, menor frequência de doenças autoimunes concomitantes e maior
frequência de HLA-DR13. Aqueles com idade maior do que 18 anos apresentavam
características clínicas semelhantes aos pacientes norte-americanos quanto à frequência
de doenças autoimunes extra-hepáticas e ao perfil de AAN e AAML.3 Em crianças, é
frequente a concomitância de achados colangiográficos compatíveis com colangite
esclerosante, sendo esses quadros conhecidos como colangite esclerosante autoimune.6
Essa forma certamente existe em adultos, contudo, não está definido que se trata de
entidade diferente da HAI ou se faz parte do espectro de uma mesma doença.
A frequência de pacientes que apresentam forma de apresentação grave ou
fulminante variou de 2-16% em diferentes populações como paquistaneses, britânicos,
turcos, norte-americanos, africanos e japoneses. Essas frequências podem estar
subestimadas, uma vez que os pacientes com formas agudas graves podem ser
erroneamente classificados como criptogênicos, devido ao fato de se apresentarem com
fenótipo incompleto ou não clássico. A frequência de insuficiência hepática aguda em
pacientes com diagnóstico incerto varia de 16-47%, podendo chegar a 57% no Japão. 7
Trinta a 50% dos pacientes com HAI têm pelo menos uma doença autoimune
extra-hepática. As mais comuns são a doença tireoidiana (tireoidite de Hashimoto ou
doença de Graves) e artrite reumatoide. Outras doenças autoimunes concomitantes são o
diabetes do tipo I, síndrome de Sjögren, polimiosite, deficiência de IgA, trombocitopenia
idiopática, urticária, vitiligo, doença de Addison, doença inflamatória intestinal e doença
celíaca.1,2 No Brasil, as manifestações extra-hepáticas mais comuns foram poliartrite
soronegativa seguida da artrite reumatóide nos pacientes com HAI-1 e tireoidite foi a
mais comum nos pacientes com HAI do tipo 2 (HAI-2, cujos marcadores são os
anticorpos antimicrossoma de fígado e rim tipo 1 [anti-LKM1] e anticitosol hepático do
tipo 1 [anti-CH1].8 Na casuística de 268 pacientes do Hospital das Clínicas da Faculdade
de Medicina da Universidade de São Paulo, a tireoidite foi a doença autoimune associada
mais comum, seguida da artrite reumatoide.4 Nas crianças, a frequência das
manifestações extra-hepáticas tende a ser menor quando comparadas aos adultos, no
entanto, não diferem com relação à natureza dessas manifestações.3
Recomendações:
1) A HAI tem como forma de apresentação mais comum a hepatopatia crônica
agudizada. Outras formas frequentes são as formas de hepatopatia crônica
descompensada ou não ou manifestações gerais inespecíficas. As formas como
hepatite aguda confirmada por biópsia hepática, as formas assintomáticas e a
insuficiência hepática aguda grave são menos frequentes. (Classe IIa)
2) A doença tem predomínio em mulheres 4:1, em todas as faixas etárias, mas
preferencialmente na faixa de 5 a 25 anos de idade. (Classe IIa)
3) A associação com doenças autoimunes ocorre com frequência e as da tireoide são as
mais prevalentes. (Classe I)
Tópico II. Critérios diagnósticos
Elze Maria Gomes de Oliveira (SP)
O diagnóstico de HAI é baseado em características clínicas, bioquímicas,
histológicas e sorológicas e requer a exclusão de outras causas de doença hepática, como
hepatites virais, hemocromatose, deficiência de alfa-1 antitripsina, lesões induzidas por
drogas, doença de Wilson, doença hepática gordurosa não alcoólica e alcoólica. 9,10
Os níveis de aminotransferases, que em fase de atividade podem estar bastante
elevados, isto é, mais de 10 vezes o limite superior ao da normalidade (LSN); os da
fosfatase alcalina em geral são menos de três vezes o LSN enquanto os da gamaglutamil
transpeptidase são bastante variados. A hipergamaglobulinemia é uma característica da
doença, geralmente policlonal, mas com predomínio da fração IgG. 10,11
A determinação dos autoanticorpos é muito importante para o diagnóstico e
caracterização das doenças autoimunes do fígado. Na maioria das vezes não são órgãoespecíficos e sua expressão pode variar durante o curso da doença, podendo ainda estar
presente em outras doenças hepáticas infecciosas, em doenças reumatológicas, ou mesmo
ausentes em 10% dos casos. 9,12 Autoanticorpos AAN, AAML e anti-LKM1, constituem
os marcadores clássicos para diagnóstico e classificação da HAI. A técnica apropriada
para detectá-los é a imunofluorescência indireta (IFI). O substrato antigênico utilizado
são cortes não fixados de rim, fígado e estômago de roedores.13 O título de autoanticorpos
em adultos não se correlaciona com gravidade da doença, evolução clínica e resposta ao
tratamento. Na população pediátrica (menores de 18 anos), são marcadores úteis de
atividade de doença, e podem ser utilizados para monitorar resposta ao tratamento.1,14
Pelos critérios internacionais, títulos de autoanticorpos a partir de 1:40 tem valor
diagnóstico em adultos, enquanto em crianças títulos de 1:20 para AAN e AAML, e 1:10
para anti-LKM1 são relevantes.15 Os padrões de AAN mais frequentes na HAI são o
homogêneo e o pontilhado fino.9,11,13,16 Outros padrões como o nucleolar, centromérico, o
de pontos nucleares isolados e o envelope nuclear não podem ser considerados como
marcadores da HAI.
O AAML caracteriza, isoladamente ou em associação ao AAN, a HAI tipo 1
(HAI-1) e pode negativar com o tratamento. 31,14 É classificado em padrões, de acordo
com as estruturas fluorescentes: vascular (AAML-V), glomerular (AAML-G, vasos e
glomérulos) e tubular (AAML-T, vasos, glomérulos e fibrilas tubulares). Os padrões
AAML-G e principalmente o AAML-T são os mais relacionados com a HAI, enquanto o
padrão AAML-V é encontrado com frequência em hepatites virais.17 A especificidade
para antígenos presentes nos microfilamentos (actina filamentosa, polimerizada) é uma
marca do AAML da HAI, mas não é patognomônica.
18
A falta de padronização de
técnicas que não a IFI limita seu uso na prática clínica.11,13 A faixa de idade dos
portadores de HAI com esses marcadores é variável, mas geralmente os que têm
reatividade para o AAML são mais jovens do que os têm reatividade para o AAN.
Aqueles com AAML com especificidade para antígenos dos microfilamentos têm como
marcadores genéticos de suscetibilidade o HLA DR13 e DR3 em países sul-americanos e
DR3 e DR4 em países do oeste europeu e nos Estados Unidos da América.
O anticorpo anti-LKM1 caracteriza a HAI tipo 2 (HAI-2). 19,20 Reage com grande
especificidade contra o citocromo monoxigenase CYP2D6 reconhecido como seu
autoantígeno alvo. Pode estar presente em 5% dos pacientes com hepatite C.21 Portadores
de HAI-2 são mais jovens que os de HAI-1, têm níveis menores de gamaglobulinas e têm
como HLA de maior suscetibilidade o DR7 e DQ2.22,23 Podem apresentar formas mais
graves de apresentação como a insuficiência hepática aguda grave.
Outros autoanticorpos podem ser úteis para caracterizar pacientes que não
possuem os anticorpos convencionais. O anticorpo antiantígeno hepático solúvel (antiSLA), cujo antígeno alvo é o-fosfoserina (Sep)-tRNA:selenocisteina (Sec)-tRNA sintase,
cuja denominação pela comissão de nomenclatura da organização do genoma humano é
SepSecS.
24,25
O anti-SLA (anti-SepSecS) é marcador altamente específico da HAI,
porém com sensibilidade limitada.26,27 É detectado mais frequentemente em associação
ao AAN (alta associação com o anti-Ro 52) e AAML, contudo pode estar reativo
isoladamente e sua presença está associada à maior chance de recaída após suspensão do
tratamento e com o antígeno HLA DR3, sendo descrito por alguns autores como
marcador de formas graves de HAI.
26,27
O anticitosol hepático tipo 1 (anti-LC1) é o
segundo marcador da HAI-2 e é detectado em 24 a 32% dos pacientes com anti-LKM1 e
raramente de forma isolada. Ocorre principalmente em pacientes jovens com inflamação
hepática mais grave e rápida progressão para cirrose. 28,29 O anticorpo anticitoplasma de
neutrófilo, padrão perinuclear atípico (p-ANCA) e o anticorpo antirreceptor de
asialoglicoproteína são pouco utilizados na prática clínica pela menor especificidade
como marcadores diagnósticos da doença. 27,30
Para melhor definir o diagnóstico da doença, o grupo internacional de HAI
(GIHAI) estabeleceu sistema de escore diagnóstico que permitiu caracterizar a HAI como
provável ou definitiva.
10
(Tabela 1) Em 2008 sistema de escore simplificado foi
proposto, de fácil aplicabilidade clínica, com apenas quatro variáveis independentes:
reatividade de autoanticorpos, níveis de IgG, histologia e ausência de marcadores virais
(Tabela 2) 31 Os dois critérios têm alta sensibilidade e especificidade para o diagnóstico
de HAI, com maior sensibilidade descrita para os critérios originais. Cada um pode ter
valor em determinadas situações clínicas, demonstrando papéis complementares. Os
critérios originais têm maior valor diagnóstico em pacientes com características atípicas
de HAI, especialmente em pacientes com cirrose criptogênica ou hepatite crônica com
autoanticorpos negativos. Os critérios simplificados ajudam a excluir o diagnóstico de
HAI em pacientes com doença hepática crônica de etiologia distinta, que têm uma doença
autoimune associada.32 Contudo, não pontua a resposta terapêutica favorável nem a
recidiva após a suspensão do tratamento. Da mesma forma não há pontuação negativa
para a presença de características de outras doenças hepáticas.
A biópsia hepática deve ser realizada, sempre que possível, para estabelecer o
diagnóstico, orientar a decisão do tratamento, afastar outra etiologia, além de fornecer
informação prognóstica, pois 30 a 50% dos pacientes têm cirrose na apresentação. 9,10 A
hepatite de interface, o infiltrado inflamatório rico em plasmócitos e as rosetas
hepatocitárias são achados típicos, mas não são patognomônicos de HAI. A inflamação
lobular, necrose em ponte e necrose multiacinar podem estar presentes. Os granulomas
raramente ocorrem e os ductos biliares são geralmente poupados. A biópsia hepática é
requisito para diagnóstico nas HAI e oportunidade para estabelecer a intensidade da
fibrose e inflamação na apresentação. Testes não invasivos de fibrose poderiam ser
aplicados no momento do diagnóstico ou para avaliar a eficácia do tratamento na
prevenção ou reversão da fibrose, porém na HAI testes que avaliam inflamação são mais
importantes do que os que avaliam a fibrose. Esses métodos foram pouco estudados nas
HAI, e seu papel no diagnóstico e no acompanhamento dessa doença é incerto, em
decorrência da intensa atividade inflamatória, o que limita o seu uso na prática clínica
diária.
A HAI pode ter um início agudo, mimetizando hepatite viral aguda ou tóxica, ou
ainda ter apresentação fulminante. Pacientes com essas formas de apresentação,
sobretudo a fulminante, podem ter títulos baixos ou ausentes de autoanticorpos, níveis
normais de IgG, além de histologia atípica, com necrose centrolobular em zona 3,
presença de perivenulite central (infiltrado inflamatório com linfócitos e/ou plasmócitos
em torno das veias centrais), infiltrado de plasmócitos, necrose hepática maciça ou
submaciça, além de agregados linfoides. 7,33,34 Os sistemas de escore diagnóstico podem
auxiliar o diagnóstico em casos difíceis, mas deve-se ter em mente que eles foram
elaborados para diagnóstico de formas clássicas da doença. Teste terapêutico com
corticosteroides por período curto (≤ duas semanas) pode ser aplicado para melhor
caracterização desses pacientes.
Recomendações
1) O diagnóstico de HAI deve ser feito em paciente que curse com níveis elevados
de aminotransferases e de gamaglobulinas, com reatividade para um dos
autoanticorpos
específicos
para a
doença
(anticorpo antimúsculo
liso,
antímicrossomal de fígado e rim tipo 1, anticitosol hepático tipo 1 ou antiantígeno
hepático solúvel), com alterações histológicas características. (Classe I)
2) Outras etiologias para a doença hepática como hepatites virais, hemocromatose,
deficiência de alfa-1 antitripsina, lesões induzidas por drogas, doença de Wilson,
doença hepática gordurosa não alcoólica e alcoólica, devem ser afastadas. (Classe
I)
3) Os dois sistemas de escore disponíveis são úteis para diagnosticar formas
clássicas da doença. Os casos menos típicos são mais bem avaliados pelos
critérios diagnósticos expandidos de 1999. (Classe IIa)
4) Biópsia hepática é importante para o diagnóstico e avaliação prognóstica,
devendo ser realizada sempre que possível. Contudo é possível diagnosticar as
formas clássicas da HAI sem realizá-la. (Classe IIa)
5) A pesquisa dos autoanticorpos deve ser realizada em cortes de estômago, fígado e
rato utilizando a imunofluorescência, reservando a técnica de ELISA para
anticorpos que não são pesquisados pela primeira técnica. (Classe I)
6) O anticorpo antinúcleo deve ser considerado marcador da hepatite autoimune
quando estiver presente nos padrões homogêneo e pontilhado enquanto o
anticorpo antimúsculo liso deve ser considerado nos padrões antimúsculo liso
tubular e glomerular. (Classe IIb)
7) A pesquisa de HLA-DR não é necessária na rotina diagnóstica, embora a
suscetibilidade genética esteja relacionada com os autoanticorpos marcadores:
AAML/AAA com DR13, anti-LKM1 com DR7, anti-SLA (anti-SepSecS) com
DR3. (Classe IIb)
8) Pacientes com anticorpos AAML/AAA e anti-SLA cursam com quadro clínico e
laboratorial semelhante, enquanto pacientes com anti-LKM1 são mais jovens e
evoluem mais frequentemente com insuficiência hepática aguda grave. (Classe I)
Tópico III. Manejo inicial no adulto e abordagem do paciente sem resposta
terapêutica
Eduardo Luiz Rachid Cançado (SP)
Debora Raquel Benedita Terrabuio (SP)
O tratamento inicial da HAI deve ser feito com duas drogas, corticosteroide
associado a um imunossupressor. No caso do corticosteroide usa-se a prednisona ou a
prednisolona indiferentemente. Teoricamente a prednisolona poderia ter alguma
superioridade à prednisona, pois a esta teria de ser metabolizada na primeira para ter
efeito terapêutico. Contudo, essa superioridade não foi demonstrada na prática. O
imunossupressor a ser administrado, desde os trabalhos originais da década de setenta,
tem sido a azatioprina. No tratamento combinado a dose inicial da prednisona é de 30
mg/dia e da azatioprina de 50 mg/dia. Embora as diretrizes da Sociedade NorteAmericana para estudo das doenças hepáticas propõem a redução semanal da dose do
corticosteroide, a redução em nosso meio é feita mais lentamente, geralmente mensal. 9
Se houver diminuição importante dos níveis das aminotransferases ao fim do primeiro
mês, reduz-se a dose do corticosteroide de 30mg para 20 mg e mantém-se a dose da
azatioprina em 50 mg/dia. Após o segundo mês de tratamento avalia-se novamente a
redução da dose de prednisona/prednisolona para 15 mg/dia. A partir do momento em
que os níveis das aminotransferases deixarem de cair ou mesmo voltarem a se elevar, ou
para se manterem normais há necessidade de doses mais altas de corticosteroides, elevase a dose de azatioprina. Em geral, ao final do sexto mês de tratamento espera-se que as
doses de manutenção devam ser de 10 mg de prednisona/prednisolona e 75-100mg de
azatioprina, mas esses valores são muito variáveis a depender dos marcadores sorológicos
e imunogenéticos da HAI, estadiamento da doença, tolerância aos medicamentos.
Considera-se aceitável para manter as enzimas normais valores de até 15mg/dia e 150
mg/dia (2 mg/kg/dia) de prednisona e de azatioprina respectivamente no tratamento
combinado.35
No caso do tratamento em monoterapia, o que raramente é realizado durante
todo o tempo, inicia-se com 60 mg/dia de prednisona/prednisolona, com redução após 15
dias para 40 mg/dia e, ao final do primeiro mês, para 30 mg/dia. Ao final do segundo mês
deve-se reduzir a dose para 20mg/dia e, provavelmente, deve ser essa a dose de
manutenção. Caso as enzimas continuem normais pode-se tentar dose menor, como 1015mg/dia, mas geralmente essa dose é insuficiente para levar a remissão histológica.
O uso da budesonida, corticoide de primeira passagem pelo fígado, é atrativo em
razão de reduzir os efeitos colaterais. Em estudo piloto da Mayo Clinic a utilização dessa
medicação não redundou em resultados satisfatórios. 36 Por outro lado, a associação de
azatioprina e budesonida, em estudo multicêntrico e randomizado, resultou em resultados
terapêuticos superiores e os efeitos colaterais foram menores que os da associação de
azatioprina e prednisolona, em pacientes virgens de tratamento e não cirróticos. 37 Nesse
estudo a dose da prednisolona foi reduzida semanalmente como é a proposta das
diretrizes da Associação Americana para o Estudo das Doenças do Fígado, enquanto a
dose de 6-9 mg de budesonida foi mantida por período muito prolongado. A budesonida
está contraindicada em pacientes cirróticos em razão das alterações dos altos níveis
séricos em razão da diminuição do metabolismo hepático e em pacientes com hipertensão
portal em razão da maior incidência de trombose de veia porta. Ela deve ser evitada
também em pacientes com manifestações (doenças) autoimunes extra-hepáticas que
melhoram com o corticoide, pois pode haver piora dos sintomas. Como se trata de
medicação muito mais cara que a prednisona/prednisolona, não se justifica a troca de
corticoide baseando-se nesse estudo que obteve níveis surpreendentemente baixos (60%
versus 39%) de resposta terapêutica e com viés desfavorável ao grupo prednisona em
vários parâmetros, embora os pacientes tenham sido randomizados.
A mensuração dos níveis dos metabólitos da azatioprina pode ser de valor em
determinadas situações clínicas, pois as informações obtidas pela dosagem dos
metabólitos favorecem o melhor controle do paciente. Além de melhor adequar a dose do
imunossupressor, identifica a má aderência dos pacientes ao tratamento. Como
usualmente não existe disponível essa metodologia, a dosagem de metabólitos acaba
tendo papel secundário no controle terapêutico da HAI. Se o paciente obtiver fácil
controle terapêutico com doses habituais de azatioprina, 50-100 mg/dia, também esse
controle deixa de ter importância prática. No entanto, nos pacientes com controle
bioquímico difícil, que requeiram doses mais elevadas da azatioprina, a dosagem dos
metabólitos torna-se ferramenta muito útil para definir os próximos passos no tratamento.
Dois metabólitos são usualmente mensurados na prática clínica: a 6-tioguanina e a 6metilmercaptopurina. A 6-tioguanina é o metabólito responsável pelo efeito terapêutico e
também pela mielossupressão. Valores considerados terapêuticos, com efeito
mielossupressor baixo, estão na faixa de 235 a 450 pmol/8 x 108 hemácias, enquanto
valores hepatotóxicos da 6-metilmercaptopurina encontram-se acima de 5.700 pmol/8 x
108 hemácias. 38 Se o paciente estiver em controle clínico adequado, com níveis dentro da
normalidade das aminotransferases e sem efeitos colaterais, não se deve modificar a
terapêutica em razão dos valores encontrados para esses metabólitos. No entanto, se não
houver resposta adequada, o aumento progressivo da imunossupressão pode incorrer em
erros facilmente evitáveis com a dosagem dos metabólitos. Se os níveis de 6-tioguanina
ou de 6-metilmercaptopurina estiverem muito elevados, continuar a aumentar a dose da
azatioprina pode levar a maior mielossupressão ou a hepatotoxicidade respectivamente.
Ao contrário, se o nível de tioguanina não estiver adequado e os de 6metilmercaptopurina elevados, a melhor conduta seria administrar alopurinol na dose de
100 mg/dia e reduzir a dose da azatioprina a 25-50% da dose que estava sendo
administrada.39 Essa manobra desvia o metabolismo da azatioprina para o metabólito 6tioguanina enquanto os níveis de 6-metilmercaptopurina reduzem para faixa adequada
não hepatotóxica.
Algumas considerações devem ser feitas ao se medir os níveis dos metabólitos
da azatioprina. Esses valores de referência foram obtidos a partir de estudos de
tratamento da doença inflamatória intestinal, não se sabendo se podem ser extrapolados
para a HAI. Outra crítica é que os resultados são obtidos de acordo com a concentração
dos metabólitos em hemácias e não em linfócitos que seria o mais interessante, já que são
as células-alvo da terapêutica. Ademais há outros metabólitos que podem ter efeito
imunossupressor e que não são habitualmente mensurados. Contudo, há publicações
favoráveis a essa prática na HAI. 40
O objetivo inicial da terapêutica é melhorar os sintomas clínicos, o que
geralmente é obtido rapidamente nos primeiros dois meses de tratamento, porém o
critério inicial mais adequado é acompanhar a queda dos níveis de aminotransferases.
Automaticamente haverá redução dos níveis de bilirrubinas e de gamaglobulinas e
melhora dos parâmetros de coagulação e dos níveis de albumina. O primeiro grande
objetivo a ser atingido é a normalização dos níveis de aminotransferases e esse deve ser o
guia para melhor adequar o esquema imunossupressor. 10
O tempo mínimo de tratamento da HAI é bastante variável e não deve ser por
menos de 24 meses. Geralmente são necessários seis meses para se obter completa
normalização dos valores das aminotransferases e atingir a dose de manutenção das
medicações. Por outro lado, o tempo exigido para o controle histológico é variável de
acordo com os diferentes Serviços. Como a atividade histológica é particularmente
importante na HAI, as alterações inflamatórias não regridem simultaneamente com a
normalização bioquímica. Por esse motivo não se justifica realizar a biópsia hepática
precocemente e foi sugerido que isso seja feito após 18 meses da normalização das
aminotransferases. Se a biópsia for realizada muito rapidamente, pode ser que o processo
inflamatório, ainda presente, tenha potencial de regressão caso se postergasse a avaliação
histológica. Ao se fazer a biópsia e ainda existir atividade de interface, a conduta é de
aumentar a dose das medicações.
Se o paciente estiver em remissão histológica, há argumentação teórica para se
tentar uma abordagem alternativa ao tratamento que vinha sendo realizado e a suspensão
do tratamento é uma delas. Na verdade essa decisão deve ser discutida com o paciente
explicando-lhe os altos índices de recidiva, cerca de 70-80%. A reatividade para o antiSLA (anti-SepSecS) indica maior risco de recidiva pela experiência da maioria dos
centros de estudos da HAI26 e isso deve ser ponderado com o paciente também. O que
inviabiliza qualquer tentativa de suspensão do tratamento é a impossibilidade do paciente
fazer controles frequentes, pelo menos uma vez ao mês nos primeiros seis meses, já que
aproximadamente 75% das recidivas ocorrem nesse período. 4 Em geral a recorrência da
doença não é de forma abrupta, com valores elevados e icterícia no primeiro mês. Vem
anunciada pelo aumento progressivo dos valores das aminotransferases e se o paciente
faz os controles periódicos e frequentes no primeiro ano, a recidiva é diagnosticada
precocemente.
Outra informação que deve ser dada ao paciente é que se houver recidiva, tudo
será repetido como anteriormente. Deve ser atingida a remissão bioquímica e depois de
18 meses, se esse for o critério do Serviço, será necessária a realização de nova biópsia.
Não se deve considerar que, pelo fato da remissão histológica ter sido atingida com
determinada dose de prednisona e de azatioprina, ocorrerá remissão histológica
novamente, pois isso nem sempre é observado. 4
Há pelo menos quatro alternativas a seguir após se obter a remissão histológica:
a) continuar com o mesmo esquema de imunossupressão, pois o maior objetivo máximo
do tratamento da HAI foi atingido;
b) suspender o tratamento, apostando na chance, ainda que pequena, do fator precipitante
da doença ter sido controlado pelo paciente, o que ocorre em cerca de 20-30%.41 Nos
casos de HAI induzida por drogas, a conduta deve ser sempre de se tentar a suspensão,
pois a recidiva praticamente inexiste, pois o fator precipitante foi retirado.
c) Manter a azatioprina e tentar a suspensão do corticosteroide. Nessa situação, é
prudente acompanhar o paciente para avaliar a persistência da remissão bioquímica. O
ideal seria repetir a biópsia 18 meses depois (critério que pode ser variável de acordo com
os diversos centros de estudos da doença), pois o fato de permanecer em remissão
bioquímica não quer dizer que a remissão histológica ainda permaneça. Para se ter
garantia maior de controle da doença, está justificado, em caso do paciente não apresentar
efeitos colaterais importantes da azatioprina, aumentar a dose do inibidor das tiopurinas,
quando o corticoide for suspenso, até atingir 2 mg/kg/dia.
d) Introduzir drogas alternativas, como a cloroquina. O estudo piloto conduzido em 14
pacientes sugere que essa possa ser uma alternativa. 42
Para ser definida a ocorrência de recidiva adotamos o critério do GIHAI, que é o
aumento de duas vezes o LSN das aminotransferases.10 O que não está claramente
definido é qual a dose das medicações a ser administrada após a recidiva. Como
geralmente os níveis de aminotransferases na recidiva não são tão elevados como os da
época do diagnóstico, não há necessidade de se utilizar doses como as do início do
tratamento. Se a elevação das aminotransferases ocorrer em ritmo lento, também não há
necessidade de iniciar o re-tratamento imediatamente. Com certa frequência ocorre
elevação dos valores de aminotransferases, com critério de recidiva estabelecido, mas os
níveis não se elevam de forma tão pronunciada. Não é incomum que, ao acompanhar
mais frequentemente o paciente, constate-se a queda e até normalização dos níveis de
aminotransferases. Dessa forma, o fato de se diagnosticar recidiva da doença não deve ser
motivo para retorno imediato do tratamento, mas isso é assunto muito pouco abordado
nas diretrizes sobre a HAI. Em razão desse fato, pode ser que o mais correto para se
diagnosticar recidiva e indicar o reinício do tratamento da HAI seja adotar valores mais
elevados dos níveis das aminotransferases, de três até cinco vezes o valor superior da
normalidade.
Durante a gravidez e durante o aleitamento, não há necessidade de mudar o
tratamento. Há trabalhos que mostram que os riscos de efeitos teratogênicos da
azatioprina na criança são pequenos.43 No entanto, observa-se atrofia tímica e linfopenia
no recém-nascido das pacientes que a mantêm. Em razão dos altos níveis de estrógeno na
gravidez, observa-se desvio de citocinas para um perfil que favorece a diferenciação e
proliferação de linfócitos T citotóxicos no fígado que tem um padrão anti-inflamatório e
consequentemente a atividade da doença pode até reduzir. Aliado ao fato da azatioprina
ser classificada como categoria D pela FDA norte americana não está incorreto suspendêla tão logo seja constatada a gravidez. A conduta seguida pelo Serviço de Hepatologia do
Hospital das Clínicas Faculdade de Medicina da USP é de suspender o imunossupressor e
manter a dose da prednisona mais elevada (15-20 mg) ao longo de toda a gravidez. 44
Deve-se ter em mente que com a queda dos níveis de estrógeno ao final da gravidez e no
puerpério é observada recrudescência frequente da doença.
A decisão por parto normal ou por cesariana depende das condições clínicas da
paciente. Sempre será melhor o parto normal em pacientes com doença hepática sem
alteração estrutural importante ou naquelas com cirrose sem evidências de hipertensão
portal. Na presença de cirrose com hipertensão portal, como para qualquer cirurgia
abdominal, há maior risco de hemorragia e de desenvolvimento de ascite no pósoperatório. Todavia, nas pacientes com hipertensão portal, especialmente com varizes de
esôfago há maior risco de hemorragia digestiva em virtude da maior volemia. Nessa
situação o correto seria erradicar as varizes de esôfago antes da gravidez. Se isso não for
possível, opta-se por cesariana, pelo maior risco de ruptura de varizes durante a
gestação.45
Como foi discutido acima, o padrão-ouro no tratamento da HAI é associação de
azatioprina e prednisona, que resulta, em literatura, em resposta completa (remissão
bioquímica e histológica) em cerca de 70-80% dos casos em três anos. Dados nacionais
sugerem que essa resposta pode ser mais baixa, próxima de 35% em cinco anos.4 Nos
casos de não resposta ou refratariedade (7-9% dos casos) e de resposta incompleta (1013%), deve-se considerar o uso de tratamentos alternativos, entres eles, os inibidores de
calcineurina, micofenolato mofetil, ácido ursodesoxicólico, agentes anti-TNF alfa,
rituximabe e outros. Esses medicamentos também podem ser indicados naqueles doentes
que apresentam efeitos colaterais (em cerca de 10-15%) com necessidade de suspensão
do tratamento convencional.9,11,46-50
O uso dessas medicações foi estimulado a partir da experiência com elas em
transplante hepático. Foram utilizadas em estudos clínicos pequenos, de centro único e
não randomizados, como séries de casos ou relatos de casos em que seu uso foi motivado
por
doenças
autoimunes
extra-hepáticas
associadas.
Além
das
dificuldades
supramencionadas, há provavelmente viés de publicação, com sub-registro de resultados
negativos, bem como falha nas informações sobre dosagem, segurança, custos, estratégias
de monitorização e ausência de controle histológico para avaliar resposta completa. A
escassez de grandes estudos randomizados deriva, em parte, da pouca frequência da
doença, bem como da ausência de rede internacional de investigação colaborativa e
restrições orçamentais ao uso dessas drogas. A administração cautelosa e criteriosa dessas
medicações não padronizadas é uma prática clínica frequente diante da inexistência de
grandes ensaios clínicos randomizados, comparando sua eficácia com a do tratamento
imunossupressor habitual.9,11,46-50
Embora os inibidores de calcineurina sejam eficazes para prevenção da rejeição
após o transplante hepático, aparentemente são menos eficazes no tratamento de longo
prazo de doenças autoimunes complexas como a HAI. Ciclosporina e tacrolimo foram
utilizados para tratamento de resgate de curto prazo em casos refratários ao uso de
corticoide. Existem vários relatos sobre uso de ciclosporina na HAI, com mais de 100
pacientes nos últimos 26 anos, com melhora das enzimas hepáticas em 93% dos casos e
7% de não resposta ou intolerância.9,11,46-50 Em estudo com 19 pacientes adultos (nove
virgens de tratamento) na dose de 2-5mg/kg/dia, com nível sérico de 12 horas após última
tomada entre 100-300 ng/ml, por 26 semanas, houve redução significativa das
transaminases, melhora histológica e boa tolerância.51 O tacrolimo é utilizado no
tratamento da HAI desde 1995, na dose que variou de 0,5-3 mg/d, com as menores doses
utilizadas em pacientes cirróticos e nível sérico abaixo de 6 ng/ml. Em experiência com
cerca de 40 pacientes houve melhora das enzimas hepáticas em 98% e intolerância ou
ausência de resposta em 2%.11,46-50 Os efeitos colaterais das duas drogas são semelhantes.
No entanto, diabetes, neurotoxicidade, nefrotoxicidade, diarreia, prurido e alopecia são
mais comuns com o tacrolimo e hipertensão arterial, dislipidemia, hirsutismo e
hipertrofia gengival com a ciclosporina.46
O micofenolato de mofetil foi utilizado em pacientes virgens de tratamento,
intolerantes a azatioprina e não respondedores ao tratamento convencional, com dose que
variou de 0,5-3 g/dia (na maioria dos estudos 2 g/d). A resposta terapêutica parece ser
melhor no grupo intolerante a azatioprina que na doença refratária (58% vs. 12% de
melhora bioquímica). Ao contrário da azatioprina, sua via de metabolismo independe da
enzima tiopurina metiltransferase. Em pacientes virgens de tratamento, o uso do
micofenolato por 92 meses promoveu normalização das enzimas hepáticas e dos níveis de
gamaglobulina em 88% dentro de três meses, com 12% de resposta parcial e
possibilidade de retirada do corticoide em 58% (geralmente dentro de oito meses). 52 A
frequência de efeitos colaterais variou de 3 a 33%, sendo os mais frequentes os
gastrintestinais (náuseas, diarreia e dor abdominal). 2,46,48-50,52 Embora eficaz e seguro, seu
uso como tratamento de primeira linha ainda não pode ser recomendado pela ausência de
controle histológico na maioria dos estudos, pela necessidade de suspensão por efeito
colateral em 3-13% e por seu maior custo quando comparado com azatioprina (no Brasil
3,7 vezes maior).
Relatos iniciais revelaram sucesso do rituximabe (anticorpo anti-CD20) no
tratamento tanto da HAI como das doenças autoimunes extra-hepáticas associadas a ela,
tais como púrpura trombocitopênica idiopática, glomerulonefrite crioglobulinêmica e
anemia hemolítica autoimune. O estudo com maior casuística foi composto por três
pacientes com intolerância ao tratamento habitual e três com HAI refratária. Os pacientes
receberam 1g de rituximabe no D1 e 14 dias após e mantidos com dose estável de
azatioprina e prednisona três meses antes e três meses após a infusão, sendo que após
esse período era feita a redução da dose da prednisona quando possível. O tempo de
seguimento foi de 72 meses, com 24 semanas houve queda significativa dos níveis de
aminotransferases e IgG, com possibilidades de redução da dose de prednisona. Na
semana 48, quatro de seis pacientes foram submetidos à biópsia hepática e todos estavam
em remissão histológica. A droga foi bem tolerada, sem efeitos colaterais significativos.53
Os agentes antifator de necrose tumoral alfa: infliximabe, etanercept e
adalimumabe são medicações, com ação anti-TNF alfa, comumente usadas para
tratamento de doenças autoimunes como artrite reumatoide, psoríase, doença inflamatória
intestinal. Weiler-Normann et al54 relataram a primeira série de casos de 11 pacientes
com HAI refratária, sete com cirrose hepática, com falha terapêutica aos tratamentos
alternativos, e que foram tratados com infliximabe 5mg/kg nas semanas 0, 2 e 6 e a cada
4-8 semanas a depender da resposta terapêutica. Após três infusões da medicação, todos
os pacientes apresentaram diminuição das enzimas hepáticas e dos níveis de IgG, sendo
que oito pacientes normalizaram os níveis de aminotransferases. Dos cinco pacientes
submetidos à biópsia hepática para controle histológico, todos apresentaram diminuição
da atividade inflamatória. Embora com resultados promissores, a medicação deve ser
usada com cautela, já que há descrições de HAI induzida pela droga em pacientes que
fizeram uso de infliximabe para tratamento de doenças autoimunes extra-hepáticas. Além
disso, seu uso associa-se a risco de infecções graves, como foi também demonstrado na
série de Weiler-Normann et al.,54 em que sete de 11 pacientes apresentaram infecções
bacterianas ou virais graves, o que limita seu uso na doença hepática mais avançada.
Alguns autores recomendam seu uso no tratamento da HAI refratária apenas após falha
terapêutica dos inibidores de calcineurina e micofenolato de mofetil. A respeito do
etanercept e adalimumabe, há relatos de caso esporádicos sobre seu uso para tratamento
de doenças autoimunes extra-hepáticas em portadores de HAI com melhora das
aminotransferases e possibilidade de redução de dose do corticoide, entretanto essas
drogas ainda não podem ser consideradas como opção terapêutica na HAI.
O ácido ursodesoxicólico (AUDC) tem múltiplos possíveis mecanismos de ação,
apresentando como resultado final, melhora da função mitocondrial e da resposta imune e
diminuição da lesão hepatocelular. Seus efeitos motivaram seu uso na HAI,
particularmente em dois estudos de maior importância. Numa casuística japonesa de oito
pacientes, sabidamente com forma menos agressiva de doença hepática, o uso do AUDC
600mg/dia por dois anos resultou em melhora clínica, bioquímica e histológica, sem
progressão de fibrose. 55 Já em estudo americano, com perfil de doença mais parecido
com o brasileiro, o uso de AUDC 13-15mg/kg/d por seis meses em 37 pacientes não
trouxe benefícios laboratoriais, histológicos e nem a possibilidade de redução da dose do
corticoide56 Em casuística nacional,4 a associação de AUDC foi feita ao esquema
imunossupressor habitual nos pacientes que persistiram com aumento dos níveis de
aminotransferases acima do valor normal, com aumento de gamaglutamil transpeptidase
acima de cinco vezes o LSN ou da fosfatase alcalina acima de duas vezes o LSN (25% da
casuística total). O uso da medicação levou a normalização laboratorial em 67% dos que
a usaram e remissão histológica em 10%, numa população de difícil resposta.
Tópico IV. Considerações do tratamento da HAI em crianças
Gilda Porta (SP)
Pacientes com contagem de plaquetas maior do que 50.000/mm3 e de leucócitos
maior do que 3.000/mm3 devem ser tratados com terapia dupla à base de corticoide,
prednisona (prednisolona) na dose de 1,5-2 mg/kg/dia (dose máxima de 60mg) e
azatioprina na dose de 1-2 mg/kg/dia. A dose de prednisona (prednisolona) é reduzida a
cada 4-6 semanas, sendo 50% no primeiro retorno e depois 20-30% a cada retorno (4-8
semanas). A dose de manutenção é 2,5–5 mg ao dia. Deve-se manter sempre azatioprina,
a não ser que sejam observados efeitos colaterais (leucopenia, trombocitopenia). A dose
de azatioprina poderá ser aumentada dependendo da evolução clínica/laboratorial.
Em crianças com contagem de plaquetas menor do que 50.000/mm3 e de leucócitos
menor do que 3.000/mm3, inicia-se prednisona (prednisolona) na dose de 1,5 2,0
mg/kg/dia. A dose é reduzida conforme a descrição anterior, até normalização das
aminotransferases e gamaglobulinas ou IgG.57
Na infância, o uso de budesonida não está bem definido. Há apenas um estudo
randomizado na infância, com pequena casuística, comparando budesonida versus
prednisona. Os critérios para a utilização incluíram pacientes sem cirrose hepática, sem
descompensação hepática e ausência de outras doenças autoimunes extra-hepáticas. A
budesonida não foi superior à prednisona na indução e na manutenção da remissão, mas
acarretou menos efeitos colaterais. Dessa forma os resultados foram insuficientes para se
recomendar o uso de budesonida na infância, associada à experiência ainda pequena, ao
custo alto e à forma pouco prática de administração (três vezes ao dia). 58
A experiência com outros imunossupressores na infância ainda é limitada e, os
estudos não foram controlados e randomizados. A utilização da ciclosporina induz
remissão clínica e bioquímica em pacientes com HAI sem plaquetopenia, cirrose hepática
e boa função hepática.59 As desvantagens foram os efeitos adversos como toxicidade
renal, hirsutismo, tumores, hiperlipidemia, hipertensão arterial. O tacrolimo tem eficácia
limitada em crianças e os dados são insuficientes para avaliar se o paciente atinge
remissão completa.60 O micofenolato mofetil pode ser usado nos casos de intolerância à
azatioprina em associação com prednisona.61
Anticorpos anti-CD20 (rituximabe) podem ser utilizados como terapia de resgate
em pacientes refratários ao tratamento convencional. Há apenas um trabalho relatando
dois pacientes pediátricos com HAI refratária ao tratamento usando anti-CD20 mostrando
remissão da doença. 62
Os critérios utilizados para avaliar a resposta terapêutica devem ser clínicos,
laboratoriais e histológicos. Clinicamente o desaparecimento dos sintomas gerais e
regressão das manifestações de hepatite devem ser obtidos. Do ponto de vista laboratorial
a normalização das aminotransferases deve ser obtida, assim como das gamaglobulinas
ou da IgG. Histologicamente a atividade inflamatória deve ser mínima ou ausente.63
O tempo mínimo de tratamento é de 24 meses. Recomenda-se sempre fazer
biópsia hepática antes de suspender o tratamento nos pacientes com HAI-1. Nos
pacientes com HAI-2, mesmo com remissão histológica recomenda-se não suspender o
tratamento, pois o índice de recaída é muito elevado.
Recomendações:
1) Sempre deve ser feita opção para tratamento inicial com prednisona e azatioprina
nas
doses
de
30mg/dia
e
50mg/dia
respectivamente,
respeitando
as
contraindicações específicas para cada uma dessas medicações. (Classe I)
2) Redução mensal da dose de prednisona e elevação da dose de azatioprina de
acordo com a resposta terapêutica e com a tolerância da medicação até atingir a
normalização das aminotransferases. No sistema combinado, a dose máxima de
manutenção da prednisona não deve ultrapassar 15mg/dia e da azatioprina
2mg/kg/dia. (Classe IIb)
3) Se houver contraindicação à azatioprina, iniciar com prednisona na dose de
60mg/dia, com redução para 40 mg/dia em 15 dias e para 30mg/dia ao final do
primeiro mês. Posteriormente realizar controles mensais para avaliar redução do
corticoide, com dose de manutenção não superior a 20 mg/dia. (Classe IIb)
4) Embora haja estudo randomizado com budesonida sugerindo melhor efeito
terapêutico do que a prednisolona, não sugerimos a utilização daquela medicação
no tratamento da hepatite autoimune. (Classe IIb)
5) Seria recomendável a mensuração dos níveis de metabólitos da azatioprina em
pacientes com doses elevadas dessa medicação (1,5 a 2 mg/kg/dia) sem
normalização dos níveis de aminotransferases, para orientação mais adequada do
esquema de imunossupressão. (Classe IIa)
6) O objetivo do tratamento é induzir a remissão dos sintomas, normalização dos
níveis de aminotransferases e remissão histológica (atividade de interface 0 ou 1).
(Classe I)
7) A duração do tratamento nunca deveria ser por menos de 24 meses. Dessa forma
deve ser realizada a biópsia hepática pelo menos após 18 meses de normalização
dos níveis de aminotransferases. (Classe I)
8) Em caso de remissão histológica, deve ser oferecida ao paciente, com
esclarecimento, a opção de suspender o tratamento ou de mantê-lo por tempo
indefinido nas mesmas doses em que foi atingida a remissão histológica ou entrar
em protocolos de monoterapia com azatioprina na dose de até 2 mg/kg/dia.
(Classe I)
9) Só deveria ser tentada a suspensão da medicação se houver condições de controle
mensal nos primeiros seis meses e bimensal nos seis meses posteriores, para
documentação de recidiva precoce, pois em 80% dos pacientes ela ocorre dentro
de 12 meses. (Classe IIa)
10) Em pacientes com reatividade para o anticorpo anti-SLA, a suspensão do
tratamento é questionável, pela alta taxa de recidiva da doença que é caracterizada
quando ocorre elevação dos níveis de aminotransferases acima de duas vezes o
valor superior da normalidade. Em crianças com reatividade para o anti-LKM1 a
suspensão do tratamento está contraindicada. (Classe IIa)
11) Durante a gravidez, se a paciente estiver bem controlada pode ser tentada
monoterapia com corticosteroide na dose de até 20 mg/dia. (Classe IIb)
12) O parto normal deve ser indicado a todas pacientes com função hepática normal e
sem hipertensão portal documentada pela presença de varizes de esôfago de
médio calibre. (Classe IIa)
13) Em caso de varizes de esôfago de médio calibre ou com sinais vermelhos, deve
ser realizada cesariana ou ligadura elástica prévia para se tentar parto normal.
(Classe IIb)
14) Se o paciente não atingiu a remissão bioquímica e histológica e se houver
facilidade de mensurar os metabólitos da azatioprina, pode ser avaliado o uso de
alopurinol e redução da dose do inibidor de tiopurinas de acordo com o perfil dos
metabólitos encontrado. (Classe IIb)
15) Se o paciente não atingiu a remissão bioquímico e histológica a preferência pela
terceira droga recai para um inibidor de calcineurina (ciclosporina ou tacrolimo) e
as doses das três medicações devem ser ajustadas até que se defina a dose de cada
uma delas nessa situação. (Classe IIa)
16) Entre os inibidores da calcineurina, a preferência inicial recai para a ciclosporina
pelo maior número de estudos com essa medicação, mas devem ser respeitadas as
contraindicações ao seu uso. (Classe I)
17) Em caso de intolerância/efeitos colaterais ao corticoide, a medicação a ser
introduzida seria inibidor de calcineurina em associação ao inibidor de tiopurinas.
(Classe IIa)
18) Em caso de intolerância/efeitos colaterais à azatioprina, a medicação a ser
introduzida é o micofenolato mofetil/sódico. Antes de processar a troca,
considerar a dosagem dos metabólitos se houver disponibilidade. (IIb)
19) O uso de rituximabe (anti-CD20) ou anti-TNF alfa pode ser considerado em casos
refratários, após insucesso com tentativas com as drogas mencionadas
anteriormente. (Classe IIb)
20) O uso de ácido ursodesoxicólico pode ser considerado se o paciente tiver aumento
das enzimas gamaglutamil transpeptidase (5x) e fosfatase alcalina (2x). (Classe
IIb)
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COLANGITE ESCLEROSANTE PRIMÁRIA
Coordenadores: Antônio Eduardo Benedito Silva (SP)
e Gilda Porta (SP)
Tópico I: Formas de apresentação, quadro clínico e critérios diagnósticos
Luciana Faria (MG)
Antônio Eduardo Benedito Silva (SP)
A colangite esclerosante primária (CEP) é uma doença hepática colestática
crônica, caracterizada por inflamação difusa, fibrose e estenoses dos ductos biliares intrae extra-hepáticos1. A etiologia da CEP é desconhecida, mas existem evidências da
importância de fatores genéticos2. A predominância do sexo masculino é de
aproximadamente 2:1 e a média de idade ao diagnóstico situa-se em torno de 40 anos3.
A apresentação clínica da CEP é variável. Atualmente, muitos pacientes são
assintomáticos ao diagnóstico, investigados devido a elevação das enzimas canaliculares
fosfatase alcalina (FA) e gama glutamil transferase (GGT) em exames de rotina,
tipicamente em adulto jovem do sexo masculino com doença inflamatória intestinal (DII)
associada. Os sintomas típicos incluem prurido, dor no quadrante superior direito do
abdome, fadiga, perda de peso e episódios de febre e calafrios4.
O curso clínico de pacientes com CEP pode ser complicado pelo desenvolvimento
de estenoses dominantes da árvore biliar. Complicações de doença hepática avançada,
incluindo hipertensão portal, coagulopatia e insuficiência hepática podem ocorrer, bem
como deficiências de vitaminas lipossolúveis e doença óssea osteopênica. É uma
condição pré-maligna, e a maioria dos óbitos decorre de neoplasias como
colangiocarcinoma e câncer de cólon.
A CEP usualmente acomete toda a árvore biliar. Aproximadamente 20% dos
pacientes apresentam acometimento isolado dos ductos biliares intra-hepáticos e 5%,
apenas dos ductos biliares interlobulares e septais (CEP de pequenos ductos),
identificados apenas à biópsia hepática, com colangiografia normal5.
Existe uma forte associação entre CEP e DII. Essa associação é observada em 70 a 80%
dos pacientes com CEP. A maioria dos casos de DII em pacientes com CEP são de colite
ulcerativa (80%), a doença de Crohn e a colite indeterminada ocorrem em 10% dos casos
cada6.
Diversas condições foram descritas em associação à CEP: hepatite autoimune
(HAI), doença celíaca, artrite reumatoide, doença de Sjögren, glomerulonefrite, lúpus
eritematoso sistêmico, anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica
idiopática, e outras. No entanto, não está claro se essas associações são verdadeiras ou se
ocorrem meramente por acaso7.
Pacientes com CEP e colite ulcerativa associada são mais comumente do sexo
masculino e assintomáticos à apresentação clínica e têm estenoses biliares intra- e extrahepáticas. A CEP clinicamente progressiva está associada mais frequentemente a formas
leves de colite ulcerativa e há menor indicação de colectomia. Pacientes com doença de
Crohn são mais comumente do sexo feminino e apresentam CEP de pequenos ductos5.
A colangite associada a IgG4 é a manifestação hepatobiliar da doença relacionada
a imunoglobulina G4, uma condição fibroinflamatória sistêmica, com ampla variedade de
apresentações clínicas e manifestações em diversos órgãos, que predominantemente
acomete as vias hepatobiliares e o pâncreas (pancreatite autoimune). É associada a um
curso clínico mais grave, ocorre predominantemente em homens idosos e pode apresentar
boa resposta aos corticosteroides. A forma de apresentação clínica mais comum é
icterícia obstrutiva de início abrupto, sem dor associada. Pode ser confundida com
neoplasia pancreática ou das vias biliares, bem como colangite esclerosante primária ou
secundária. Também podem ocorrer manifestações clínicas decorrentes do acometimento
da vesicular biliar, glândulas salivares, retroperitônio, rins, pulmões e próstata.
Os níveis séricos de IgG4 e a imunohistoquímica com anticorpos anti-IgG4
podem ser úteis para se estabelecer o diagnóstico. A colangite esclerosante associada a
IgG4 não apresenta associação com a DII. Em muitos casos, a estenose está localizada
na porção distal da via biliar, mas o espessamento da parede das vias biliares pode ser
encontrado mesmo nos segmentos em que não se observam alterações na
colangiografia8,9.
A CEP é diagnosticada em pacientes que apresentam colestase clínica e/ou
laboratorial associada a um exame de imagem (colangiopancreatografia endoscópica
retrógrada [CPRE], ou colangiografia por ressonância magnética ou colangiografia
transparietohepática) que demonstre alterações nos ductos biliares intra- e/ou extrahepáticos, com estreitamentos multifocais e dilatações segmentares.10
Nos testes hepáticos a atividade das enzimas canaliculares está aumentada. As
aminotransferases estão elevadas na maioria dos pacientes (2 a 3 vezes o normal), mas
também podem ser normais. O aumento desproporcional destas enzimas pode sugerir a
presença de síndrome de sobreposição. Na maioria dos pacientes, as bilirrubinas estão
normais ao diagnóstico e há um aumento discreto da IgG em 60% dos pacientes (1,5 vez
o normal)11.
Autoanticorpos podem estar presentes sem qualquer significado. A maioria deles
tem prevalência baixa e apresentam títulos baixos. Não são importantes para o
diagnóstico, incluindo o pANCA que é não específico, embora possa chamar a atenção
para o envolvimento do cólon na síndrome colestática.10
Causas secundárias de exclusão obrigatória no diagnóstico diferencial da CEP
incluem doenças que apresentam alterações colangiográficas secundárias a cirurgia
prévia na árvore biliar, a pancreatites de repetição, a quimioterapia intra-arterial e a
presença de litíase, tanto intra-hepática como coledociana, com infecções de repetição.
Outras associações a serem consideradas no diagnóstico diferencial da CEP com a
colangite esclerosante secundária incluem pancreatite autoimune, biliopatia portal,
colangite supurativa recorrente e colangiopatia associada à infecção pelo HIV.12
Em pacientes que apresentam características clínicas e laboratoriais de CEP com
estenoses e dilatações nas vias biliares, a presença de cálculos intra-hepáticos em exame
de imagem não descarta o diagnóstico, uma vez que podem secundários à estase biliar, à
cirurgia prévia e à própria doença das vias biliares. O quadro clínico, a distribuição dos
achados colangiográficos e a presença ou não de DII devem ser considerados ao se
avaliar um colangiograma anormal quanto à natureza do processo primário ou
secundário.
A CEP está fortemente associada às DII. Nas grandes séries europeias e norteamericanas, a prevalência de DII em PSC oscila entre 60% e 80%13. A associação mais
frequente é com a colite ulcerativa. Assim, a colonoscopia com múltiplas biópsias está
sempre indicada na avaliação inicial de todos os pacientes com CEP, mesmo que
assintomáticos. Habitualmente, a DII antecede o aparecimento da CEP em anos, porém a
apresentação pode ser concomitante ou anteceder o seu diagnóstico. Naqueles que já têm
diagnóstico de DII, a colonoscopia deve ser periódica para rastreamento de carcinomas
colônicos10.
Pacientes com características clínicas, laboratoriais e histológicas de CEP, porém
com colangiografia normal são classificados como CEP de pequenos ductos.
O diagnóstico diferencial com outras causas de colestase intra-hepática nesta situação é
bastante desafiador. A presença de DII concomitante, assim como a exclusão de outras
causas, principalmente as medicamentosas, podem favorecer o seu diagnóstico.10
Os achados da biópsia podem fazer o diagnóstico da CEP, Entretanto, em estágios
iniciais da doença as alterações são inespecíficas, diagnosticando-se apenas a presença de
doença hepatobiliar. A fibrose concêntrica periductal (aspecto em casca de cebola) é
característica clássica da CEP, mas seu achado é infrequente e também pode ser
encontrada nas colangites secundárias14.
A biópsia hepática deve ser sempre realizada naqueles que têm suspeita de CEP
de pequenos ductos. Naqueles em que o diagnóstico da CEP é feito pela colangiografia
(endoscópica ou por ressonância magnética), a biópsia hepática não está indicada10.
Quando se suspeita de CEP de pequenos ductos ou quando há dúvida quanto à presença
de síndrome de sobreposição, a biópsia deve ser sempre indicada. Esta última situação é
suspeitada
quando
ocorrem
elevações
desproporcionais
das
aminotransferases,
especialmente se o fator antinúcleo (FAN) e/ou o anticorpo antimúsculo liso (AML)
forem positivos e/ou a IgG sérica estiver aumentada10.
Nas doenças hepáticas crônicas avançadas os exames de imagem demonstram
uma rarefação das vias biliares decorrentes da distorção do parênquima. Na CEP,
alterações semelhantes podem ocorrer, dificultando ainda mais o diagnóstico diferencial.
Alterações colangiográficas típicas de CEP, principalmente nas vias biliares extrahepáticas, e a associação com DII, são importantes neste contexto.
Recomendações:
1. Pacientes com diagnóstico de colestase devem realizar colangiografia por ressonância
magnética ou endoscópica para se diagnosticar CEP. (Classe Ia)
2. A biópsia hepática está indicada para aqueles pacientes com suspeita de CEP de
pequenos ductos, ou seja, com colangiografia normal. Naqueles com diagnóstico
colangiográfico de CEP a biópsia é desnecessária. (Classe Ib)
3. Pacientes com aminotransferases elevadas (> 5 vezes o normal) devem realizar biópsia
hepática para se afastar síndrome de sobreposição de CEP com hepatite autoimune.
(Classe Ib)
4. Colonoscopia é recomendada para todos os pacientes com diagnóstico de CEP no
início do tratamento. Múltiplas biópsias devem ser realizadas mesmo que o exame seja
considerado normal. (Classe Ia)
5. Pacientes com diagnóstico de DII devem realizar colonoscopias periódicas após o
diagnóstico de CEP para rastreamento de câncer colorretal. (Classe Ib)
Tópico II. Tratamento farmacológico da CEP
Roberto José de Carvalho Filho (SP)
Não há opções de tratamento farmacológico que comprovadamente sejam capazes
de modificar a história natural da CEP. Entretanto, o ácido ursodesoxicólico (AUDC), um
epímero do ácido quenodesoxicólico, tem sido amplamente utilizado no manejo de
portadores de CEP desde a década de 9015. Os mecanismos potenciais de ação do AUDC
nas hepatopatias colestáticas envolvem: 1) aumento da hidrofilia do pool circulante de
ácidos biliares (AB); 2) estimulação da secreção hepatobiliar de AB, de ânions orgânicos
e inorgânicos e de trifosfato de adenosina (ATP); 3) redução da citotoxicidade contra
hepatócitos e colangiócitos induzida por AB e citocinas; e 4) efeitos imunomodulatórios e
anti-inflamatórios16. É importante enfatizar que a contribuição relativa de cada um destes
mecanismos no efeito anticolestático do AUDC é desconhecida. No contexto da CEP, o
AUDC foi avaliado em doses baixas (10 a 15 mg/kg/dia), intermediárias (17 a 23
mg/kg/dia) e altas (25 a 30 mg/kg/dia), em diversos estudos clínicos, compilados em três
meta-análises17-19. Além de possuírem doses e desenhos diversos e alto risco de vieses,
estes estudos usaram critérios de resposta diferentes e, em geral, incluíram grande
contingente de pacientes com doença avançada, o que dificulta a obtenção de conclusões
definitivas sobre a eficácia e segurança do AUDC na CEP. Entretanto, a despeito das
limitações metodológicas citadas e até que novas evidências sejam geradas em estudos
adicionais, pode-se concluir que: a) doses baixas de AUDC podem resultar em melhora
clínica e bioquímica, mas sem incremento na sobrevida; b) doses elevadas podem ter
impacto negativo sobre a evolução da doença, mesmo em pacientes com doença precoce;
e c) doses intermediárias podem induzir resposta bioquímica e histológica, sem
associação com eventos adversos graves, mas com impacto ainda incerto sobre a
sobrevida.
Portadores de CEP sob tratamento com AUDC devem ser periodicamente
monitorados com exame clínico e testes hepáticos habituais, com dois objetivos
principais: determinar resposta ao tratamento e identificar eventual progressão da doença.
Recentemente, três estudos identificaram evolução clínica favorável em portadores de
CEP que apresentaram redução significativa do nível sérico da FA, definida como
normalização da FA ou redução para níveis inferiores a 1,5 vez o limite superior da
normalidade em qualquer momento do seguimento ou redução ≥ 40% após 1 ano de
tratamento com AUDC20-22. Embora estes critérios careçam de validação prospectiva,
eles podem ser úteis para fins prognósticos. Todavia, é importante ressaltar que a resposta
pode ocorrer tardiamente (após dois anos de terapia) e que a suspensão do AUDC pode
ocasionar piora clínica e laboratorial significativa15,23. Assim, não há evidências de que o
AUDC deva ser interrompido na ausência de resposta, exceto nos casos suspeitos de
progressão da doença relacionada ao próprio AUDC. Agravamento do prurido e/ou
fadiga, piora dos testes hepáticos de síntese, elevação progressiva da FA sérica e
surgimento/aumento/ruptura de varizes esofagogástricas são indícios de progressão da
doença.
Atualmente, não existem alternativas farmacológicas para o tratamento específico
da
CEP.
Agentes
antimicrobianos
antifibróticos
(vancomicina,
(colchicina,
minociclina,
penicilamina,
silimarina,
metronidazol),
etc.),
imunobiológicos
(infliximabe, etanercept) e imunossupressores (prednisona, prednisolona, budesonida,
azatioprina, metotrexato, tacrolimo, ciclosporina, micofenolato mofetil/sódico) não se
mostraram eficazes e/ou seguros no tratamento da CEP e o seu não é recomendado 10. São
exemplos de drogas promissoras sendo avaliadas em ensaios clínicos em andamento:
ácido 24-norursodesoxicólico (homólogo do AUDC; identificador NCT01755507 no sítio
ClinicalTrials.gov),
ácido
docosahexaenoico
(ácido
graxo
do
tipo
ômega-3;
NCT00325013), ácido obeticólico (agonista do receptor farnesoide X; NCT02177136),
BTT1023 (anticorpo anti-Vap-1; NCT02239211) e simtuzumab (anticorpo monoclonal
humanizado contra a enzima lisil oxidase-like 2 [LOXL2]; NCT01672853).
Bezafibrato foi utilizado com sucesso como alternativa farmacológica na CEP em
poucos casos relatados na literatura, de tal forma que não há evidências suficientes para
recomendar seu uso24,25.
Corticosteroides e outros agentes imunossupressores não são recomendados para
o tratamento da CEP, exceto nos casos de CEP com características semelhantes à HAI, a
assim chamada síndrome de sobreposição CEP-HAI3. Neste contexto, o esquema
combinado com prednisona e azatioprina é indicado, habitualmente em associação com o
AUDC. Imunossupressão (corticosteroide em monoterapia ou em combinação com
azatioprina) é também recomendada para o tratamento da colangite esclerosante
associada a IgG43. Neste caso, o tratamento tem duração mínima de três meses, podendo
ser necessária terapia de manutenção em caso de recidiva ou resposta incompleta.
Os ensaios clínicos randomizados mais robustos26,27 e duas meta-análises
concluíram não haver impacto significativo do uso de AUDC na incidência de
colangiocarcinoma17,18. Não há evidências de que o uso de AUDC reduza o risco de
desenvolvimento de câncer de vesícula biliar em portadores de CEP. Quanto ao câncer
colorretal (CCR), o real impacto do uso de AUDC permanece indefinido, com dois
estudos sugerindo algum efeito protetor28,29, quatro estudos observando ausência de
impacto30-33 e um estudo indicando aumento do risco de CCR em usuários de AUDC34.
Recente meta-análise concluiu não haver associação entre o uso de AUDC e o risco de
CCR ou displasia em adultos com CEP e DII35. Refletindo a controvérsia, enquanto a
diretriz americana não recomenda o uso de AUDC como agente de quimioprofilaxia
contra o CCR10, a diretriz europeia o sugere para pacientes de alto-risco (presença de
colite extensa, história familiar positiva ou CCR prévio), embora reconheça a existência
de evidências limitadas3.
Em geral, a fertilidade não é afetada e a gravidez é bem tolerada em portadoras de
CEP bem controlada36-38. A presença de CEP parece estar associada à ocorrência de parto
prematuro, com possível contribuição da presença de DII em atividade37,38. Não há risco
aumentado de malformações congênitas ou outros desfechos adversos da gravidez37,38. O
AUDC, qualificada como classe B pelo FDA (Food and Drug Administration, Estados
Unidos da América), parece ser seguro ao ser usado no segundo ou terceiro trimestres de
gestação37. Mesmo seu uso precoce, durante o primeiro trimestre, não foi associado a
efeitos negativos na mãe ou no feto37. Exacerbação da CEP, piora do prurido ou prurido
de novo podem ocorrer durante a gravidez ou no puerpério, requerendo início ou aumento
de dose do AUDC e, eventualmente, ocasionando parto prematuro36-39. Em um estudo,
gestantes em uso de AUDC mais frequentemente apresentaram testes hepáticos estáveis,
quando comparadas àquelas que não usavam a droga37. O AUDC é excretado no leite
materno em pequena quantidade e seu uso não foi associado a efeitos colaterais em
recém-nascidos40,41.
Recomendações:
1. Após discussão detalhada sobre riscos e benefícios da terapia e sobre as limitações dos
dados disponíveis, o uso de AUDC em doses intermediárias (17 a 23 mg/kg/dia) deve ser
considerado para pacientes adultos com CEP. (II b)
2. Portadores de CEP sob tratamento com AUDC devem ser periodicamente monitorados
com exame clínico e testes hepáticos, a fim de determinar resposta ao tratamento e
identificar eventual progressão da doença. (I)
3. Em pacientes em uso de AUDC, a normalização ou redução significativa dos níveis
séricos da FA sugere melhor prognóstico. (II a) Não há evidências de que o AUDC deva
ser interrompido na ausência de resposta, exceto quando há progressão da doença
possivelmente relacionada ao próprio AUDC. (II a)
4. Não há evidências suficientes para recomendar o uso de fibratos ou outras alternativas
farmacológicas como terapia específica para a CEP. (II b)
5. Imunossupressão com corticosteroide em monoterapia ou em combinação com
azatioprina é recomendada nos casos de CEP com características de HAI e para o
tratamento da colangite esclerosante associada a IgG4. (I)
6. Não há evidências de que o uso de AUDC reduza o risco de desenvolvimento de
colangiocarcinoma ou câncer de vesícula biliar em portadores de CEP. (III) Os dados
disponíveis na literatura não permitem concluir se o uso de AUDC se associa a menor
risco de câncer colorretal. (II b)
7. A gravidez é geralmente bem tolerada em portadoras de CEP compensada, mas parece
existir risco aumentado de parto prematuro.(II a) O uso de AUDC pode ser considerado
durante a gestação, preferencialmente após o primeiro trimestre. (II a)
Tópico III. Tratamento endoscópico da CEP
Dalton Marques Chaves (SP) e Gustavo Oliveira Luz (SP)
O tratamento endoscópico está indicado na presença de estenose dominantes
sintomáticas, que ocorrem em 10%-30 % dos casos de CEP42,43, sendo as localizações
habituais o hilo hepático, o hepático comum ou o colédoco. Os pacientes mais propensos
a serem beneficiados são os que sofrem de icterícia, piora bioquímica progressiva ou com
colangites de repetição e apresentam estenoses dominantes extra-hepáticas. Sugere-se
evitar a CPRE em pacientes com insuficiência hepática avançada em lista de transplante,
devido risco de desencadear deterioração clínica.
O tratamento das estenoses resulta em melhora clínica e bioquímica em
aproximadamente 80% dos pacientes não cirróticos44. O tratamento endoscópico não
deve atrasar a indicação do transplante hepático, por ser o único tratamento que
demonstrou alterar a história natural dos pacientes com CEP.
Os estudos sobre o assunto são de observação de resultados terapêuticos tipo
coortes, sem ensaios clínicos controlados e randomizados.
As principais complicações da CPRE em pacientes com CEP são pancreatite,
colangite, hemorragia, perfuração e piora da colestase com deterioração clínica
progressiva. A CPRE causa mais complicações quando é realizada nos pacientes com
colangite ou icterícia do que na investigação diagnóstica (14% vs. 2%). Pancreatite e
colangite pós-CPRE tem sido reportado em 5%-7% e 1 % dos pacientes,
respectivamente45.
Pacientes com suspeita de CEP submetidos a CPRE devem sempre estar em uso
de antibióticos para prevenir colangite ascendente3. Fatores preditivos para complicação
pós CPRE em pacientes com CEP incluem: cirrose, doença de Crohn, HAI, nível de
experiência do examinador, realização de papilotomia e dilatação biliar46. O surgimento
de sintomas novos ou piora dos sintomas pré-existentes em pacientes com CEP levanta a
hipótese de estenose dominante. Quando presentes, a hipótese de colangiocarcinoma deve
ser investigada. A utilização de escova citológica ou biópsia facilita o diagnóstico de
colangiocarcinoma.
Como opção de tratamento endoscópico das estenoses, temos as próteses e os
dilatadores (balões e sondas). Em estudo retrospectivo, o uso isolado da dilatação ou
associado ao uso de próteses (stents) melhorou a drenagem e reduziu os sintomas dos
pacientes com CEP47. Neste estudo, o uso combinado de dilatação e colocação de stent
foi associado a maior incidência de complicações, quando comparado ao uso isolado da
dilatação.
Nos pacientes com próteses, estas devem ser trocadas a cada 2-3 meses para evitar
obstrução e colangite. Alguns pacientes requerem até 12 meses para resolução das
estenoses. A principal desvantagem das próteses se dá pelo alto risco (50%) de obstrução
e subsequente colangite e sepse. O uso das próteses por um curto período de tempo
(média de 11 dias) tem sido defendido em alguns estudos48, com bons resultados em
relação a melhora clínica. Não há estudos randomizados e controlados comparando o uso
isolado de dilatação vs. stent.
Recomendações:
1. O tratamento endoscópico da CEP está indicado na presença de estenoses dominantes
sintomáticas. (I) Há melhora clínica e bioquímica em aproximadamente 80% dos
pacientes não cirróticos. (Classe IIa)
2. O tratamento endoscópico das estenoses pode ser feito com próteses (stents) e
dilatadores (balões e sondas). (Classe IIb) Não há estudos randomizados e controlados
comparando-se as duas formas de tratamento.
Tópico IV. Peculiaridades no Diagnóstico e Tratamento da CEP na Infância
Irene Kazue Miura (SP)
A CEP é incomum em crianças, com incidência menor que 20% do relatado em
adultos (0,23 casos/100.000 pessoas-ano). Existem cerca de 250 casos descritos nas
diversas casuísticas. Os escassos dados publicados na faixa pediátrica limitam o
desenvolvimento de recomendações baseadas em evidência sobre o diagnóstico e
tratamento dos pacientes com CEP 10,49.
As manifestações clínicas iniciais das crianças com CEP são similares às dos
adultos e outras doenças colestáticas: fadiga, dor abdominal, febre, perda de peso,
icterícia, prurido, hepatomegalia, ascite, hemorragia digestiva e esplenomegalia. Cerca de
20% dos pacientes são assintomáticos. Algumas características são peculiares à infância,
tais como retardo de crescimento e atraso da puberdade50,51.
A CEP em crianças não parece ser uma doença do adulto em estágio mais
precoce. Algumas doenças hereditárias e defeitos imunológicos que geralmente começam
na infância podem ter quadro clínico semelhante à CEP. Por exemplo, defeitos do gene
ABCB4 podem ser causa provável de CEP de pequenos ductos. A síndrome de
sobreposição HAI e CEP é significativamente mais frequente e o colangiocarcinoma
muito mais raro em crianças10,49,52. A CEP associada ao IgG4 elevado ainda não foi
relatada na infância50.
A suspeita clínica baseia-se nos achados clínicos e laboratoriais e o diagnóstico é
feito pelos achados histológicos e pela colangiografia. Causas secundárias devem ser
excluídas. A atividade da GGT é o marcador mais sensível de doença biliar, estando
alterada à época do diagnóstico em cerca de 97% das crianças com CEP. A FA elevada
pode estar associada ao crescimento ósseo10,49,50,51. A relação GGT/AST pode ser útil na
triagem de pacientes com síndrome de sobreposição HAI e CEP50. Em comparação com
os adultos, os níveis de aminotransferases tendem a ser maiores nas crianças e os de
bilirrubinas menores, porque as estenoses dominantes e colangiocarcinoma são menos
frequentes10, 49,50,51,53.
A biópsia hepática é importante em crianças, especialmente para o diagnóstico de
CEP de pequenos ductos ou de doença imunomediada associada. As alterações mais
características de CEP são edema e fibrose concêntrica periductal, com aspecto em casca
de cebola. Outros achados incluem proliferação ductular, inflamação periductal e graus e
tipos variáveis de inflamação portal e ductopenia10,49,50,51,53,54.
Os achados colangiográficos são semelhantes aos de adultos: irregularidade da
parede do ducto biliar, estenoses multifocais, dilatação focal, aspecto em colar de contas,
diminuição da arborização periférica. O comprometimento pode ser intra e extrahepático
(40-56%), intrahepático (14-50%)
ou extrahepático (2-15%). Cerca de 36% dos
pacientes com a árvore biliar normal apresentam CEP de pequenos ductos à biópsia
hepática10,49,50,51. A colangiografia por ressonância magnética é o exame de imagem de
primeira escolha, por ser não invasiva e ter menor risco de complicações. A CPRE pode
ser indicada quando a colangiografia por ressonância magnética não for diagnóstica
(fases precoces da CEP) ou quando houver necessidade de dilatação de estenoses
dominantes ou de pesquisa de colangiocarcinoma por escovação do colédoco para
citologia10, 49,50,51.
O risco de colangiocarcinoma é muito baixo na faixa etária pediátrica
10,50,54
. O
paciente mais jovem relatado tinha 14 anos de idade e apresentava colite ulcerativa de
longa duração50.
A associação de CEP com DII varia de 33% a 81%. Recomenda-se colonoscopia
em todo caso novo de CEP, mesmo naqueles assintomáticos. Se a colonoscopia inicial for
normal, repetir somente se surgirem sintomas gastrointestinais. A recomendação da
colonoscopia de vigilância é dificultada pelo reduzido risco de adenocarcinoma,
especialmente nos pacientes menores que 16 anos de idade 10,49,50.
Atualmente não há tratamento farmacológico que altere a progressão da doença e
melhore o prognóstico. O uso do UCDA, apesar do seu potencial em induzir melhora
bioquímica e histológica, requer estudos adicionais para determinar o seu benefício a
longo prazo
10,49,50,51,53,55
. Antibióticos, como por exemplo, vancomicina oral, estão em
investigação com alguns resultados promissores50,51,53,56.
Estenoses dominantes são menos comuns em crianças e podem ser tratadas com
dilatação com balão e/ou colocação de stent. Apesar dos riscos associados (pancreatite,
colangite aguda), a dilatação pode melhorar a sobrevida livre de transplante50,51.
Recomendações:
1. A CEP na infância é incomum. Dados publicados são escassos e não permitem ainda o
desenvolvimento de recomendações baseadas em evidências (Classe IIb).
2. Manifestações clínicas iniciais na criança são similares aos adultos. Entretanto, não
parece ser doença do adulto em estágios mais precoces (Classe IIb).
3. Biópsia hepática é importante na infância principalmente para diagnóstico diferencial
entre CEP de pequenos ductos e doença imunomediada (Classe IIa).
4. O risco de colangiocarcinoma na CEP da infância é baixo (Classe IIb).
5. Colonoscopia deve ser realizada em todo caso novo. Se for normal, repetir apenas se
houver sintomas gastrointestinais. Não deve ser indicada como rastreamento para câncer
colorretal (Classe IIa).
6. Não há tratamento farmacológico que altere a história natural da CEP na infância.
Estenoses dominantes são incomuns na infância. O tratamento endoscópico (dilatação
com sondas e/ou colocação de stent) pode melhorar a sobrevida livre de transplante
(Classe IIb).
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MÓDULO III: CIRROSE BILIAR PRIMARIA
Coordenadora: Cynthia Levy (EUA)
Tópico I. Formas de apresentação, quadro clínico e critérios diagnósticos
Michele Harriz (SP)
Patrícia Oliveira (SP)
Atualmente, mais da metade dos pacientes com CBP apresenta-se assintomática
ao diagnóstico. Na vigência de sintomas, fadiga e prurido são os mais descritos, presentes
em até 70% dos casos. A etiologia da fadiga é desconhecida, mas acredita-se que esteja
relacionada à disfunção autonômica. Os pacientes apresentam sonolência diurna e não
melhoram com o tratamento da doença. Na avaliação de pacientes com fadiga é preciso
excluir hipotireoidismo, insuficiência adrenal, anemia, distúrbios do sono e transtorno do
humor depressivo. O prurido é o sintoma mais específico da CBP. Ele pode ser localizado
ou difuso, mais grave durante a noite, e muitas vezes incapacitante interferindo na
qualidade de vida. Pode ocorrer meses ou anos antes da icterícia e geralmente apresenta
melhora com a progressão da doença. Algumas vezes, o prurido inicia-se na gestação e
persiste após o parto, diferente da colestase intra-hepática da gravidez, doença em o
prurido desaparece caracteristicamente após o parto. A patogênese do prurido parece ser
multifatorial, incluindo alterações na produção e excreção de sais biliares, alterações nos
metabólitos da progesterona e histamina, e aumento na concentração de opióides
endógenos. Recentemente, pesquisas indicam que os níveis de ácido lisofosfatídico e da
autotaxina lisofosfolipase, enzima produtora daquele ácido, estão elevadas e parecem
contribuir significativamente na patogênese do prurido.
A presença de sintomas se correlaciona com sobrevida média sem transplante de 5
a 8 anos, além do maior risco de desenvolvimento da hipertensão portal.
Aproximadamente 25% dos pacientes sintomáticos irão progredir para insuficiência
hepática em 10 anos.
14
Ao diagnóstico, 42% a 66% dos pacientes assintomáticos
apresentam doença em estádio histológico inicial (I e II) enquanto 82% dos sintomáticos
apresentam-na em estádio avançado (III e IV). Os pacientes sintomáticos parecem
progredir mais frequentemente para cirrose e suas complicações, além de demonstrarem
menor resposta ao tratamento com AUDC. 15
Entre as manifestações extra-hepáticas mais comuns, observamos a osteoporose,
hipercolesterolemia e a hiperpigmentação cutânea. Portadores de CBP em estádio
avançado apresentam risco aumentado de 5 vezes para desenvolvimento de osteoporose
quando comparados aos pacientes em estádio precoce.
Pacientes com CBP AAM negativo não exibem qualquer diferença quanto à
apresentação clínica ou progressão da doença quando comparados aos casos AAM
positivo. Os AAN estão presentes em 30-50% dos casos, e podem apresentar padrões
específicos para CBP. Anticorpos anti-gp210 e anti-p62, que exibem padrão à
imunofluorescência de envelope nuclear, são considerados marcadores de pior
prognóstico, pois associam-se à hepatite de interface e inflamação lobular mais graves e à
presença de ductopenia, o que resultaria em progressão mais frequente para insuficiência
hepática.16 Em contrapartida, o anticorpo anticentrômero, frequentemente encontrado na
esclerodermia, quando presente na CBP (o que ocorre em até 30% dos casos) pode ser
marcador de desenvolvimento de esclerodermia associada à CPB no futuro.17 Estudos
recentes vêm discutindo a presença do anticorpo anticentromérico como marcador
prognóstico, aparentemente relacionado com maior risco de desenvolvimento de
hipertensão portal e suas complicações. 16
A frequente associação da CBP com outras doenças autoimunes hepáticas ou
extra-hepáticas tem sido considerada uma das justificativas para classificar a CBP como
doença autoimune. Ocorrência de sobreposição com hepatite autoimune (CPB/HAI) tem
sido descrita na literatura em 2 a 20% dos casos de CBP. 18 A síndrome de sobreposição
está discutida em detalhes no tópico correspondente.
A síndrome sicca é a doença autoimune mais comum, presente em 60% a 80%
dos casos, e deve ser pesquisada com os testes de Schirmmer e Rosa Bengala após queixa
de xeroftalmia. A tireoidite de Hashimoto está presente em até 20% dos pacientes. A
esclerodermia/fenômeno de Raynaud também é frequente em associação a CBP, com
prevalência que pode variar de 3-50% em trabalhos mais antigos. Publicações
de
estudos epidemiológicos mais recentes mostraram que 8% dos pacientes portadores de
CBP apresentavam esclerodermia concomitantemente. Em contrapartida, os portadores
de esclerodermia apresentaram positividade para o AAM em 25% dos casos. Há risco
aumentado de Fenômeno de Raynaud em até 4 vezes quando comparado à população
geral, independentemente da associação com esclerodermia. A prevalência da artrite
reumatóide (AR) é de 1,8% a 5,6%, enquanto a prevalência do AAM na AR é de 18%. A
associação com polimialgia reumática tem sido descrita em alguns relatos de caso e lupus
eritematoso sistêmico ocorre em 2,7% a 7,5 % dos casos de CBP. Quadros autoimunes
endocrinológicos, com exceção a tireoidite de Hashimoto, como o diabetes melitus e a
doença de Addison são pouco comuns. Entre as doenças gastroenterológicas,
encontramos a doença celíaca, prevalente em 6% dos portadores de CBP, enquanto cerca
de 3% dos pacientes celíacos tem CBP. O rastreio da doença celíaca apenas é
recomendado em caso de suspeita clínica.19
A alta concordância em gêmeos monozigóticos (63%), a maior prevalência de
AAM em familiares de primeiro grau de pacientes com CBP, bem como a frequente
associação com outras doenças autoimunes no paciente e em familiares de primeiro grau
são sugestivos da participação do componente genético na fisiopatologia da CBP.20-22
Apesar do beneficio do rastreamento ainda não ter sido demonstrado, recomenda-se
checar a fosfatase alcalina sérica nos parentes de primeiro grau maiores que 18 anos, e se
houver alteração, investigar a presença de AAM.
A casuística do grupo de doenças autoimunes e colestáticas do HC-FMUSP é
composta de 246 pacientes com CBP diagnosticadas no período de 1995 a 2013. Para
ilustrar a apresentação da doença na população Brasileira, apresentamos um resumo dos
dados clínicos e laboratoriais relevantes na Tabela 3.
O número de diagnósticos de CBP tem aumentado progressivamente ao longo dos
anos, provavelmente em consequência do maior acesso populacional a testes bioquímicos
de rotina em que se evidenciam anormalidades das enzimas colestáticas, permitindo o
diagnóstico da doença, muitas vezes, em fase ainda assintomática. Nessa avaliação
inicial, propõe-se o seguinte algoritmo descrito na Figura 1.
Os critérios diagnósticos propostos classicamente pela AASLD são de fácil
aplicabilidade na prática clínica e devem ser adotados na avaliação inicial dos pacientes
em que haja suspeita de CBP. A presença de dois dos três critérios abaixo são suficientes
para o diagnóstico,1 incluindo evidências bioquímicas de colestase, com elevação
predominante de fosfatase alcalina (FA); presença de anticorpos antimitocôndria (AAM)
e análise histológica revelando a presença de colangite destrutiva não supurativa.
A pesquisa de AAM deve ser feita inicialmente por IFI em tecidos de roedores e
em células HEp-2, por ser método facilmente disponível e padronizado em nosso país.2
Este marcador está presente em cerca de 90-95% dos pacientes. A detecção do AAM em
pacientes sem manifestação clínica ou alteração laboratorial é considerada forte marcador
do desenvolvimento de CBP, o que ocorre em até 76% dos casos após até 10 anos da
detecção do mesmo.
Títulos de AAM inferiores a 1:80 podem estar presentes em indivíduos normais
(<1% da população geral), e, portanto, devem ser interpretados com cautela.2,3 Os AAM
podem estar presentes em outras condições (geralmente em baixos títulos) como lúpus
eritematoso sistêmico, síndrome do anticorpo antifosfolípide, anemias hemolíticas
autoimunes, doença hepática alcoólica e hepatite C.4 Sempre que necessária, a
confirmação por ELISA ou por immunoblotting deve ser feita, para detectar a presença
de anticorpos contra enzimas do complexo 2oxoácido desidrogenase, considerados
específicos de CBP, embora sua presença tenha sido descrita em outras situações, como
hepatite C e hepatite autoimune.5,6 A pesquisa desses anticorpos é particularmente útil em
casos de CBP AAM negativo. A pesquisa por ELISA ou imunoblotting dos marcadores
anti-gp210 e anti-sp100 (anti-PML ou anti-sp140) também é útil neste contexto, mas
deve ser feita em laboratórios especializados em centros terciários, considerando seu
custo e estrutura necessária para sua realização.
Além do AAM, deve-se pesquisar anticorpos antinucleares (AAN), detectados em
até metade dos pacientes. Os padrões nucleares tipo membrana nuclear (rim-like
membranous pattern), direcionado aos antígenos gp210 e p62, e o nuclear pontilhado com
pontos isolados (multiple nuclear dots), direcionado a várias proteínas, incluindo a sp-100
e proteína promielocítica, são exemplos de AAN considerados específicos para CBP.
Outro padrão que, embora não específico, pode ser encontrado na CBP é o centromérico.7
Esse padrão com frequência, mas nem sempre, está presente em portadores das
enfermidades esclerose sistêmica, síndrome de Sjögren ou com fenômeno de Raynaud
isolado. Portanto, a pesquisa dos padrões do AAN pode ser útil não só para detecção de
AAM, como também para diagnóstico de CBP AAM negativo. Além disso, a reatividade
de anticorpos anti-gp210 e anti-centrômero pode estar associada com progressão mais
rápida para falência hepática e hipertensão portal, portanto fornecendo informação
prognóstica.3,8
A colangite destrutiva não supurativa envolvendo os ductos biliares interlobulares
é típica, e um dos critérios diagnósticos de CBP. O infiltrado inflamatório é composto por
linfócitos, plasmócitos, macrófagos, eosinófilos e algumas vezes por granuloma
epitelióide. Quando essa lesão biliar é bastante exuberante, chamamos de lesão biliar
florida (“florid duct lesion”). Embora seja útil para avaliar prognóstico e tratamento, a
biópsia hepática não é necessária para o diagnóstico. A biópsia está indicada nos casos
em que a pesquisa de AAM é negativa ou com achados atípicos de CBP, como por
exemplo na suspeita de síndromes de sobreposição, ou ainda quando outras
possibilidades diagnósticas precisam ser descartadas (por exemplo: lesão hepática por
drogas, presença concomitante de esteatohepatite não-alcoólica, entre outros).
A avaliação histológica classifica a CBP em 4 estádios: Estádio I é caraterizado
por infiltrado inflamatório restrito ao espaço porta, com ou sem a colangite destrutiva não
supurativa descrita acima. O estádio II caracteriza-se pela presença de hepatite de
interface enquanto no estádio III há distorção da arquitetura hepática e presença de septos
de fibrose. Finalmente, no estádio IV observa-se cirrose, com nódulos de regeneração.
No entanto, o estadiamento da CBP não requer obrigatoriamente a análise histológica e
pode ser feito de forma não invasiva, quando estiver indicado.
Métodos não invasivos são promissores na avaliação e estadiamento de pacientes
com CBP, embora os estudos ainda sejam preliminares. Estudo recente buscou identificar
variáveis com valor prognóstico em 386 pacientes com CBP.9 Nesse estudo, o índice
APRI (AST/platelet ratio index) maior que 0,54 no momento da avaliação inicial
relacionou-se a maior risco de óbito ou transplante hepático (RR 2,4), independentemente
da resposta ao tratamento com AUDC. A elastografia (FibroScan™) está entre os
melhores métodos não invasivos para diagnóstico de estádios mais avançados de fibrose
na CBP, especialmente cirrose, com cut-off de 16.9 kPa.10 Em estudo comparativo, sua
performance foi melhor que a dos testes bioquímicos, e o aumento da rigidez hepática em
exames seriados se relacionou a maior frequência de descompensação clinica, morte ou
transplante hepático. Em outro estudo que incluiu 61 pacientes, a elastografia por ARFI
(acoustic radiation force impulse), apresentou áreas sob a curva ROC (AUROC) de 0,83,
0,93 e 0,9 para os estádios ≥II, ≥III, e IV respectivamente.11 Os valores de cut-off ideais
para as ondas de cisalhamento (shear wave velocity) foram 1,51 m/s, 1,79 m/s e 2,01 para
estádios ≥ II, III, e IV respectivamente.
Considerando a ocorrência por vezes precoce de varizes esofágicas na CBP, o
índice de Newcastle é outro meio não invasivo utilizado para predizer o risco de varizes
(AUROC 0.86), evitando endoscopias desnecessárias.12 O cálculo é simples, levando em
consideração valores de albumina, da fosfatase alcalina e das plaquetas e pode ser feito
pelo link http://www.uk-pbc.com/media/sites/researchwebsites/uk-pbc/pbc130328.html.
Alternativamente, podemos utilizar o índice prognóstico da Clínica Mayo (Mayo risk
score), em que com valores ≥ 4,5 indicam maior risco de varizes e a necessidade de
proceder exame endoscópico.13
Recomendações:
1) Deve-se utilizar os critérios da AASLD para avaliação inicial do pacientes com CBP
(Classe I) Pacientes com 2 dos 3 critérios abaixo preenchem critério para diagnostico de
CBP
•
Elevação crônica da fosfatase alcalina
•
Presença de anticorpos antimitocôndria
•
Biópsia hepática mostrando colangite destrutiva não supurativa
2) Quanto à avaliação sorológica:, títulos de AAM ≥ 1:80 são considerados significativos
(Classe I). Anticorpos contra enzimas do complexo 2 oxoácido desidrogenase devem ser
solicitados se o AAM não for reagente, ou quando os títulos forem < 1:80 ou se o padrão
não for típico (Classe I)
3) Pesquisa e caracterização dos padrões de AAN por IFI em células HEp-2 ou,
alternativamente, por immunoblotting ou ELISA para AAN específicos para CBP, deve
ser solicitada em pacientes soronegativos (Classe IIa)
4) Quanto à biópsia hepática, é recomendada em pacientes AAM negativos e/ou quando
houver suspeita de doenças hepáticas associadas (Classe I).
5) Métodos não invasivos para estadiamento de CBP estão em estudo e ainda não podem
ser recomendados de rotina (Classe IIb)
Tópico II. Tratamento com o ácido ursodesoxicólico
Cláudia Couto (MG)
Ácido ursodesoxicólico (AUDC), o epímero 7-b do acido quenodesoxicólico, é
um ácido biliar hidrofílico natural com menos propriedades hepatotóxicas, que tem sido
utilizado há mais de duas décadas para tratamento de pacientes com CBP. Seu efeito na
CBP
estaria
relacionado
às
suas
propriedades
citoprotetoras,
coleréticas,
imunomoduladoras e anti-inflamátorias. Atualmente, o AUDC é recomendado pelas
sociedades de hepatologia internacionais americana (AASLD) e europeia (EASL) como
tratamento inicial para pacientes com diagnóstico de CBP e elevação de enzimas
canaliculares (principalmente a FA), independentemente do estágio histológico da
doença. A recomendação baseia-se em vários estudos placebo controlados, análises
combinadas e estudos caso-controle de longo prazo.1,23
Recomenda-se AUDC 13-15
mg/kg/dia, administrado em dose única ou em dose dividida em até quatro vezes,
continuamente, para tratamento da CBP. Efeitos colaterais são mínimos e infrequentes,
havendo relatos de pequeno ganho de peso no primeiro ano de tratamento e efeitos
gastrointestinais menos importantes.
Estudos anteriores ao tratamento com AUDC mostraram sobrevida média livre de
transplante variando entre 10 a 15 anos em pacientes com CPB sem tratamento, sobrevida
esta que era mais baixa em relação à população geral pareada por sexo e idade. O
tratamento com AUDC reduz os níveis séricos de bilirrubinas, FA, GGT, colesterol total
e IgM.24,25 Verificou-se ainda retardo na progressão histológica da doença e retardo na
evolução para hipertensão portal com o uso de AUDC,26-28 embora não tenha sido
observado efeito no tratamento do prurido e fadiga. Análise combinada de três estudos
controlados que incluíram pacientes acompanhados por até 4 anos observou redução do
número de óbitos e aumento na sobrevida livre de transplante no grupo em tratamento.26
Esse benefício foi observado apenas em pacientes com fase avançada da doença,
caracterizada por BT maior que 1,4mg/dl. No entanto, devido a conhecida evolução lenta
da doença em fase inicial (5-10 anos), maior tempo de acompanhamento seria necessário
para se comprovar benefício do tratamento na sobrevida de pacientes em fase inicial.
Vários estudos observacionais de longo prazo realizados por diferentes grupos
demonstram que o uso de AUDC, especialmente em pacientes com doença em fases
histológicas iniciais e em pacientes com resposta bioquímica, está associado com
excelente sobrevida livre de transplante hepático.
24,29-32
Sugere-se também como
evidência adicional do benefício do uso do AUDC na CBP os números de pacientes
transplantados por CBP. Observa-se queda do números de indicações de transplante
hepático por CBP nos EUA e Europa após a utilização de AUDC em grande escala para
tratamento da CBP nas duas últimas décadas.33,34
Metanálises de estudos randomizados da biblioteca Cochrane têm questionado o
efeito do AUDC na sobrevida de pacientes com CBP. Na revisão de 2012, os estudos
avaliados permitem concluir que o AUDC parece melhorar os exames bioquímicos
hepáticos, a concentração sérica de bilirrubina e a histologia hepática. Benefícios
relacionados ao tratamento com AUDC na sobrevida geral ou na sobrevida livre de
transplante hepático não foram encontrados.35 Reitera-se que a grande maioria dos
estudos incluídos (15/16) apresenta alto risco de bias. Outras limitações da metanálise
são o relativo pequeno número de pacientes nos estudos incluídos, a heterogeneidade dos
estudos que incluíram diferentes doses de AUDC (incluindo doses sub-terapêuticas) e o
tempo de estudo médio de 24 (3-90) meses insuficiente para a avaliação de sobrevida de
uma doença com sobrevida média de 10 a 15 anos.
A resposta terapêutica ao AUDC deve ser avaliada principalmente por meio da
monitorização das enzimas canaliculares (FA).1,23,26 Cerca de 60% dos pacientes
apresenta resposta completa. Entre os pacientes que respondem ao tratamento, a melhora
bioquímica usualmente pode ser observada em 1 a 6 meses após inicio do tratamento,
ocorrendo na maioria dos casos nos primeiros 3 meses. A resposta típica caracteriza-se
por queda inicial rápida da FA, seguida por queda adicional mais lenta e progressiva.
Vários critérios para avaliação de resposta ao AUDC têm sido propostos e validados em
diferentes populações. Os principais critérios empregados na literatura estão descritos na
Tabela 4.37 Ademais, metanálise recém publicada que incluiu 15 estudos de coorte de
longo prazo, realizada pelo Global PBC Study Group incluindo 4845 pacientes, 1118
com desfecho final, verificou boa correlação entre FA e bilirrubina séricas e a sobrevida
livre de transplante.36 Quanto maior a redução dos níveis de FA após 1 ano de tratamento,
maior a sobrevida. Os autores consideram que a FA e bilirrubina total se comportam
como bons marcadores de desfecho final e podem ser utilizados na prática clínica.
Independentemente do critério de resposta empregado, cerca de 40% dos
pacientes apresenta resposta insatisfatória ao AUDC. Pacientes que mantém as alterações
bioquímicas persistentes a despeito do tratamento com AUDC e os que apresentam piora
histológica caracterizam o grupo de não respondedores. Estudos mostram que a ausência
de resposta caracteriza um grupo de pior prognóstico.28-30 Ductopenia, estágio histológico
III-IV e hepatite de interface moderada a grave, bilirrubina >1mg/dl, níveis de albumina
séricos baixos, gradiente de hipertensão portal
e Mayo risk score são fatores pré-
tratamento associados ao prognóstico durante o tratamento com o AUDC.27-30,32,36
Por ser caracteristicamente uma doença que acomete mulheres acima dos 40 anos,
a gravidez não é comum em pacientes após o diagnóstico de CBP. As séries de casos de
pacientes gestantes com CBP mostram que na maioria dos casos a doença se manteve
estável durante a gravidez, sendo comum a exacerbação bioquímica após o parto.38 O
prurido pode ser um sintoma de difícil manejo durante a gravidez. O tratamento com
AUDC parece ser seguro na gravidez (categoria B, pela FDA norte-americana) e durante
a amamentação. As séries de caso sugerem que uma gravidez bem sucedida pode ser uma
expectativa em pacientes com CBP. Como durante o uso do AUDC há aumento dos
níveis de ácido litocólico, sabidamente com embriotoxicidade, deve ser considerado a sua
não utilização durante o primeiro trimestre de gravidez.
Além do AUDC, outras drogas foram testadas para tratamento inicial da CBP e
existem vários estudos em andamento. No momento, porém, não existe evidência
suficiente na literatura para se recomendar o uso de outras drogas isoladamente ou
associadas ao AUDC para o tratamento inicial da CBP. Aumentar a dose de AUDC não
se mostrou uma alternativa e não deve ser tentado.
Recomendações:
1) Todos os pacientes com cirrose biliar primária e exames bioquímicos alterados,
incluindo
os
assintomáticos,
devem
receber
tratamento
inicial
com
ácido
ursodesoxicólico na dose de 13-15 mg/dia, uso contínuo (Classe I).
2) A resposta ao tratamento deve ser avaliada após 1 ano, considerando-se FA e
bilirrubina (Classe IIa).
3) Se necessário uso concomitante de quelantes de ácidos biliares, administrar o AUDC
duas a quatro horas antes ou depois do seu uso (Classe I).
Tópico III. Tratamento do paciente sem resposta ao AUDC
Cynthia Levy (EUA)
Ao avaliar o paciente sem resposta ao AUDC é importante certificar-se de que o
mesmo esteja seguindo a prescrição corretamente, e excluir a possibilidade de associação
com outras enfermidades, como doença celíaca, esteatohepatite ou síndrome
sobreposição com hepatite autoimune. Para tanto, pode ser necessária uma avaliação
serológica adicional e/ou biópsia hepática, a critério do hepatologista. O diagnóstico e
tratamento de síndrome de sobreposição com hepatite autoimune serão discutidos no
tópico correspondente.
A resposta bioquímica ao AUDC e ainda alguns métodos não invasivos para
estadiamento são utilizados para acompanhamento clínico dos pacientes com resposta
insatisfatória ao AUDC. Vários critérios, descritos acima, já foram propostos para
identificar pacientes com maior chance de progressão ao óbito ou transplante. Qual seria
o melhor critério entre os vários existentes para selecionar os pacientes com pior
prognóstico após início do tratamento com AUDC? Em estudo recente, o “Global PBC
Study Group”, composto de 15 centros norte-americanos e europeus, avaliou 2924
pacientes com CBP tratados com AUDC e acompanhados por um tempo médio de 7
anos, e concluiu que os critérios de Rotterdam e Paris I são os mais robustos no que se
refere à relação com sobrevida em 10 anos livre de transplante.39 No entanto, outros
critérios, como
Barcelona e Toronto,
também
mostraram
valor
prognóstico
independentemente dos critérios de Rotterdam e Paris I.
O mesmo grupo – Global PBC Study Group - mostrou ainda ao analisar um total
de 4845 pacientes, que tanto a FA quanto a bilirrubina apresentam valor prognóstico.36
Por exemplo, FA > 2 X limite superior da normalidade após 1 ano de tratamento com
AUDC se correlacionou com maior frequência de descompensação clínica, óbito ou
transplante hepático, com RR 2,49. A bilirrubina sérica acima de 1 mg/dL também se
correlacionou com pior sobrevida em 5, 10 ou 15 anos.
De enorme importância, o
estudo mostrou que a FA e bilirrubina podem ser usados como fatores prognósticos
independentemente das características do paciente (sexo e idade maior ou menor do que
45 anos), estádio histológico da doença (inicial ou avançado) e tratamento com AUDC
(tratados e não-tratados). Diferentemente da FA, a bilirrubina aumenta tardiamente,
quando a doença já progrediu para um estádio onde a função hepática está comprometida.
Esses critérios, portanto, são úteis para identificar pacientes com pior prognóstico e que
possam se beneficiar de terapias adjuvantes.
Apesar dos pacientes com resposta incompleta ao AUDC demonstrarem pior
sobrevida em longo prazo quando comparados aos que responderam com normalização
ou queda da FA maior do que 40%,29 os primeiros ainda apresentam sobrevida melhor do
que a prevista por índices prognósticos, como Mayo Risk Score. Portanto, deve-se
continuar com o uso de AUDC na dose recomendada de 13-15 mg/kg/dia. O uso de
penicilamina, azatioprina, talidomida, silimarina, colchicina e metotrexato não encontra
respaldo na literatura disponível. No entanto, o uso de corticosteroides, como a
budesonida, é controverso e será discutido abaixo.
A budesonida é um glicocorticoide não halogenado, absorvido no intestino
delgado. Em indivíduos saudáveis, 90% da dose administrada oralmente é metabolizada
em sua primeira passagem pelo fígado. Comparada à prednisolona, a budesonida é 15-20
vezes mais potente. Dois estudos randomizados, placebo-controlados, incluíram juntos
um total de 116 pacientes, e compararam os efeitos da combinação AUDC/budesonida
com AUDC/placebo.40,41 Os resultados sugerem que a adição de budesonida 6-9 mg/dia
leva a melhora histológica, tanto da inflamação quanto da fibrose, além de melhora dos
parâmetros bioquímicos, comparado a pacientes recebendo AUDC/placebo. No entanto,
esse beneficio parece se restringir a pacientes em estádio inicial de CBP (estádios I-II); o
uso de budesonida em pacientes com estádio IV CBP foi associado ao desenvolvimento
de trombose de veia porta, e deve ser evitado. Além disso, o uso prolongado de
budesonida também causa efeitos colaterais típicos dos corticosteroides, incluindo um
decréscimo na massa óssea.
Outros agentes em investigação incluem os fibratos e os agonistas do receptor
nuclear farnesoide X (FXR).
Os fibratos são agonistas do receptor nuclear PPAR-alpha, com propriedades antiinflamatórias e coleréticas. Vários estudos não controlados vêm mostrando melhora
significativa na FA sérica e diminuição do nível de IgM em pacientes com CBP e
resposta incompleta a AUDC ao se administrar fibratos.42-51 Nesses estudos, a dose de
fenofibrato varia entre 100 e 200 mg/dia, e a dose de bezafibrato foi 400 mg/dia. Uma
metanálise incluindo 6 estudos ditos randomizados, todos conduzidos no Japão, concluiu
que não há evidências neste momento para confirmar ou refutar um efeito benéfico de
bezafibrato em pacientes com CBP.52 Todos os estudos foram considerados com alto
risco de viés. Portanto, ainda não há estudo randomizado, placebo-controlado, e de boa
qualidade para corroborar o uso de fibratos na prática clinica.. É importante notar que
estudo recente no Japão buscou identificar fatores associados com resposta bioquímica
aos fibratos, e concluiu que a presença de atividade inflamatória acentuada, fibrose
estádio IV e ductopenia importante estavam associados a falta de resposta.53 Portanto,
fibratos também parecem ser mais eficazes em pacientes em estádio inicial de CBP
(estádios I e II). Efeitos colaterais atribuídos aos fibratos incluem refluxo esofagiano,
náusea, mialgia e até hepatite.
O ácido obeticólico é derivado sintético, e 100 vezes mais potente, do
quenodenoxicólico, agonista natural do receptor nuclear farnesoide X (FXR). Quando
ativado, esse receptor é responsável direto pela modulação da síntese, metabolismo e
excreção dos ácidos biliares. Em estudos de fase 2, pacientes com CBP e resposta
incompleta ao AUDC foram randomizados para receber ácido obeticólico ou placebo em
combinação com o AUDC.54,55 O grupo que recebeu ácido obeticólico demonstrou queda
significativa da FA sérica comparado ao grupo recebendo placebo. O prurido foi efeito
colateral importante, especialmente nos pacientes recebendo doses mais altas de ácido
obeticólico.
Recomendações
1) Deve-se avaliar a resposta bioquímica após um ano de tratamento com AUDC, a fim
de melhor determinar o prognóstico do paciente (Classe IIa).
2) Não há consenso quanto ao melhor conjunto de critérios de resposta ao AUDC.
Sugerimos usar uma combinação de bilirrubina ≤ 1 mg/dl e/ou FA ≤ 2X limite superior
da normalidade (Classe IIa).
3) Não há consenso quanto ao tratamento dos pacientes com resposta incompleta ao
AUDC. Recomenda-se reavaliar a aderência ao tratamento e considerar a possibilidade de
diagnósticos alternativos. O uso de budesonida pode ser considerado em pacientes com
CBP estádio I-II e resposta incompleta ao AUDC (Classe IIb).
4) Ainda não há evidência suficiente para recomendar o uso rotineiro de fibratos ou
agonistas FXR em pacientes com resposta incompleta ao AUDC (Classe IIb).
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MÓDULO IV. SOBREPOSIÇÃO DE HEPATITE AUTOIMUNE (HAI), CIRROSE
BILIAR PRIMÁRIA (CBP) E COLANGITE ESCLEROSANTE PRIMÁRIA (CEP)
Coordenador: Claudia Couto
Tópico I. Diagnóstico
Paulo Lisboa Bittencourt (BA)
As síndromes de sobreposição (SS) foram inicialmente descritas pelo achado em
um mesmo paciente de características típicas de mais de uma doença hepática autoimune
(DHAI). Estas SS podem se manifestar conjuntamente ao diagnóstico de DHAI ou
surgirem sequencialmente durante sua evolução. A maioria dos casos de SS descritos em
adultos ocorre entre CBP e HAI (HAI/CBP), enquanto que a SS de CEP e HAI
(HAI/CEP) é mais comumente encontrada em crianças. A sobreposição de CBP e CEP é
raramente relatada.1,2 As SS podem ser consideradas como: 1) apresentação sequencial de
duas doenças distintas, 2) presença concomitante de duas DHAI bem definidas, 3)
espectro contínuo e flutuante de alterações clínicas, laboratoriais e histológicas comuns a
mais de uma DHAI, 4) entidade bem definida e bem caracterizada de sobreposição entre
duas DHAI ou 5) presença de uma DHAI bem definida com características peculiares a
outras DHAI.1,3
A dificuldade na caracterização das SS é decorrente da ausência de critérios
diagnósticos uniformes que facilitem sua identificação; presença de várias designações
arbitrárias e imprecisas, tais como formas mistas e variantes, síndromes de imbricamento,
síndromes marginais e de sobreposição, incluindo ainda colangite autoimune e colangite
esclerosante autoimune (CEA), proposições recentes para denominar, respectivamente,
HAI/CBP e HAI/CEP.1,2 O termo colangite autoimune foi criado para caracterizar
pacientes com critérios clínicos, laboratoriais e histológicos de CBP sem AAM que
apresentassem AAN e resposta a imunossupressão (IS). Ele não é mais empregado por se
reconhecer atualmente que estes pacientes são apenas portadores de uma variante
sorológica da CBP. A adoção do termo CEA é controversa, sendo mais empregada para
descrever HAI/CEP em crianças.4 Por outro lado, as manifestações clínicas, laboratoriais
e histológicas das SS são muito variadas, sendo importante ressaltar que muitas das
características típicas de uma DHAI podem ser observadas em outra DHAI sem
caracterizar obrigatoriamente presença de SS (Tabela 5). Não existe agente etiológico ou
mecanismo patogênico peculiar nas SS, muito embora a predisposição genética ligada ao
HLA seja compartilhada na HAI e CEP.5,6 O impacto da presença destas manifestações
de SS de mais de uma DHAI na história natural da doença também não é bem conhecida,
mas tem sido descritas maior frequência de falência terapêutica com IS, maior risco de
progressão para cirrose hepática (CH), descompensação da CH, óbito e indicação de
transplante na HAI/CEP quando comparada a HAI.1-4,7 O prognóstico da HAI/CEP é
melhor do que aquele relacionado a CEP e pior do que aquele relacionado a HAI.2 Por
outro, alguns estudos demonstraram menor resposta ao AUDC, maior progressão da CH e
maior risco de descompensação da CH na HAI/CBP, quando comparada a CBP clássica.8
Mais de 350 casos de SS foram relatados na literatura médica incluindo: 1-4,7
1) Pacientes com critérios de HAI que apresentavam a) perfil bioquímico colestático
ou misto, b) elevação de IgM, c) lesão biliar ou granulomas, d) ausência de
marcadores sorológicos e/ou presença de AAM ou anti-M2, e) ausência de
resposta ao tratamento imunossupressor, f) associação com doença inflamatória
intestinal (DII), g) achados colangiográficos compatíveis ou sugestivos de CEP.
2) Pacientes com critérios de CBP que exibiam a) elevação desproporcional de
aminotransferases acima de 5 vezes o valor normal, b) elevação de IgG, c)
ausência de AAM e/ou anti-M2, d) presença de AAN e/ou AAML, e) atividade
histológica portal e lobular proeminentes ou achados típicos de HAI, f) ausência
de resposta ao AUDC e g) resposta ao tratamento com IS.
3) Pacientes com critérios de CEP ou colangite esclerosante de pequenos ductos que
tinham: a) elevação desproporcional de aminotransferases, b) presença de AAN
e/ou AAML, c) atividade histológica portal e lobular proeminentes ou achados
típicos de HAI, d) granulomas e e) resposta a IS.
Vários estudos tentaram caracterizar a presença de HAI/CBP usando critérios
descritivos, incluindo os critérios de Paris (Tabela 6)7 e os critérios originais, revisados e
simplificados do International Autoimmune Hepatitis Study Group (IAIHG).2 Nestes
relatos, HAI/CBP foi identificada em 1%-11%, 7%, 3%-25% e 6% dos pacientes com
diagnóstico inicial de HAI ou CBP empregando, respectivamente, os critérios de Paris e
os critérios originais, revisados e simplificados do IAIHG.7 Empregando os critérios
revisados do IAIHG, foi reconhecida a presença de HAI/CEP em 7,4-14% dos pacientes
com CEP.2 Por outro lado, achados colangiográficos de CEP foram encontrados em 49%
das crianças com HAI e em apenas 1,7%-10% dos adultos com a doença.4,9,10 Devido a
dificuldade em se estabelecer critérios diagnósticos padronizados na literatura, a maioria
dos autores prefere não considerar a SS como uma entidade nosológica distinta.
Recentemente, o IAIHG recomendou que o diagnóstico de SS, não seja baseado no
emprego dos critérios propostos para diagnóstico de HAI e que sempre seja enfatizando a
DHAI preponderante no paciente adicionando-se ao diagnóstico principal de HAI, CBP,
CEP ou colangite esclerosante de pequenos ductos, a presença e características da doença
secundária que esteja em sobreposição com a principal.2 Os aspectos histológicos e
colangiográficos são importantes para a caracterização da HAI com características de
CEP ou vice e versa. Por outro lado, elevação desproporcional de aminotransferases > 5
vezes o valor normal e presença de hepatite de interface são importantes para caracterizar
CBP com características de HAI. Os critérios de Paris (Tabela 6) foram considerados
pela European Association for the Study of the Liver (EASL) como de alta acurácia para
diagnóstico de SS de HAI e CBP, sendo recomendado sempre considerar evidência
histológica de hepatite de interface para caracterizar HAI com características de CBP ou
vice e versa.3
Recomendações:
1) Doenças autoimunes do fígado devem ser categorizadas de acordo com suas
características predominantes como HAI, CBP, CEP e colangite esclerosante de
pequenos ductos. Síndromes de sobreposição não devem ser consideradas
entidades diagnósticas distintas uma vez que as manifestações clínicas,
laboratoriais e histológicas das SS são muito variadas e muitas das características
típicas de uma DHAI podem ser observadas em outra DHAI sem caracterizar
obrigatoriamente presença de SS (Classe IIb).
2) .Na presença, em um mesmo indivíduo, de características clínicas, laboratoriais,
histológicas e colangiográficas relevantes de mais doença autoimune, deve-se
acrescentar ao diagnóstico da doença autoimune preponderante a presença das
características de outra doença (Classe IIb).
3) Critérios de pontuação do IAIHG não devem ser empregados para categorizar
subgrupos de pacientes com HAI/CEP e HAI/CBP (Classe IIa).
4) O manejo dos pacientes com HAI com características de CEP, e vice e versa, e
HAI com características de CBP e, vice e versa, deve ser conduzido
preferencialmente em centros de referencia com expertise para diagnóstico e
tratamento dessas síndromes (Classe IIb)
5) Os critérios de Paris podem ser úteis para caracterização de HAI/CBP, mas não
estão suficientemente validados para aplicação diagnóstica rotineira (Classe IIb).
Tópico II. Tratamento
Alberto Queiroz Farias
Imunossupressão com corticosteróides (prednisona ou budesonida) isoladamente
ou preferencialmente associado à azatioprina é o tratamento-padrão para a HAI. O
AUDC, por outro lado, é recomendado para a CBP, visando reduzir a progressão da
doença, tendo impacto na sobrevida livre de transplante de fígado. O uso de AUDC para
a CEP é controverso, mas foi associado a melhora bioquímica da doença em doses
convencionais (13-15 mg/kg/dia) e elevadas (17-23 mg/kg/dia) e a efeitos adversos com
maior risco de descompensação da doença e menor sobrevida no uso de doses ainda mais
elevadas (28-30 mg/kg/dia).7,11 Não existem estudos randomizados bem conduzidos na
literatura que tenham incluído um número significativo de pacientes bem caracterizados
com HAI/CBP e HAI/CEP. É importante também ressaltar que os critérios diagnósticos
para definição de SS e os parâmetros referentes a resposta terapêutica nestes estudos não
foram padronizados. Alguns estudos retrospectivos e relatos de caso avaliaram
tratamento da HAI/CBP e HAI/CEP com AUDC, IS ou AUDC associado a IS
(AUDC+IS). A maioria relatou melhora bioquímica com uso de AUDC+IS.2,7 Estudos
da Alemanha, Japão e Reino Unido7,12,13 incluindo 58 pacientes com HAI/CBP, que
foram tratados com AUDC+IS, descreveram resposta bioquímica na maioria dos
pacientes tratados. Estudo francês avaliando tratamento de 17 pacientes com HAI/CBP
tratados com AUDC (n=11) ou AUDC+IS (n=6) seguidos por 7,3 anos, descreveu
melhora bioquímica mais frequente e redução significante de progressão da fibrose no
grupo que recebeu AUDC+IS. Resultados diferentes foram relatados em outro estudo15
que não observou diferença na resposta ao AUDC nos pacientes com HAI/CBP e CBP.
Meta-análise recente envolvendo sete estudos relatou maior resposta bioquímica e
histológica no grupo de pacientes tratados com AUDC+IS quando comparados aqueles
tratados apenas com AUDC.16 O IAIHSG recomenda individualizar o tratamento dos
pacientes com CBP com características de HAI ou vice e versa.2 O uso de AUDC pode
ser associado ao emprego de corticoides com ou sem azatioprina para o tratamento destes
pacientes. Alternativamente, pode-se iniciar tratamento com AUDC, considerando a
adição da IS nos casos de resposta não satisfatória.2,8 Relatos de caso de resposta
bioquímica com uso de ciclosporina ou micofenolato de mofetil, em substituição a
azatioprina, já foram descritos para pacientes refratários a IS convencional.2,8
O tratamento da HAI/CEP com IS ou AUDC+IS foi associado a melhora
bioquímica em vários casuísticas e relatos de casos,2,11 com maior frequência de resposta
sendo observada em pacientes pediátricos.4 Pequenas casuísticas da Holanda (n=9) e
Itália (n=7) relataram melhora bioquímica nos pacientes com HAI/CEP tratados com IS
ou AUDC+IS.17,18 Estudos subsequentes do Reino Unido e Suécia descreveram reposta
bioquímica, respectivamente, em 14/16 e 16/24 pacientes tratados com IS.7,19 Estudo
alemão subsequente20 também demonstrou melhora bioquímica com IS associada ou não
ao AUDC na maioria dos pacientes com HAI/CEP, mas progressão da doença para
cirrose hepática, a despeito da resposta, foi documentada em 75% dos casos no intervalo
médio de 12 anos. Em crianças, a resposta ao tratamento com AUDC+IS foi melhor do
que aquela relatada para adultos com resposta bioquímica observada em 23/27 pacientes
tratados.4
O IAIHG recomenda individualizar o tratamento dos pacientes com HAI com
características de CEP ou vice e versa.2 O uso de corticoides com ou sem azatioprina
deve ser considerado para o tratamento destes pacientes. O consenso da EASL
recomenda associação de tratamento com AUDC,3 diferentemente do consenso
americano que não indica uso do AUDC para CEP ou HAI/CEP. 2,11
Recomendações:
1) Pacientes com CEP e CBP com características de HAI devem ser considerados
para tratamento imunossupressor (Classe IIb)
2) Pacientes com HAI com características de CBP podem se beneficiar do uso
combinado de AUDC e de tratamento imunossupressor (Classe IIb).
3) A adição de AUDC, em doses convencionais, a IS em pacientes com HAI com
características de CEP pode ser aventado, mas os dados são ainda mais escassos
quando comparados com aqueles disponíveis para a HAI com características de
CBP.
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MODULO V. COMPLICAÇÕES DA COLESTASE
Coordenador: Paulo L Bittencourt (BA)
Tópico I. Prurido
Liana Codes (BA)
O prurido é uma manifestação sensorial que pode ocorrer em diversas
enfermidades de causa endócrina, metabólica, hepatobiliar, neoplásica e infecciosa.
Nas doenças hepatobiliares, o prurido é particularmente associado ás doenças
colestáticas. Na colestase, ocorre uma redução na formação ou no fluxo da bile que
pode ocorrer no hepatócito (colestase hepatocelular), nos ductos biliares
interlobulares (colestase colangiocelular) e nos ductos biliares intrahepáticos ou
extrahepáticos (colestase obstrutiva)
A prevalência do prurido nas diversas doenças hepáticas colestáticas varia
consideravelmente. O prurido é o principal sintoma da colestase intra-hepática da
gravidez (CIHG), ocorre em 70%-80% dos pacientes com CBP e CEP, diminuindo de
frequência com a progressão da doença, e em 16%-45% das colestases obstrutivas
por cálculo ou tumor.1 O prurido pode ser leve e tolerável, mas pode também
reduzir de forma dramática a qualidade de vida do paciente, gerando privação do
sono, fadiga, sintomas depressivos e até ideação suicida. O prurido na colestase
exibe um ritmo circadiano, com maior intensidade no período vespertino e noturno.
Ele habitualmente é generalizado, mas pode ter distribuição específica nos
membros, palmas e plantas. A pele não apresenta lesões primárias, mas escoriações
e prurigo nodularis podem ser vistos. A dor desencadeada pelo ato de coçar de
forma vigorosa se associa ao alívio do prurido. Nas mulheres, o prurido se exacerba
na fase pré-menstrual e no final da gravidez.
O mecanismo fisiopatogênico do prurido colestático ainda não é bem
definido. Estudos recentes mostraram que o prurido e a dor são transmitidos por
vias aferentes distintas. Substâncias pruritogênicas se ligam a vários receptores nas
terminações nervosas na pele. Receptores das famílias da histamina, PAR2, IL-31,
TRP, Mrg, bem como o ácido lisofosfatídico (ALP) estão envolvidos na patogênese do
prurido. Descobertas recentes indicam que o ALP, um potente ativador neuronal,
bem como a autotaxina (ATX), enzima que forma o ALP, são elementos chave na
patogênese do prurido na colestase. Sais biliares, histamina, μ-opióides e serotonina
têm sido também implicados na patogênese do prurido colestático, sem nenhuma
correlação definida entre seus níveis séricos e a intensidade do prurido. A atividade
sérica da ATX, por outro lado, se correlaciona com a intensidade do prurido e com
resposta ao tratamento em pacientes com prurido colestático, mas não com outras
formas de prurido.1-3
Opções terapêuticas para o prurido na colestase são limitadas a poucos
estudos baseados em evidências.3,4 Intervenções devem primariamente focar no
tratamento da doença de base, o que muitas vezes leva a melhora do prurido. Então,
o racional terapêutico baseia-se nos seguintes passos:
1) Remover o pruritogênio da circulação enterohepática com resinas de troca
não absorvíveis como a colestiramina ou o colestipol, na dose de 4 g para a
colestiramina 1-4 vezes ao dia. Resinas devem ser dadas com intervalos de até 4
horas de quaisquer outras medicações e, durante seu uso, níveis séricos de
vitaminas lipossolúveis devem ser monitorizados.
2) Modificar o metabolismo dos possíveis pruritogênios no fígado ou
intestino com indutores enzimáticos como rifampicina. Esta droga, considerada
como tratamento de segunda linha, pode ser iniciada na dose de 150 mg/dia, com
dose máxima de 600 mg/dia. Enzimas hepáticas devem ser monitoradas pelo risco
de hepatotoxidade, que é observado em até 12% dos casos
3) Modificar a percepção da dor e/ou prurido com antagonistas opióides e
inibidores seletivos de recaptação da serotonina como o naltrexone e a sertralina. O
naltrexone deve ser considerado como terapia de terceira linha, iniciando-se com
posologia de 12.5 mg/dia até dose máxima de 50 mg/dia, sendo habitualmente
indicada após documentação da falta de eficácia ou intolerância às doses máximas
de colestiramina e rifampicina. A sertralina pode ser usada em pacientes resistentes
aos tratamentos mencionados acima, na dose máxima de 100 mg/dia;
4) Remover os possíveis pruritogênios da circulação através de métodos
invasivos como drenagem nasobiliar ou biliar externa, plasmaférese ou diálise com
albumina. As abordagens invasivas devem ser consideradas em pacientes nãoresponsivos ou com colestases familiares. Não há evidência que suporte o uso do
AUDC para alívio do prurido nas doenças colestáticas, com exceção da CIHG, onde a
droga se torna o agente de escolha para tratamento inicial. O uso de AUDC também
pode ser considerado para tratamento da colestase intra-hepática familiar
progressiva (PFIC) 1, 2 e 3. Derivação biliar externa, antes da indicação de
transplante de fígado, deve ser aventada para o tratamento de casos refratários de
PFIC 1 e 2. Transplante de fígado deve ser considerado na PFIC 3 na ausência de
resposta ao AUDC. O prurido na colestase intrahepática recorrente benigna (BRIC)
pode ser revertido com uso de rifampicina associada ou não a colestiramina.4
O uso dos antihistamínicos para prurido não é recomendado pela falta de
eficácia estabelecida.
A utilização de escala visual análoga (EVA) pode ser útil na quantificação do
prurido e na avaliação da resposta terapêutica: 0 a 3 - prurido leve , 4 a 8 prurido
moderado, 9 a 10 prurido intenso.5 A escala 5-D pruritus é também um instrumento
confiável para quantificar o prurido crônico, tendo forte correlação com EVA,
podendo ser empregada para avaliação do prurido na colestase. 6
Colestiramina, rifampicina, naltrexone e sertralina são drogas recomendadas
pelos Guidelines europeus4 e norte-americanos,7 e devem ser prescritos de forma
escalonada para o controle do prurido colestático. Pacientes não responsivos a estas
medidas devem ser considerados como refratários ao tratamento. Eles podem ser
submetidos a terapias experimentais, caso disponíveis, incluindo: ondansetrona (424 mg/dia), fenobarbital (2-5 mg/kg/dia), propofol (10-15 mg IV em bolus, 1
mg/kg/hora), lidocaína (100 mg/dia), fototerapia UVB, diálise com albumina
extracorpórea, plasmaférese e drenagem nasobiliar. O transplante de fígado é
considerado como ultima opção terapêutica, quando outras intervenções possíveis
foram ineficazes ou indisponíveis.2,7,8,9
A opção do transplante de fígado suscita discussões em relação à escassez de
órgãos e prioridades para alocação do fígado. Casos refratários de prurido devem
ser submetidos de acordo com a legislação brasileira a Câmara Técnica Nacional
para avaliação de situação especial, a exemplo do que ocorre para o carcinoma
hepatocelular, ascite refratária e casos selecionados de colangite de repetição e
encefalopatia.
Recomendações
1) Prurido é frequentemente observado nas doenças colestáticas do fígado,
tendendo a diminuir ou desaparecer com a progressão da doença para cirrose
hepática. (Classe I)
2) O tratamento do prurido deve ser escalonado com medicamentos de 1a linha:
colestiramina (4-16 g/dia), 2a linha: rifampicina (150-600 mg/dia), 3a linha
naltrexone (12,5-50 mg/dia) e 4a linha: sertralina (50-100 mg/dia). (Classe IIIa)
3) Prurido refratário deve ser considerado na ausência de resposta objetiva com
as doses máximas de colestiramina, rifampicina, naltrexone e sertralina.
(Classe I)
4) Uso de antihistamínicos e AUDC não pode ser recomendado para tratamento
de prurido de forma geral, mas o AUDC pode ser benéfico para a CIHG e
casos selecionados de PFIC. (Classe I )
5) Transplante de fígado deve ser considerado em casos de prurido refratário
associado a redução importante de qualidade de vida, na indisponibilidade ou
ausência de resposta ao tratamento com outros agentes farmacológicos ou
intervenções experimentais. (Classe IIb)
Tópico II. Fadiga e hipercolesterolemia
Edmundo Lopes (PE)
Fadiga é sintoma comum na prática clínica, sobretudo em pacientes com
colestase, particularmente nos portadores de CBP. Estima-se que 40%-80% dos
pacientes com CBP tenham fadiga, sendo que metade deles acredita que a fadiga seja
o principal sintoma da doença. 9,11 Atualmente, alguns autores consideram a CBP
uma doença sistêmica, uma vez que os mecanismos fisiopatológicos da fadiga
incluem alterações degenerativas do sistema nervoso central que regulam o sono e
as funções autonômicas, além da disfunção mitocondrial muscular, que aumenta o
metabolismo anaeróbico. A intensidade da fadiga não guarda correlação com a
gravidade da doença hepática. Sua avaliação e tratamento em pacientes com
colestase são complexos. Inicialmente, faz-se necessário afastar outras causas de
fadiga, tais como: depressão, anemia, hipotireoidismo, insuficiência adrenal, uso de
medicamentos
antidepressivos,
antihistamínicos,
antihipertensivos
e
betabloqueadores.4-6 Cerca de 40% dos pacientes com CBP ou CEP apresentam
sintomas de depressão, embora não apresentem síndrome depressiva de acordo
com os questionários psiquiátricos. Muitas vezes, a fadiga não melhora com o
tratamento da depressão.12 Outras vezes, a fadiga está associada à sonolência,
podendo ser manifestação do hipotireoidismo, encontrado em 20% dos pacientes
com CBP. 13 O tratamento da fadiga associada à colestase é desafiador, pois não foi
demonstrada melhora dos escores de fadiga com o uso do AUDC, antidepressivos e
ondansetrona. Algumas séries de casos têm demonstrado melhora efetiva dos
escores de fadiga com o uso de modafinil, droga usada no tratamento da
narcolepsia. O uso do modafinil (100-200 mg/dia) em 42 pacientes com CBP e
fadiga grave revelou a melhora dos sintomas em 74% deles nos primeiros 3 dias de
tratamento.14 Estudos randomizados são necessários antes da recomendação
rotineira do seu uso. Medidas de suporte incluindo intervalos frequentes de
repouso, adequação dos períodos de sono com tratamento adequado do prurido e
abstinência de cafeína no período vespertino, além de suporte psicológico ou
psicoterápico podem melhorar a qualidade de vida do paciente. O transplante de
fígado pode ser indicado para tratamento da fadiga incapacitante, apesar de não se
associar de maneira inequívoca com a resolução pós-operatória da fadiga. Estudo
recente incluindo 49 portadores de CBP com fadiga, submetidos a transplante
hepático, demonstrou redução global dos escores de fadiga nos pacientes
transplantados. No entanto, metade dos pacientes persistiram com grau moderado a
grave de fadiga após 2 anos de evolução pós-operatória.15
Os níveis séricos de colesterol total (CT) estão elevados na maioria dos
pacientes com doenças colestáticas, particularmente CBP, incluindo os níveis de LDL
e HDL-colesterol, com redução subsequente do CT e do LDL-colesterol com a
progressão da doença para cirrose.16 O mecanismo da hiperlipidemia nas doenças
colestáticas é diferente daquele observado em outras dislipidemias, uma vez que na
colestase ocorre acúmulo de lipoproteína X.17,18 As principais manifestações clínicas
da hiperlipidemia na colestase são os xantelasmas e xantomas. Na ausência de
outros fatores de risco cardiovasculares, não está confirmado maior risco de
aterosclerose e doença cardiovascular cerebral ou coronariana nos pacientes com
doenças colestáticas e hiperlipidemia.6,16,17
Embora as estatinas tenham potencial para hepatotoxidade, seu emprego é
considerado seguro para tratamento da hipercolesterolemia em pacientes com
doenças do fígado e colestase. Estudo prospectivo, controlado, randomizado e
duplo-cego (RCT) avaliou uso de pravastatina em pacientes com NASH, hepatite C e
indivíduos sem doenças hepáticas. Não foram observadas diferenças nos níveis das
aminotransferases entre os grupos, revelando segurança no uso da droga mesmo
nos pacientes com alterações prévias dos níveis enzimáticos.18 Mais recentemente,
outro RCT (19), avaliou o uso de sinvastatina vs. placebo em pacientes com CBP. Os
autores observaram redução dos níveis séricos de colesterol total e de LDL naqueles
que receberam a sinvastatina e não identificaram evidências de hepatotoxicidade
relacionada a droga. A questão que se levanta para o uso das estatinas em pacientes
com colestase e hipercolesterolemia é que ainda não está estabelecido se os riscos
de complicações cardiovasculares estão realmente aumentados nestes pacientes.6
Por outro lado, pacientes com colestase com outros fatores de risco para doenças
cardiovasculares podem se beneficiar com o uso de agentes hipolipemiantes,
incluindo estatinas.
Recomendações
1) Fadiga é frequentemente encontrada em pacientes com doenças colestáticas
crônicas, particularmente CBP (Classe I)
2) Diagnóstico diferencial com depressão, anemia, hipotireoidismo e uso de
drogas indutoras de fadiga tais como antihistamínicos, antihipertensivos,
antidepressivos e betabloqueadores deve ser excluído em todo paciente com
suspeita de fadiga associada à colestase (Classe IIa)
3) Não existe tratamento aprovado para fadiga. Transplante de fígado pode ser
considerado nos casos graves e incapacitantes, principalmente nos portadores
de CBP (IIb)
4) Intervalos frequentes para repouso frequente, adequação dos períodos de sono
evitando uso de cafeína no período vespertino e suporte psicológico são
medidas importantes no manejo da fadiga (Classe IIa)
5) Hiperlipidemia com elevação do colesterol total (CT) e LDL-colesterol são
frequentes em portadores de doenças colestáticas, principalmente CBP (Classe
I)
6) Não existem dados que demonstrem maior risco de aterosclerose e eventos
cardiovasculares em pacientes com colestase crônica e hiperlipidemia (Classe
IIb)
7) Não existem dados para recomendar tratamento destes pacientes com drogas
hipolipemiantes para redução de risco cardiovascular na ausência de outros
fatores de risco para aterosclerose (Classe IIb)
8) Caso o tratamento seja necessário, o uso de drogas hipolipemiantes, incluindo
estatinas, é seguro e eficaz para redução dos níveis de CT e LDL-colesterol
(Classe I)
Tópico III. Osteoporose e osteopenia
Luciana Lofêgo Gonçalves
A prevalência de osteoporose e fraturas na CBP é maior que a observada em
outras doenças hepáticas, variando de 20%-37% e 13%-22% respectivamente. A
prevalência de osteoporose e fraturas é menos estudada na CEP, sendo estimada em
torno de 15% e 6% respectivamente.20
Por outro lado, o risco de osteopenia e fraturas aumenta ainda mais após o
transplante de fígado. A maior parte dos pacientes apresenta uma rápida perda
óssea nos primeiros 3 a 6 meses após o transplante, com recuperação dos valores
pré-transplante após 2 anos. 21 Uma pequena redução na densidade mineral óssea
(DMO) após o transplante é suficiente para aumentar o risco de fratura, que tem
uma incidência de 25% a 35% no primeiro ano após o transplante. 22 A perda óssea
observada nos primeiros meses após o transplante é decorrente principalmente das
altas doses de corticosteróides e também de outros imunossupressores, tais como
tacrolimo e ciclosporina.
A densitometria óssea é o teste padrão-ouro para o diagnóstico de
osteoporose e osteopenia. Deve ser realizada nos pacientes com história prévia de
fraturas espontâneas, no período pré- e pós-operatório do transplante de fígado e
nos pacientes com HAI que fazem uso crônico de corticosteróides em doses maiores
que 5 mg/dia de prednisona. Além dessas indicações, a densitometria deve ser
realizada em todos os pacientes com CBP e CEP, assim como nos pacientes com
cirrose hepática e colestase crônica, independente da etiologia que apresentem um
fator de risco adicional para osteoporose, tais como tabagismo, etilismo,
hipogonadismo, amenorréia secundária ou baixo índice de massa corpórea.20-24 Uma
nova densitometria óssea deve ser realizada a cada 2 ou 3 anos se o exame inicial
for normal. Reavaliação anual é necessária nos pacientes com cirrose hepática
avançada, no pós-transplante e naqueles que iniciaram recentemente o uso de
corticosteróides em mais doses elevadas. 20,23
O paciente com osteopenia ou osteoporose deve ser orientado a suspender o
consumo de álcool e tabaco e evitar uso excessivo de café. A prática de exercício
físico regular deve ser incentivada e a dose de corticosteróides deve ser reduzida,
sempre que possível. Uma dieta balanceada rica em cálcio e vitamina D é
recomendada. Todos pacientes com doença hepática crônica e risco para doença
óssea devem receber suplementação de cálcio (1000-1500 mg/dia) e vitamina D
(400-800 IU/dia), independentemente dos resultados da DMO. Na presença de
deficiência de vitamina D, os níveis devem ser corrigidos pela administração de
doses maiores de vitamina D (50.000 UI por semana por 8 semanas) e mantidos
acima de 25-30 ng/ml. Especial atenção deve ser dada a pacientes que utilizam
colestiramina, pois sua administração reduz a absorção intestinal de vitamina D. 23
O tratamento específico da osteoporose com uso de bisfosfonatos está
indicado nos pacientes com osteoporose, nos pacientes com evidência de fraturas
espontâneas ou naqueles que fazem uso prolongado de corticosteróides. Pacientes
com colestase crônica que apresentem osteopenia com um T escore <-1,5 também
devem receber terapia específica. Os bisfosfonatos também estão indicados para
prevenção da perda óssea pós transplante, devendo ser iniciados antes ou
imediatamente após o procedimento.23 Os trabalhos que avaliaram o uso de
bisfosfonatos em pacientes com CBP mostraram benefício desses agentes em
aumentar a massa óssea, mas não demonstraram redução na incidência de faturas.
Alendronato e ibandronato apresentam resultados semelhantes na melhora da DMO
e no perfil de segurança, porém um estudo recente24 mostrou melhor adesão ao
tratamento com o uso de ibandronato na dose de 150 mg/mês.
O uso de pamidronato, administrado por via endovenosa, no pós-transplante
hepático mostra resultados contraditórios em relação a prevenção da perda óssea e
redução do risco de fraturas; já o alendronato mostrou benefício em prevenir a
perda óssea pós-transplante, porém não houve impacto na redução das fraturas. 20 A
administração do ácido zoledrônico25,26 na dose de 4 mg, por via endovenosa, a cada
3 meses foi eficaz em prevenir a perda óssea no primeiro ano após transplante e em
reduzir a incidência de fraturas. Recentemente o uso do ibandronato, 27,28 por via
oral ou endovenosa, foi avaliado no pós-transplante com resultados favoráveis na
melhora da DMO e na redução do risco de fraturas.
Recomendações
1) A densitometria óssea é o teste padrão ouro para o diagnóstico de osteoporose e
osteopenia e deve ser realizada nos pacientes com história prévia de fraturas
espontâneas; uso crônico de corticosteróides; com diagnóstico de CBP ou CEP;
em avaliação para transplante de fígado e no pós-operatório do transplante; e com
cirrose hepática ou colestase crônica, independente da etiologia, na presença de
um fator de risco adicional para osteoporose, tais como tabagismo, etilismo,
hipogonadismo, amenorréia secundária ou baixo IMC (Classe I).
2) A densitometria óssea deve ser repetida a cada 2 ou 3 anos se o exame inicial for
normal. Reavaliações anuais são necessárias nos pacientes com cirrose hepática
avançada, no pós-operatório do transplante de fígado e naqueles pacientes que
iniciaram recentemente o uso de corticosteróides em doses elevadas (Classe I).
3) A abordagem da osteopenia ou osteoporose deve incluir modificação estilo de
vida, com abstinência do consumo de álcool e tabaco e do uso excessivo de café,
além de atividade física regular e dieta balanceada rica em cálcio e vitamina D.
4) Suplementação de cálcio (1000-1500 mg/dia) e vitamina D (400-800 IU/dia),
deve ser considerada, independente da densidade mineral óssea (DMO) (Classe
IIa)
5) O uso de bisfosfonatos deve ser considerado na presença de osteoporose ( T
score<-2,5), fraturas espontâneas, uso prolongado de corticosteróides, colestase
crônica com T escore < -1,5 e no pré- e pós-operatório do transplante hepático
(Classe IIa).
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MÓDULO VI. SITUAÇÕES ESPECIAIS
Coordenadora: Debora Raquel Benedita Terrabuio (SP)
Tópico I. Colangite de repetição
Janaina Luz Narciso Schiavon (SC)
Transplant
Proc
Os pacientes com doença biliar estrutural devido à CEP, Síndrome de Caroli,
doença biliar isquêmica, entre outras, causas têm um elevado risco de colangite
bacteriana recorrente1. A presença de obstrução biliar, resulta em estase biliar com
colonização bacteriana e possível evolução para colangite. Colangite de repetição é
caracterizada clinicamente por episódios recorrentes de febre, calafrios, icterícia e dor
abdominal2. No entanto, a clássica tríade de Charcot nem sempre ocorre; e os pacientes
podem apresentar quadros inespecíficos ou assintomáticos com piora da bioquímica
hepática3, ou ainda bacteremias sem sítio primário estabelecido, que devem ser
comprovadas
por
hemocultura1.
Os
episódios
de
colangite
podem
ocorrer
espontaneamente ou secundários a procedimentos invasivos diagnósticos e terapêuticos
da árvore biliar, tal como a colangiopancreatografia endoscópica retrógrada (CPRE) ou
drenagem transparietohepática4. A despeito do uso de antibióticos as recidivas são
frequentes, podendo evoluir para choque séptico. A vigência de infecção biliar nesses
pacientes não contraindica a realização do transplante. Em 2006, uma conferência de
especialistas promovida pela Rede de Aquisição e Transplante de órgãos nos Estados
Unidos (OPTN)1 definiu a necessidade de pontuação adicional para pacientes com maior
risco de mortalidade e de remoção durante a espera em fila de transplante. As
recomendações para pontuação adicional na colangite de repetição foram: dois ou mais
episódios de bacteremia comprovada por hemocultura num período de seis meses ou
complicações sépticas de colangite bacteriana (abscesso hepático ou biliar, meningite
bacteriana, endocardite bacteriana, osteomielite bacteriana, fungemia). A bacteremia não
pode ser iatrogênica (relacionada a procedimento recente de CPRE ou colangiografia
transparietohepática),deve ocorrer em paciente sem stent/ prótese biliar, com
documentação da necessidade de antibioticoterapia, que não conseguiu suprimir o
episódio séptico. Para a pontuação especial é necessário o diagnóstico estrutural preciso
da doença biliar, hemocultura do episódio de bacteremia, evidência do uso de antibióticos
durante o período da colangite e evidências da impossibilidade de correção de possível
lesão estrutural que justifique a sua ocorrência (estenose dominante tratável).
Em 2008, a Associação Francesa para estudo das doenças do Fígado e a
Associação de Transplante e cirurgia hepatobiliar definiram algumas regras para definir
as condições que seriam exceções ao MELD e definir qual seria a priorização nesses
casos5. A proposta foi de priorizar automaticamente para transplante de acordo com os
critérios abaixo:
a) Acesso ao transplante dentro de seis meses nos casos de doença biliar
refratária a tratamento com ≥ 2 episódios de colangite bacteriana nos últimos
seis meses e/ou ao menos um episódio grave de infecção, incluindo abscesso
hepático ou sepse a distância;
b) Acesso ao transplante dentro de três meses em pacientes que apresentaram
choque séptico, infecção por organismos multirresistentes ou sejam
candidatos a retransplante por complicações biliares intratáveis.
A colangite bacteriana pode ser sintoma inicial da CEP em até 6,1% dos casos e
<10% o paciente desenvolve episódios de repetição6. Apesar de não haver evidências
científicas de maior mortalidade em fila de transplante ou de maior risco de exclusão de
fila decorrentes das colangites de repetição em CEP, esses episódios favorecem a
progressão da doença e acarretam morbidade importante aos pacientes 7. Além disso,
embora a morte por colangite bacteriana seja rara1, as complicações sépticas a distância
podem afetar significativamente a morbidade e a mortalidade global1,8. Um estudo7 que
avaliou 171 indivíduos com CEP na lista de transplante hepático, concluiu que aqueles
com colangite bacteriana não apresentam um risco aumentado de mortalidade na lista de
espera, entretanto, dados de 2012 da OPTN revelam que 36,4% dos pacientes tem tempo
de espera em lista de transplante menor que 1 ano e o MELD médio para transplante foi
22 (dados disponíveis online), o que é diferente da realidade nacional. Nesse estudo,
17,5% foram excluídos de fila de transplante por óbito (10,7%) ou deterioração clínica
(9,3%); 46,7% desenvolveram colangiocarcinoma. Complicações tais como resistência
antimicrobiana também poderiam orientar a seleção dos casos especiais8.
Colangite e sepse podem ocorrer após CPRE em 3-23% dos casos2,9. A
obstrução do ducto biliar e drenagem inadequada das vias biliares são os principais
fatores de risco9. O uso de antibióticos profiláticos na CPRE é controverso. Vários
estudos demonstraram redução nas complicações infecciosas da CPRE quando é feita
antibioticoprofilaxia10, especialmente quando há obstrução do ducto biliar2,11. As
complicações são menores quando a drenagem da via biliar é eficaz, e isso independe do
uso de antibiótico11,12. As Sociedades Americana de Endoscopia Gastrointestinal e a
Britânica de Gastroenterologia recomendam antibioticoprofilaxia nos pacientes
submetidos à CPRE, sobretudo quando há obstrução biliar
13,14
, habitualmente
ciprofloxacino15. Quando há estenose dominante, o uso de antibióticos por curto período
não se mostrou eficaz em erradicar bactérias dos ductos biliares15. Há vários estudos que
avaliaram antibióticos em longo prazo no tratamento da CEP, como o metronidazol e a
vancomicina10,16-18 Na colangite de repetição foi sugerido o uso de antimicrobianos em
longo prazo19 ou em rotatividade (amoxicilina-clavulanato, ciprofloxacino, cefalexina),
mas há pouca evidência para recomendar essa prática e o risco de induzir resistência aos
antimicrobianos3. O consenso da Sociedade Americana para estudo das doenças do
fígado recomenda seu uso com baixo grau de evidência científica; já outros serviços não
utilizam esse recurso5.
Cerca de 10-20% dos pacientes com CEP têm estenose dominante20, ou seja,
estenose do ducto biliar comum  1.5 mm de diâmetro ou  1 mm no ducto hepático19,
até 40% dos pacientes apresentam colangite bacteriana recorrente. Pacientes com
estenoses dominantes têm sobrevida significativamente pior quando comparados àqueles
sem estenoses dominantes21, e, embora a maioria seja benigna, a estenose pode ser
maligna em 25%3. A sobrevida pode aumentar se for realizada dilatação das estenoses
dominantes antes da piora da função hepática, no pré-transplante22-24. Dilatação por balão
com ou sem stent é eficaz, mas a melhor conduta ainda é incerta19,25,26. Os procedimentos
eletivos têm menor risco de complicação que os procedimentos realizados na
emergência27. A seleção dos pacientes é importante porque, se houver doença intrahepática generalizada, a dilatação da estenose extra-hepática pode precipitar colangite
intratável3. A abordagem percutânea está associada com aumento da morbidade, mas
apresenta eficácia semelhante à CPRE, sendo reservada para pacientes com estenoses
proximais dominantes (inacessíveis por CPRE) ou quando houver falha na abordagem
endoscópica25,28. Entre as abordagem cirúrgicas, que não o transplante hepático, o bypass biliar por colangioenterostomia não é indicado19,29 e a ressecção da estenose biliar
extra-hepática com hepaticojejunostomia em Y de Roux é controversa28,30. Em pacientes
com CEP, selecionados, não cirróticos, é descrita sobrevida de 83% em 5 anos e uma taxa
de 57% de ausência de colangite em três anos31.
Recomendações:
1)
Para concessão de pontuação especial por colangite de repetição são
necessários dois ou mais episódios de colangite comprovada por
hemocultura num período de seis meses ou complicações sépticas de
colangite bacteriana (abscesso hepático ou biliar, meningite bacteriana,
endocardite
bacteriana,
osteomielite
bacteriana,
fungemia).
A
bacteremia não pode ser iatrogênica (relacionada a procedimento
recente de CPRE ou colangiografia transparietohepática) (Classe I). A
documentação de infecção de foco biliar (não colonização) por
bactérias multirresistentes também deve ser considerada na pontuação
especial por colangites de repetição. (Classe IIA). É necessário o
diagnóstico estrutural preciso da doença biliar, hemocultura do
episódio de bacteremia, evidência do uso de antibióticos durante o
período da colangite e evidências da impossibilidade de correção de
possível lesão estrutural que justifique a sua ocorrência (estenose
dominante tratável). A hemocultura pode ser dispensável se estiver
presente a tríade clássica de Charcot ou se for comprovada que a sepse
é de foco biliar (Classe IIA).
2)
Para prevenção de colangite, deve ser realizada antibioticoprofilaxia
naqueles pacientes com obstrução biliar submetidos à CPRE antes e
após do procedimento, especialmente quando a drenagem da via biliar
for incompleta (Classe IIA)
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Tópico II. Rastreamento e Abordagem do Colangiocarcinoma
Tiago Seva-Pereira (SP)
Pacientes com diagnóstico de Colangite Esclerosante Primária (CEP) tem risco
aumentado, até 100 vezes maior que a população normal, de desenvolvimento de
neoplasias de vias biliares, chegando a frequências de 5% a 15%.
1-6
A neoplasia mais
comum é o colangiocarcinoma (CC), sendo que até metade dos casos são detectados no
primeiro ano do diagnóstico da CEP2,4 e paciente com doenças inflamatórias intestinais
(DII) associadas parecem ter taxas de prevalência ainda mais aumentadas.1,2 Alguns
fatores foram associados a maior risco, como idade avançada, consumo de álcool,
tabagismo, doença inflamatória de maior duração (diagnóstico anterior ao da CEP),
histórico de neoplasia colorretal; até o momento não foram identificadas variáveis de
prognóstico clinicamente úteis. Os sintomas do colangiocarcinoma podem ser difíceis de
serem diferenciados daqueles próprios da CEP, entretanto deve-se suspeitar de sua
ocorrência em casos de rápida deterioração clínica1-5. Colangiocarcinoma pode ocorrer
também nas doenças císticas das vias biliares, como doença de Caroli, porém outras
doenças colestáticas intrahepáticas aparentemente não estão associadas a maior risco de
neoplasias de vias biliares5.
A neoplasia de vesícula biliar também é mais frequente em portadores de CEP,
com prevalência de até 2% ao longo da vida1,4, bem como a neoplasia de pâncreas (risco
14 vezes maior que a população geral).
Não existem diretrizes bem estabelecidas ou de consenso para o rastreamento de
neoplasias de vias biliares em pacientes com CEP, pois, apesar de esta ser uma população
de risco bem definida, não há estudos prospectivos e bem conduzidos que definam um
método de rastreamento com boa sensibilidade e acurácia diagnóstica, com benefícios
claros na indicação de tratamento ou na melhora da sobrevida para estes pacientes.
Mesmo na ausência de diretrizes baseadas em evidências, vários autores sugerem
que uma estratégia racional e prática seria a realização periódica de um método de
imagem para avaliação do parênquima hepático e das vias biliares, associado a
marcadores tumorais para CC.4,7 Entre os exames de imagem, Ressonância Nuclear
Magnética (RNM) com Colangio-Ressonância é a modalidade com melhor sensibilidade
e especificidade, porém Ultrassom abdominal e Tomografia Computadorizada também
podem ser usados. Infelizmente, a acurácia diagnóstica de cada um destes testes é
relativamente baixa, com valor preditivo positivo de variando de 23% a 48% para o
diagnóstico de colangiocarcinoma na CEP 7,8
O biomarcador mais estudado para o CC é o CA19-9, que tem valores
habitualmente maiores em pacientes com CEP e colangiocarcinoma em comparação com
pacientes sem a neoplasia. Não há, no entanto, valores de corte bem estabelecidos deste
marcador para definição diagnóstica, já que pacientes com CEP sem neoplasia também
podem apresentar CA19-9 elevados e há interposição importante dos valores entre
pacientes com e sem CC. Valores de CA19-9 ≥ 20 U/ml podem aumentar a sensibilidade
da Colangio-Ressonância para até 100%, porém com baixa especificidade (<40%),
enquanto valores ≥ 129 U/ml aumentam a especificidade às custas de diminuição da
sensibilidade.
7,8
Além disso, valores maiores do marcador estão frequentemente
associados a lesões mais avançadas, com prognóstico reservado.4,8,9
A colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) com citologia por
escova é um método bastante usado para confirmação diagnóstica de Colangiocarcinoma.
Entretanto, por ser um método invasivo e com complicações potencialmente graves, não
é considerada uma boa opção para o rastreamento. Mais frequentemente é indicada em
casos de suspeita clínica, seja por piora da colestase, seja por exame de imagem com
achado de estreitamento dominante de vias biliares ou elevação do CA19-9, na tentativa
de confirmação diagnóstica.4,7,10
As diretrizes internacionais mais recentes, elaborados pela associação americana
(AASLD)11 e Europeia (EASL)10 de hepatologia, não propõem estratégia definida para
rastreamento de CC, indicando apenas CPRE com citologia em pacientes com indicação
clínica. Para rastreamento de lesões de vesícula biliar, sugere-se ultrassonografia anual,
com indicação de colecistectomia em achado de qualquer lesão sólida de vesícula biliar,
já que estas podem corresponder a adenocarcinomas em até 50% dos casos,
independentemente do tamanho 12.
Recomendações:
1) Pacientes com diagnóstico de Colangite Esclerosante Primária têm risco
aumentado de desenvolvimento de neoplasias de vias biliares (Classe I). A
neoplasia mais comum é o colangiocarcinoma sendo que até metade dos casos são
detectados no primeiro ano do diagnóstico da CEP; a taxa de prevalência é
aumentada nos pacientes com doenças inflamatórias intestinais associadas (Classe
I)
2) A neoplasia de vesícula biliar também é mais frequente em portadores de CEP,
bem como a neoplasia de pâncreas (Classe I)
3) Na ausência de evidências científicas precisas, uma abordagem racional seria
realizar Ultrassonografia abdominal anualmente (para rastreamento tanto de
lesões de vesícula biliar como de colangiocarcinoma) e dosagem de CA19-9
(Classe IIB). A ressonância magnética com colangioressonância seria uma
alternativa a ultrassonografia, porém, considerando-se o maior custo e menor
disponibilidade no cenário nacional, seria como primeira opção apenas em casos
de suspeita clínica ou alteração em achados laboratoriais e/ou de imagem (Classe
IIB).
4) Para rastreamento da neoplasia de vesícula biliar é recomendado Ultrassonografia
abdominal anual (Classe IIB), devendo-se indicar colecistectomia quando houver
pólipos, mesmo aqueles menores que 10mm (Classe IIA)
5) Pacientes com CEP e cirrose hepática devem realizar rastreamento para
carcinoma hepatocelular semestralmente, conforme diretrizes para cirrose em
geral (Classe I).
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Tópico III. Transplante em Hepatite autoimune (HAI), cirrose biliar primária
(CBP) e colangite esclerosante primária (CEP)
Debora Raquel Benedita Terrabuio (SP)
Mario Kondo (SP)
A HAI, CBP e CEP são as três principais formas de doenças autoimunes
hepáticas, que apesar de diferirem em relação ao foco de lesão autoimune, padrão de
inflamação e fenótipo clínico, apresentam curso progressivo com risco de evolução para
falência hepática e transplante de fígado.
As proporções de transplante hepático por HAI e CEP no mundo permanecem
estáveis no mundo, cerca de 4-6% em adultos e 4% respectivamente; em locais de baixa
prevalência de doença hepática alcoólica e hepatite C crônica, como nos países
escandinavos, a CEP pode corresponder a cerca de 16% das indicações de transplante
hepático. Em relação a CBP, embora tenha sido descrito aumento da prevalência da
doença, a taxa de transplante hepático na Europa apresentou queda de 8% nos anos de
1988 a 2001 para 4% entre os anos de 2000 e 2009; as razões para esse declínio podem
estar relacionadas ao melhor conhecimento dessa patologia com diagnóstico realizado em
fase mais precoce, com administração de ácido ursodesoxicólico em estágios da doença
que permitem aumento da sobrevida1. O transplante hepático nas doenças autoimunes
está indicado quando houver evolução para falência hepática, com ocorrência de
complicações semelhantes àquelas ocorridas na insuficiência hepática por outras
etiologias (ascite, encefalopatia hepática, hemorragia digestiva alta, peritonite bacteriana
espontânea) carcinoma hepatocelular, MELD maior ou igual a 15 ou classificação de
Child-Turcotte-Pugh modificada B ou C. A incidência de carcinoma hepatocelular é de
cerca de 1,9%/ano na HAI, 4-12,3% em 10 anos na CBP e 2%/ano na CEP e sua
priorização em fila de transplante deve ser feita conforme indicado para as outras doenças
hepáticas crônicas1-4.
O prurido incapacitante e resistente ao tratamento que pode ocorrer nas doenças
colestáticas, com mais frequência na CBP, não guarda correlação com MELD ou
qualquer outro escore prognóstico doença-específico e deve ser também indicação de
transplante, conforme comentado em outro item dessa diretriz1-4. Em relação a fadiga,
sintoma debilitante comum na CBP e não relacionado ao MELD, não há respaldo em
literatura para justificar sua inclusão entre as indicações para transplante hepático na
ausência de disfunção hepática significativa, já que embora ocorra diminuição da
porcentagem de fadiga no pós transplante, quase metade dos pacientes ainda apresentam
fadiga moderada a grave 2 anos após o procedimento, taxas acima do esperado para a
população geral1-4,5.
Na CEP, a ocorrência de colangites de repetição relacionadas a estenoses
dominantes da via biliar intra ou extra-hepática requer avaliação para transplante
hepático, conforme já discutido em outra seção dessa diretriz1-4.
O consenso da sociedade europeia para estudo das doenças hepáticas orienta que
pacientes portadores de CBP sejam avaliados para transplante quando apresentarem BT ≥
6, Escore de risco da Mayo Clinic (escore que considera a probabilidade de sobrevida a
curto prazo na CBP, considerando as variáveis idade, Bilirrubina total, albumina, tempo
de protrombina, edema periférico/ascite) ≥ 7,8, MELD > 12.2 Em relação a CEP, a
recomendação é de se considerar o transplante na doença hepática avançada, bem como
na evidência de displasia do epitélio biliar e ocorrência de episódios graves de colangites
de repetição.2
Já o consenso americano sugere indicação de transplante para os casos de doença
hepática avançada com as complicações decorrentes da hipertensão portal, bem como,
prurido intratável, colangites de repetição e colangiocarcinoma (dentro de critérios de
seleção bem estabelecidos e com uso de tratamento neoadjuvante).4
Na maioria dos centros de transplante o critério para alocação dos pacientes em
fila de transplante é o MELD. O MELD apresenta várias “falhas”, entre elas, a
variabilidade de resultados de exames entre diferentes laboratórios em relação a
creatinina e RNI, má correlação entre a creatinina e disfunção renal, a não contemplação
de situações de risco com maior mortalidade (encefalopatia hepática, hemorragia
digestiva alta, ascite refratária e peritonite bacteriana espontânea), a necessidade de
pontuação adicional para os casos de carcinoma hepatocelular, baixo poder preditivo de
mortalidade a curto prazo em algumas doenças (entre elas as doenças biliares) e fraca
predição da mortalidade pós transplante por excluir os fatores relacionados ao doador 6-9.
Os estudos que avaliaram o uso de escores prognósticos em CBP evidenciaram que a
estratificação pelo MELD foi adequada para estimar a mortalidade em fila de transplante
e a sobrevida em curto prazo. Os escores de risco doença-específicos, como o escore de
risco da Mayo Clinic, apresentam maior poder preditivo de complicações que o MELD e
Child, boa aplicabilidade clínica, tendendo a superestimar o risco de óbito no período pré
tratamento. Estudo recente com avaliação desses escores no período pós tratamento,
revelou que o escore de risco da Mayo Clinic apresenta alta sensibilidade (100%) e
especificidade (89%), com valor preditivo negativo de 100% e baixo valor preditivo
positivo, de 38%.10 Esse escore, quando comparado ao Modelo Europeu (variáveis
analisadas – bilirrubina, ascite, albumina, idade e hemorragia digestiva alta) e o modelo
de Yale (variáveis analisadas – hepatomegalia, bilirrubina ≥ 5 ou < 1,5, fibrose portal,
idade) apresentou o melhor poder preditivo de complicações/mortalidade relacionadas a
doença hepática, mas com risco de classificar como de alto risco um paciente com bom
prognóstico.
10
Nesse estudo, o MELD ≥ 8 se correlacionou com maior risco de
transplante ou óbito relacionado a doença hepática. Até o momento, não há estudos em
literatura recomendando o uso desses escores como critério para alocação dos pacientes
com CBP em fila de transplante.10
Em relação a CEP, o uso de escores prognósticos doença-específicos não é
recomendado.2-4
O Serviço Nacional de Transplantes do Brasil (SNT) admite a inclusão de prurido
intratável como situação especial desde que adequadamente tratado (uso de
medicamentos tópicos e sistêmicos até sua exaustão) e sem resposta clínica razoável
(comprovação fotográfica das lesões cutâneas de xerose e escoriação). Na CEP, o SNT
prevê a possibilidade de pontuação especial para os casos de colangites de repetição ou
um abcesso hepático ou que, como consequência de tratamentos de complicações
infecciosas anteriores, haja colonização por germes multirresistentes.
Episódios de descompensação relacionados a fatores desencadeantes como
infecções, embora traduzam a baixa reserva funcional do fígado, podem, quando tratados
adequadamente, trazer o paciente de volta a uma situação de estabilidade clínica
duradoura e não necessariamente devem desencadear o processo do transplante.
Particularidade da HAI são os episódios de reativação da doença, seja por
alterações nas doses dos imunossupressores em uso, má adesão ao tratamento ou
agudização espontânea. Nessas condições, o fígado crônico pode sofrer uma injuria
aguda com consequente perda de função que, num cenário de reserva limítrofe, resulta no
desenvolvimento de complicações da cirrose hepática e necessidade de transplante
hepático. Nesses casos deve-se ajustar a imunossupressão (avaliando o risco de
complicações infecciosas), tratar os fatores desencadeantes e caso o déficit funcional seja
permanente o transplante hepático está indicado. A ausência de resposta terapêutica, na
ausência de disfunção hepática não deve ser critério para indicação de transplante.
Nos pacientes com CBP e CEP, a manutenção do ácido ursodesoxicólico após a
inclusão em fila de transplante hepático é discutível, pelo alto custo da medicação e pela
ausência de benefícios em sobrevida, entretanto tal fato não é abordado nos estudos em
literatura. Na HAI, quando o transplante for iminente (na dependência do tamanho da
lista de espera regional e da gravidade do paciente) é licito pensar em diminuir ou
interromper a imunossupressão uma vez que esta atitude minimiza o risco de infecção em
fila de transplante e no transoperatório.
Outra particularidade da HAI se refere a apresentação fulminante, que pode
ocorrer em 8,7 a 19,8% dos casos11,12. O manejo de pacientes com esse tipo de
apresentação ainda é desafiador, uma vez que os dados disponíveis são escassos e
baseados em pequenos estudos retrospectivos e séries de casos. O grande desafio é fazer
o diagnóstico correto o mais precocemente e diferenciar essa condição de outras causas
de doença hepática aguda. Os critérios do Grupo Internacional de HAI e os critérios
simplificados estão mais bem estabelecidos em casos de doença mais branda e parecem
apresentar limitações nos casos de doença aguda grave. Os marcadores clássicos de HAI
como a hipergamaglobulinemia e positividade de autoanticorpos podem estar ausentes
numa fase inicial da apresentação aguda e sua ausência não necessariamente exclui o
diagnóstico. Nos Estados Unidos, até 20% dos casos de insuficiência hepática aguda
grave são de causa indeterminada e até 50% dos casos criptogênicos podem apresentar
diagnóstico provável de HAI11,12. Quanto mais precoce o diagnóstico, mais rapidamente
é introduzido o tratamento e maior a chance de diminuir a evolução para transplante
hepático, tratamento necessário para a maioria dos casos. A biópsia hepática pode ser útil,
mas nem sempre apresenta os achados mais característicos da HAI de apresentação
crônica, particularmente nos casos hiperagudos. Ainda não está bem estabelecido em
literatura qual o tipo mais adequado de corticoide, a dosagem, a forma de administração
(via oral ou endovenosa) e a duração do tratamento. A maioria dos estudos utiliza
prednisolona, preferencialmente endovenoso, na dose de 20 a 100mg/d (maioria 40mg/d)
e na infância de 1mg/kg/d11-13.
Cerca de um terço dos pacientes respondem ao tratamento com corticoide, alguns
fatores se correlacionam com maior chance de resposta ao tratamento: MELD ≤ 28 na
admissão, ausência de necrose maciça na histologia, melhora ou estabilização dos níveis
de bilirrubina e RNI nos primeiros 4 dias de tratamento. A falha de resposta com 7 dias
de tratamento deve ser critério para suspensão de corticoide e indicação de transplante. A
manutenção do corticoide nos pacientes que não melhoram não altera a evolução da
doença e pode resultar em sérios efeitos colaterais com aumento do risco de infecção/
sepse. Deve-se indicar transplante precocemente a despeito do uso do corticoide,
suspendendo sua indicação na eventual melhora do paciente. Mesmo em centros de
experiência, a mortalidade pode chegar até 30%11-13.
O transplante nas doenças autoimunes apresenta bons resultados, com taxas de
sobrevida de acima de 90% em 1 ano e 80-85% em 5 anos na CBP, 90% em 1 ano e 80%
em 10 anos na CEP2 e 80-90% em 5 anos na HAI1.
Pode haver recidiva da doença após transplante, em cerca de 30-35% dos casos de
CBP, 30% dos casos de CEP e 12-46% na HAI (variabilidade da frequência de recidiva
por ausência de uniformização nos critérios diagnósticos e realização ou não de biópsia
protocolar no pós transplante)1,14,15. Os fatores de risco para recidiva no pós transplante
ainda não estão bem estabelecidos para CEP e a ciclosporina parece ser protetora nos
transplantados por CBP1,15. Na HAI a atividade necro-inflamatória do explante e níveis
aumentados de imunoglobulina G parecem acarretar maior risco de recidiva da doença no
pós transplante e pacientes transplantados por HAI tipo 2 parecem recidivar menos que
na HAI tipo 11,14. A manutenção do corticoide por toda vida no transplante hepático por
HAI ainda é controversa, alguns estudos não encontraram sua suspensão como fator de
risco para recidiva da doença mas, definitivamente, esses pacientes necessitam de maior
imunossupressão no pós transplante, habitualmente com duas ou três drogas, para
diminuir o risco de recidiva da doença e evolução para disfunção do enxerto.
Recomendações
1)
A indicação de transplante em HAI, CEP e CBP segue as mesmas
indicações que os transplantes por outras etiologias (Classe I)
2)
Algumas indicações são específicas de cada doença devem ser
consideradas como situação especial para pontuação adicional ao
MELD, incluindo a colangite de repetição na CEP e prurido cutâneo
intratável na CBP e na CEP (Classe I)
3)
Na HAI a refratariedade ao tratamento, na ausência de disfunção
hepática, não deve ser critério para indicação de transplante (Classe
IIA).
4)
Na
reativação
da
doença
por
alterações
nas
doses
dos
imunossupressores em uso, má-adesão ao tratamento ou agudização
espontânea, pode haver injuria aguda em fígado crônico com perda de
função, descompensação clínica e necessidade de transplante hepático.
Nesses casos deve-se ajustar a imunossupressão (avaliando o risco de
complicações infecciosas), tratar os fatores desencadeantes e caso o
déficit funcional seja permanente o transplante hepático pode estar
indicado (Classe IIA)
5)
O uso de escores prognósticos doença-específicos para alocação dos
pacientes em fila de transplante ainda precisa ser melhor estabelecido,
até o momento o MELD parece ser o melhor critério (IIA)
6)
Com relação ao manejo pré-transplante, deve-se considerar na HAI a
interrupção dos imunossupressores quando o transplante for iminente
(Classe IIB)
7)
A manutenção do ácido ursodesoxicólico no momento da inclusão em
fila de transplante na CBP e CEP é discutível, frente ao custo da
medicação e o seu impacto na sobrevida nesse momento da doença
(Classe IIB)
8)
Na hepatite aguda grave, uma vez afastadas outras causas, ainda que
não sejam encontrados os marcadores mais patognomônicos de HAI,
considerar o tratamento com corticoide especialmente se o diagnóstico
for provável para HAI de acordo com os critérios do Grupo
Internacional de HAI (I). A preferência é pelo uso de prednisolona via
oral ou endovenosa, mas a dosagem ainda precisa ser melhor
estabelecida (Classe IIA). O tratamento deve ser reavaliado em 5 a 7
dias e o corticoide deve ser suspenso na ausência de melhora clínica e
laboratorial. O transplante deve ser indicado precocemente (Classe IIB)
9)
Pacientes transplantados por HAI devem receber imunossupressão mais
alta no pós transplante, dupla ou tríplice. Não há consenso sobre a
necessidade de manutenção dos corticoides por tempo indefinido
(Classe IIA).
10)
A realização de biópsia protocolar pode aumentar o diagnóstico da
recidiva no pós transplante, numa fase assintomática da doença, quando
os benefícios do tratamento ainda não estão bem estabelecidos (Classe
IIB). Não há consenso sobre o papel da biópsia protocolar na CBP e
CEP (Classe IIB).
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in
Diagnosis
and
Management.
Tabela 1. Sistema de escore para o diagnóstico de HAI, 1993,1999
Parâmetros
Sexo feminino
+2
Fosfatase Alcalina: AST/ALT (número de x acima do normal)
< 1,5
+2
1,5-3,0
0
> 3,0
-2
Globulinas, Gamaglobulinas ou IgG (número de x acima o normal)
>2,0
+3
1,5-2,0
+2
1,0-1,5
+1
<1,0
0
Auto-anticorpos (títulos pela IFI, em cortes de ratos)
Adultos: AAN,AAML, anti-LKM1
>1/80
+3
1/80
+2
1/40
+1
<1/40
0
Crianças: AAN, AAML, anti-LKM1 >1/20
+3
Crianças: AAN, anti-LKM1:1/10-1/20
+2
Crianças: AAML 1/20
+2
Crianças: AAML 1/10
+1
Marcadores virais
AntiVHA IgM, AgHBs ou antiHBc IgM positivo
-3
AntiVHC e RNA do VHC positivos
-3
AntiVHA IgM, AgHBs, antiHBc IgM ou antiVHC negativos
+3
História de uso recente de drogas hepatotóxicas positiva/negativa
Consumo alcoólico: < 25g/dia
>60g/dia
-4/ +1
+2
-2
Outra doença auto-imune no paciente ou em familiar de primeiro grau
+2
Histologia: Hepatite de Interface
+3
Rosetas
+1
Infiltrado inflamatório acentuado e predominantemente de
plasmócitos
+1
Nenhuma das alterações acima
-5
Alterações biliares sugestivas de CBP e CEP
-3
Outra alteração sugestiva de outra etiologia
-3
Auto-anticorpos auxiliares em pacientes com ANA, SMA ou anti-LKM1
negativos:
Anti-SLA/anti-LP, anti-LC1, antiproteína específica hepática, antireceptor de asialoglicoprotéina, antiantígeno de membrana plasmática
de hepatócito humano ou antifração glicoesfingolipídea da membrana
+2/0
plasmática de hepatócito: positivo/negativo
HLA DR13 ou DR3 para HAI-1 e HLA DR7 e DR3 para HAI-2
(adaptados para o Brasil)
+1
Resposta Terapêutica
Completa
+2
Recidiva durante ou depois da retirada do tratamento após resposta
completa Inicial
Diagnóstico definitivo: antes do tratamento
Após o tratamento
+3
>15
>17
Diagnóstico provável: antes do tratamento
10-15
Após o tratamento
12-17
Tabela 2. Escore simplificado para diagnóstico de HAI, 2008
Parâmetros
ANA ou SMA
ou ANA ou SMA
ou anti-LKM1
ou anti-SLA
IgG
Histologia
Vírus
Resultados
Escore
1/40
+1
1/80
+2
≥ 1/40
+2
positivo
+2
Acima de 1x VN
+1
>1,1 xVN
+2
compatível
+1
típica
+2
Negativos
+2
Diagnóstico definitivo
≥7
Diagnóstico provável
6
Tabela 3 - Dados da apresentacão clínica e laboratorial de 246 pacientes com CBP
acompanhados no Hospital das Clinicas – FMUSP (dados não publicados)
Características
Frequência (%)
Apresentação clínica inicial
Assintomático
101 (41)
Prurido
83 (34)
Fadiga
52 (21)
Hipertensão portal
29 (12)
Exames sorológicos
AAM
233 (95)
AAN isolado
13 (5)
Anticorpo anti-gp210*
46 (29)
Anticorpo-sp100*
44 (28)
Anticorpo anticentromérico*
39 (25)
IgM (≥ 2x o valor normal)
122 (50)
Doenças autoimunes associadas
Síndrome sicca
40 (16)
Hipotireoidismo
29 (12)
Esclerodermia
21 (9)
Fenômeno de Raynaud
20 (8)
Psoríase
7(3)
Hepatite auoimune
6 (2)
Doença celíaca
5 (2)
Púrpura trombocitopênica idiopática
4 (1,6)
Vitiligo
3 (1,2)
Polimiosite
3 (1,2)
Doença mista do tecido conjuntivo
2 (0,8)
* 159 pacientes testados, AAM: anticorpo antimitocondria, AAN: anticorpo antinúcleo
Tabela 4. Diversos critérios de resposta ao tratamento com AUDC em pacientes com
CBP (37)
Critérios
Definição
Paris I (24)
FA<3X VN, AST <2X VN e BT<1mg/dl
após 1 ano de AUDC
Barcelona (29)
FA queda >40% ou normalização da FA
após um ano de tratamento
Rotterdam (31)
Normalização da bilirrubina e albumina
após 1 ano de tratamento quando os dois
parâmetros estavam alterados antes do
tratamento ou normalização da bilirrubina
ou albumina quando os dois parâmetros
estavam alterados antes do tratamento.
Paris II (30)
FA e AST ≤1.5 X VN e BT normal após
1 ano de tratamento
Toronto (32)
FA <1.67 X VR após 2 anos de
tratamento com AUDC
Tabela 5: Caracterização clinica, histopatológica e imunológica na hepatite autoimune
(HAI), cirrose biliar primaria (CBP) e colangite esclerosante primaria (CEP)
HAI
CBP
CEP
Sexo feminino
60%-75%
>90%
30-35%
Idade
Variável
30-65 anos
30-50 anos
ALT/AST
3-10x VN, pode ser
Normal ou
Normal ou pouco
normal
pouco elevada
elevada
Pode estar elevada
Elevada
>3x VN
0-2x VN
> 3xVN
pode ser normal
importante para o
não necessária
não necessária
Fosfatase Alcalina
Biópsia hepática
diagnóstico
Hepatite de interface
Típica
Alguns casos
Alguns casos
Inflamação portal
Infiltrado
Infiltrado
Infiltrado
linfoplasmocitário
linfocitário
linfocitário portal
portal moderado a
portal
intenso
Alteração biliar
Granulomas
Em até 24% dos
Típica: lesão
Típica: colangite
casos
ductal florida
fibro-obliterativa
Raros
Típico
raros, pode ser
encontrado
Imunoglobulinas (Ig)
Hipergamaglobulina, IgM
IgG, IgM
IgG 1.2-3x VN
AAN
70-80%
>30%
8%-77%
(anti-gp210
anti-Sp100)
AAML
70-80%
Ocasional
0-83%
AAA
70%
Raro
Raro
Anti-SLA
10-30%
Ocasional
Pode ser positivo
pANCA
50-96% atípico
Frequente
26-94%
90-95%,
Ocasional
frequente
AAM
raro
Anti-PDC E2 raro
Anti- PDC E2
específico
Alterações biliares à CPRM discretas em até ¼
ou RE
dos casos
?
Típicas em 90%100% dos casos
Anti-PDC E2 raro
Adaptado de (2,7,9,10)
VN: valor normal, AAN: anticorpo antinúcleo, AAML: anticorpo antimúsculo liso,
AAA: anticorpo antiactina, Anti-SLA: anticorpo antiantígeno hepático solúvel, p-ANCA:
Anticorpo anticitoplasma de neutrófilos de padrão perinuclear, AAM: anticorpo
antimitocôndria; CRE: colangiografia endoscópica retrógrada; CPRM: colangiografia por
ressonância magnética
Tabela 6: Critérios de Paris para diagnostico de Síndrome de Sobreposição CBP-HAI
HAI (dois ou mais critérios)
ALT > 5 x VN
AAML ou IgG > 2 x VN
Histologia hepática com hepatite de interface (moderada/acentuada)
CBP (dois ou mais critérios)
FA > 2 x VN ou GGT > 5 x VN
AAM
Histologia hepática com colangite crônica granulomatosa
Adaptado de (7), VN: valor normal, AAM: anticorpo antimitocôndria, AAML: anticorpo
antimúsculo liso, FA: fosfatase alcalina, GGT: gamaglutamiltransferase, ALT: alanino
aminotransferase
Aumento de
fosfatase alcalina
(atentar para
valores de
referência em
grupos especiais –
crianças, idosos,
gestantes)
Avaliação da
árvore biliar
por método de
imagem com
cortes
Colestase
extra-hepática
Tratamento
específico
Colestase
intra-hepática
AAM positivo
Fortemente sugestivo do
diagnóstico. Considerar
biópsia hepática se
transaminases > 5X LSN
AAM e
AAN
AAM
negativo
Biópsia
hepática*
Figura 1 – Algoritmo sugerido para avaliação paciente com evidência bioquímica de
colestase . ** Biopsia não é necessária nos casos AAM negativos mas com anticorpos
antinucleares positivos para padrão “nuclear dots” ou “rim-like”